Paracetamol vs. COX
Najdłużej znany mechanizm działania acetaminofenu zakłada jego oddziaływanie na cyklooksygenazę (COX). Jednak w odróżnieniu od niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), które hamują aktywność cyklooksygenazy typu pierwszego (COX-1), jak i drugiego (COX-2) i działają na etapie przekształcania kwasu arachidonowego w prostanoidy (prostaglandyny, prostacykliny i tromboksany), paracetamol nie wykazuje powinowactwa do żadnej z tych izoform.
Podejrzewa się go natomiast o powinowactwo do trzeciej, niedawno odkrytej i nie do końca poznanej formy COX-3, która – jak wykazują badania genetyczne – może być jedynie efektem alternatywnego składania (splicingu) COX-1. COX-3 wykazuje ekspresję głównie w przysadce mózgowej i podwzgórzu, gdzie paracetamol, mający zdolność do przenikania bariery krew-mózg ma swobodny dostęp. Wyjaśniać to może, dlaczego paracetamol lepiej radzi sobie z bólem głowy i gorączką niż większość NLPZ.
Paracetamol jako prolek
Paracetamol po deacetylacji w wątrobie łatwo przenika do OUN, gdzie powstaje jego aktywna forma – AM404. Metabolit ten został w ostatnich latach zidentyfikowany jako główny sprawca ośrodkowego analgetycznego efektu działania paracetamolu.
Oddziaływanie aktywnej formy paracetamolu na układ kannabinoidowy
Ośrodkowy endogenny układ kannabinoidowy obejmuje dwa typy receptorów (CB1 i CB2), których pobudzenie zmniejsza przewodnictwo synaptyczne. AM404 działa wielokierunkowo: zwiększa wychwyt zwrotny endokannabinoidów, hamuje konwersję kwasu arachidonowego w prostanoidy, indukując jego przekształcanie w endokannabinoidy, a dodatkowo hamuje aktywność COX, co powoduje wydłużenie ich czasu półtrwania. Wyższe stężenie kwasów endokannabinoidowych powoduje obniżenie pobudliwości neuronalnej, zahamowanie przewodnictwa z nocyceptorów i tym samym zmniejszenie wrażeń bólowych.
Wpływ AM404 na receptory dla waniloidu
Inne miejsce uchwytu dla AM404 to kanał potencjału receptora przejściowego dla waniloidu (TRPV), który należy do receptorów TRP biorących udział w przekazywaniu różnego rodzaju doznań – bólu, temperatury, smaków, ucisku, a nawet wzroku. Receptory TRPV, których ligandem jest AM404 po pobudzeniu zmniejszają przekazywanie bodźców z nocyceptorów. Inną substancją pobudzającą TRPV jest kapsaicyna, wykorzystywana w przeciwbólowych plastrach transdermalnych.
Oddziaływanie AM404 na kanały wapniowe
Ostatnim opisywanym miejscem oddziaływania formy AM404 są kanały wapniowe bramkowane napięciem typu T (LVA). Kanały te pośredniczą w napływie wapnia do komórki w odpowiedzi na depolaryzację błony komórkowej, a najbardziej interesującym ze względu na przekazywanie bodźców bólowych jest ich podtyp Cav3.2 występujący w OUN. Udowodniono, że AM404 wykazuje zdolność inhibicji kanału Cav3.2, co może sugerować, że oddziaływanie z kanałem wapniowym LVA może być jednym z mechanizmów działania paracetamolu.
Oddziaływanie paracetamolu na receptory serotoninergiczne
Kolejna hipoteza łączy działanie paracetamolu z centralnym układem serotoninergicznym. W badaniach dowiedziono, że paracetamol wpływa na rdzeniowe receptory 5-HT3, a podanie tropisetronu (antagonisty receptora 5-HT3) z paracetamolem całkowicie hamowało jego działanie analgetyczne. Jednak hipoteza ta nadal nie obala twierdzenia, że główne działanie paracetamolu polega na hamowaniu syntezy prostaglandyn, które mają bardzo szerokie spektrum działania i mogą także wpływać na przewodzenie sygnałów w układzie serotoninergicznym.
Czytaj także: Wpływ leków na badania krwi i moczu.