Nowy standard leczenia cukrzycy, czyli o analogach GLP-1

Które analogi GLP-1 są zarejestrowane w UE?

Po raz pierwszy GLP-1 został zidentyfikowany w 1987 roku. Do 1995 roku rozpoznano jego właściwości insulinotropowe i wykazano jego potencjał w leczeniu cukrzycy. Jednak, ze względu na bardzo krótki okres półtrwania (poniżej 2 minut), na leki opracowane na jego bazie trzeba było czekać kolejne 10 lat.

W 2005 roku został zarejestrowany przez FDA pierwszy analog GLP-1 – eksenatyd (Byetta©). Jednak nie był to efekt działania chemików i farmaceutów, lecz dzieło przypadku. Okazało się, że peptyd zawarty w ślinie jadowitej jaszczurki (Helodermy Arizońskiej, Heloderma suspectum) jest homologiczny do ssaczego GLP-1. Peptyd po zsyntezowaniu w laboratorium został nazwany eksenatydem i bez dalszych modyfikacji zarejestrowany jako lek. Jego czas działania względem GLP-1 został zdecydowanie wydłużony, ale do prawidłowego działania wymaga podawania 2 razy dziennie.

Kolejnym lekiem był liraglutyd (Victoza©), zarejestrowany w 2009 roku. Zaprojektowany jako prawie niezmieniony GLP-1, został sprzężony z peptydem, który zwiększa jego wiązanie z albuminami. Pozwoliło to na wydłużenie okresu półtrwania do 13 godzin i tym samym na podawanie leku tylko raz dziennie. Drugim dostępnym na europejskim rynku preparatem zawierającym liraglutyd jest Sexenda©, jednak nie jest ona zarejestrowana w leczeniu cykrzycy typu 2, ale w leczeniu otyłości.

Kolejnymi lekami był dulaglutyd (Trulicity©) związany z immunoglobuliną Fc oraz albiglutyd (Eperzan©) związany z albuminami. Związanie GLP-1 z tak dużymi białkowymi strukturami zwiększyło stabilność leków i tym samym umożliwiło ich dawkowanie raz za tydzień. W 2018 roku, z powodów komercyjnych, Eperzan został wycofany z obrotu na terenie UE na wniosek swojego producenta (GlaxoSmithKline).

Najnowszą formulacją jest semaglutyd (Ozempic©), który budową przypomina liraglutyd, jednak wykazuje on dużo większe powinowactwo do albumin i może być podawany raz na tydzień.

W 2020 roku został zarejestrowany pierwszy analog GLP-1 – semaglutyd w postaci doustnej (Rybelsus©), jednak ze względu na niską biodostępność, musi być podawany raz dziennie.

Czytaj także: Opieka farmaceutyczna – koncyliacja wybranych leków przeciwcukrzycowych stosowanych w cukrzycy typu 2.

Czym różnią się poszczególni agoniści GLP-1?

Agoniści receptora GLP-1 zgodnie z zaleceniami EASD (ang. European Association for Study of Diabetes) powinni być stosowani jako leki 2. rzutu, u pacjentów chorych na cukrzycę typu 2, gdzie glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana za pomocą metforminy. Inaczej ma się sprawa chorych, u których cukrzycy towarzyszy miażdżyca lub choroba nerek, wtedy leki te można stosować jako preparaty 1. wyboru.

Chociaż wszystkie te substancje należą do jednej klasy, różnią się od siebie strukturą, wielkością, skutecznością oraz bezpieczeństwem. Głównym działaniem niepożądanym wszystkich antagonistów GLP-1 są objawy ze strony przewodu pokarmowego, występujące zwykle w początkowym etapie stosowania leków, a zanikające wraz z ich przewlekłym stosowaniem. W niektórych przypadkach objawy niepożądane są na tyle silne, że wymagają korekty dawkowania, a także zmiany leku na innego agonistę GLP-1.
Do czynników powodujących decyzje terapeutyczne skutkujące zmianą między agonistami należą:

• Potrzeba lepszej kontroli glikemii lub wagi – długodziałający agoniści GLP-1 wykazują lepszą kontrolę hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz większy spadek masy ciała.
• Wymóg kardioprotekcji – u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym uzasadnione będzie przejście z agonistę wykazującego udokumentowane działanie kardioprotekcyjne, nawet jeśli posiada on mniejszy potencjał przeciwglikemiczny. U tych pacjentów powinny być stosowane liraglutyd (1 raz dziennie), dulaglutyd (1 raz na tydzień), semaglutyd ( s.c. 1 raz na tydzień lub p.o. 1 raz dzienie).
• Potrzeba poprawy bezpieczeństwa i tolerancji – większe bezpieczeństwo wykazują agoniści o dłuższym czasie działania. U pacjentów u których działania niepożądane nie przemijają zmiana z agonistów GLP-1 krótkodziałających na te działające dłużej może być uzasadniona.
• Preferencje pacjenta i obawy dotyczące przestrzegania zaleceń – w wielu badaniach stwierdzono, że lepsze przestrzeganie zasad terapii wiąże się z poprawą kontroli glikemii. Pacjenci z reguły preferują schemat dawkowania, w którym lek jest rzadziej podawany. Często zmiana na agonistę o długim czasie działania wiązała się ze znaczącą poprawą komfortu pacjenta, jego zadowolenia z terapii i tym samym lepszą kontrolą glikemii.