Nowy standard leczenia cukrzycy, czyli o analogach GLP-1

Cukrzyca jest jednym z największych wyzwań współczesnej medycyny. Zgodnie z informacjami Narodowego Funduszu Zdrowia, w Polsce w 2018 roku blisko 3 miliony osób chorowało na to schorzenie, a dynamika wzrostu zachorowań w latach 2013-2018 wynosiła 13,7%. NFZ na leczenie cukrzycy przeznaczył w 2018 roku 1,45 miliarda złotych, a pacjenci do tej puli dołożyli kolejne 500 milionów. Mimo tych ogromnych kwot, w Polsce nadal nie jest refundowana większość z najnowszych i najbardziej obiecujących terapii przeciwhiperglikemicznych.

W 2021 roku pojawiły się nowe wytyczne Amerykańskiego Stowarzyszenia Diabetologicznego (ang. American Diabetes Association – ADA) względem postępowania z pacjentem cukrzycowym. Po raz kolejny jako leki pierwszego rzutu w cukrzycy typu drugiego wytypowano analogi GLP-1, inhibitory DPP-4 oraz inhibitory SGLT-2. W tym artykule uwaga zostanie skupiona na tych pierwszych, czyli analogach glukagonopodobnego peptydu typu 1 (ang. glucagon-like peptide 1, GLP-1).

O hormonach inkretynowych

Glukagonopodobny peptyd 1 należy do hormonów inkretynowych. Jest to grupa hormonów wydzielana w odpowiedzi na bodziec pokarmowy przez komórki znajdujące się w przewodzie pokarmowym. Mają one bardzo krótki okres półtrwania i szybko ulegają degradacji przez enzym dipeptydylopeptydazę 4 (ang. dipeptidyl peptidase 4, DPP-4).

Inkretyny zwiększają wydzielanie insuliny, a hamują wydzielanie glukagonu, ponadto opóźniają opróżnianie żołądka i zmniejszają apetyt. Wykazano także ich protekcyjne działanie względem komórek β trzustki oraz komórek serca.

Efekt inkretynowy definiuje się jako zwiększenie sekrecji insuliny na skutek doustnego przyjęcia glukozy w porównaniu z wydzielaniem insuliny po izoglikemicznym (skutkującym tą samą wartością glikemii w osoczu) dożylnym wlewie glukozy. Szacuje się, że u zdrowych osób efekt ten odpowiada za 70% wydzielania insuliny i jest niezbędny do poposiłkowej regulacji stężenia glukozy. Z kolei u pacjentów z cukrzycą typu 2 efekt ten jest zdecydowanie mniej widoczny, co prawdopodobnie odgrywa rolę w patofizjologii tej choroby.

Wyżej opisane właściwości posłużyły do opracowania dwóch klas leków przeciwhiperglikemicznych. Jedne z nich to analogi GLP-1, a drugie inhibitory DPP-4. W obu przypadkach główny mechanizm opiera się na zwiększeniu efektu inkretynowego poprzez zwiększenie czasu półtrwania inkretyn w organizmie.

Czytaj także: Leczenie cukrzycy z perspektywy kardiologa.

Jak działają analogi GLP-1?

Receptory dla GLP-1 (GLP 1R) umiejscowione są w wielu tkankach naszego organizmu m.in. w trzustce, nerkach, sercu, tkance tłuszczowej, mięśniach gładkich, płucach i OUN.

Efekt przeciwhiperglikemiczny GLP-1 osiąga poprzez wiązanie się z receptorami na powierzchni trzustki, co powoduje glukozozależną stymulację wydzielania insuliny (insulina jest wydzielana tylko w przypadku zbyt wysokiego stężenia glukozy we krwi), a także zmniejszenie wydzielania glukagonu. Dodatkowo obecność pokarmu stymuluje wydzielanie GLP-1 w komórkach przewodu pokarmowego. Powoduje to zmniejszenie motoryki, co skutkuje zmniejszeniem poposiłkowego stężenia glukozy we krwi (efekt ten zanika przy ciągłej stymulacji receptorów GLP-1). Ponadto oddziałując na ośrodkowy układ nerwowy, GLP-1 powoduje aktywację ośrodka sytości i znacząco zmniejsza łaknienie.

Do innych efektów działania analogów GLP-1 zalicza się niewielki spadek ciśnienia tętniczego obserwowany przy ich stosowaniu. Mechanizm działania nie został dokładnie poznany, jednak wiąże się on bezpośrednio ze zwiększaniem natriurezy, poprzez zmniejszenie reabsorpcji sodu przez nerki. W mięśniach gładkich analogi GLP-1 nasilają syntezę glikogenu oraz zwiększają zużycie glukozy. Z kolei oddziałując na serce działają kardioprotekcyjnie, zwiększają częstość skurczów serca oraz zwiększają zdolności rozkurczowe i działania przeciwzapalne śródbłonka.

Analogi GLP-1 aktywują receptor GLP-1 w sposób ciągły, co przekłada się na ich wysokie bezpieczeństwo i minimalne ryzyko hipoglikemii. Podczas ich stosowania dochodzi do wyrównania metabolicznego cukrzycy: spadku poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c), obniżenia glikemii na czczo oraz zmniejszenia masy ciała.

Czytaj także: FDA zatwierdziła semaglutyd w terapii nadwagi i otyłości.