Chronofarmakologia w lecznictwie szpitalnym

Rytmy dobowe odgrywają kluczową rolę zarówno w procesach fizjologicznych, jak i patologicznych organizmu człowieka. Dotyczy to cyklicznych zmian adaptacyjnych i wewnętrznej homeostazy organizmu w wyniku synchronizacji z czynnikami zewnętrznymi.

Jednym z kluczowych jest bodziec świetlny w cyklu dzień-noc, który ma bezpośredni wpływ na nasze codzienne funkcjonowanie.

Rytm okołodobowy, a wrażliwość na ból

Typowym przykładem może być percepcja bólu, która w godzinach porannych jest najmniejsza i wykazuje zmienność dobową, nasilając się w godzinach popołudniowych osiągając krytyczne maksimum w warunkach nocnych. Proces ten jest ściśle związany z produkcją endogennych peptydów opioidowych, takich jak endorfiny i enkefaliny, których poziom jest najwyższy o poranku, a następnie spada, aby zaniknąć po północy. Ta zmienność dotyczy również stężenia innych mediatorów, takich jak interleukina 6, cytokiny i prostanoidy, co ma silny wpływ na aktywność nocyceptywną receptorów [1].

Zmienna wrażliwość na ból w rytmie okołodobowym ma bezpośrednie przełożenie na właściwy dobór leków analgetycznych oraz ich dawkę w dobowym profilu łagodzenia bólu.

Chronofarmakokinetyka

Rytm biologiczny stanowi podstawę chronofarmakologii i opiera się na okresowych zmianach procesów biochemicznych, fizjologicznych i chorobowych. Jednocześnie nie sposób pominąć zagadnień chronofarmakokinetyki oraz chronestezji. Pod pojęciem chronofarmakokinetyki kryje się zmienność dobowa w zakresie absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.

Zmienność dobowa procesu absorpcji

Absorpcja to proces ściśle powiązany ze zmianami pH żołądka, a co za tym idzie z wydzielaniem kwasu żołądkowego mającego bezpośredni wpływ na jonizację leków. W myśl zasady, że niezjonizowane cząsteczki leku łatwiej przenikają przez błony biologiczne, dochodzi do upośledzenia wchłaniania słabych kwasów na przykład salicylanów czy pochodnych kumaryny [2].

W rytmie okołodobowym dochodzi do przyspieszenia motoryki jelitowej w godzinach rannych, z praktycznie całkowitym zahamowaniem w godzinach nocnych. Podobnie dzieje się w przypadku krążenia żołądkowo-jelitowego, które zasadniczo zwalnia w godzinach wieczorno-nocnych. Ma to kluczowe znaczenie w przypadku absorpcji leków.

Charakter chemiczny leków ma tutaj również duże znaczenie, zwłaszcza w przypadku leków lipofilnych, które wykazują szybszą absorbcję w godzinach porannych, podczas gdy leki hydrofilne nie wykazują takiej zmienności.

Czytaj także: Farmakokinetyka – prosta dla każdego.

Jak zmienia się proces dystrybucji w ciągu dnia?

Dystrybucja jest nierozerwalnie związana z perfuzją tkankową kontrolowaną przez zmienną aktywność układu współczulnego, który uzyskuje przewagę w ciągu dnia i przywspółczulnego – zwiększającego aktywność w ciągu nocy. Nie bez znaczenia jest także zmienność dobowa w stężeniu białek osocza krwi o charakterze transportowym, których maksymalne stężenie notowane jest w godzinach nocnych, co ma szczególne znaczenie w przypadku leków wykazujących silne powinowactwo do albumin np. glikozydów nasercowych [3].

Zmienna aktywność enzymów wątrobowych w zależności od pory dnia

Metabolizm definiuje dobową zmienność w aktywności enzymów wątrobowych. Największą obserwuje się w godzinach popołudniowych, co ma ogromne znaczenie w przypadku leków podlegających efektowi pierwszego przejścia np. benzodiazepin czy propranololu.

Rytm dobowy procesu wydalania

Wydalanie uzależnione jest od nerkowego przepływu krwi, a co za tym idzie szybkości filtracji kłębuszkowej oraz pH moczu, które jest zmienne dobowo i wpływa na wydalanie leków. Z kolei odczyn moczu przesuwa się w kierunku wartości zasadowych w godzinach dopołudniowych, co sprzyja wydalaniu leków o charakterze zasadowym np. imipraminy. W godzinach nocnych mocz ulega znacznemu zakwaszeniu, co skutkuje zwiększoną eliminacją słabych kwasów takich jak salicylany czy sulfonamidy [2].

Istotną sprawą jest wydalanie leków cytostatycznych przez nerki, co ma zasadnicze znaczenie w przypadku ich toksyczności. Przykładowo cisplatyna jest eliminowana w wyższym stężeniu w godzinach rannych, co nasila jej nefrotoksyczność, podobnie jest w przypadku doksorubicyny i metotreksatu podawanego w krótkiej infuzji.

Czytaj więcej: Pory dnia a przyjmowanie leków.