Farmakokinetyka - prosta dla każdego.

Farmakokinetyka zajmuje się ilościowym opisem procesów zachodzących w organizmie po podaniu substancji leczniczej. Lek po dostaniu się do organizmu ulega procesom takim jak uwalnianie, wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie. Dla ustalenia wielkości tych przemian obliczane są parametry farmakokinetyczne, które można wyznaczyć na podstawie oznaczonych doświadczalnie stężeń leku (lub metabolitów) we krwi, surowicy i moczu czy innych płynach organizmu. Ustalenie poszczególnych parametrów jest możliwe po przyjęciu odpowiedniego modelu farmakokinetycznego.

W organizmie można wyróżnić kompartment centralny (krew i dobrze unaczynione narządy) i tkankowy. Lek po podaniu ulega rozmieszczeniu w poszczególnych kompartmentach oddzielonych od siebie błonami, przez które lek i/lub jego metabolity mogą przechodzić z mierzalną szybkością. Poszczególne kompartmenty tworzy zespół tkanek bądź narządów, w którym występuje jednorodne stężenie substancji czynnej.

Proces, który zależy wprost proporcjonalnie od zmian stężenia leku w czasie, nazywa się reakcją pierwszego rzędu i jest typowy dla większości leków. Jeżeli natomiast układy enzymatyczne odpowiedzialne za metabolizm ulegną nasyceniu, to kinetyka eliminacji zmienia się do zerowego rzędu, tj. eliminacja zachodzi przy stałej szybkości i nie podlega wpływowi zwiększonego stężenia leku. Poniżej znajdują się pytania dotyczące pojęć farmakokinetycznych oraz zadania niezbędne do obliczenia parametrów farmakokinetycznych.

Biologiczny okres półtrwania leku wynosi 6 h. Jeśli następną dawkę leku podano po 2 dniach o tej samej porze to będzie podanie:

a. jednorazowe

b. wielokrotne

c. powodujące wystąpienie stanów stacjonarnych

d. powodujące addycję dawki

Prawidłowa odpowiedź: a. Biologiczny okres półtrwania leku to czas, w którym stężenie leku we krwi zmniejszy się do połowy po uprzednim równomiernym rozmieszczeniu leku w ustroju. Podanie jednorazowe występuje wtedy, gdy podanie kolejnej dawki leku następuje po upływie czasu co najmniej pięciu biologicznych okresów półtrwania (t_0,5). W tym przypadku byłoby to przed upływem 30 godzin (5 x 6 godzin). Jeśli lek podawany jest w czasie krótszym niż 5·t_0,5to podanie jest wielokrotne. W przypadku opisanym w zadaniu lek został podany po czasie 48 godzin (dwa dni), a więc dłuższym – mamy zatem do czynienia z podaniem wielokrotnym. Umiejętność szybkiego obliczenia, po jakim czasie w organizmie zostanie śladowa ilość leku jest przydatna np. do oszacowania ryzyka interakcji pomiędzy lekami przyjmowanymi w ramach różnych, następujących po sobie kuracji.

U pacjenta z niewydolnością krążenia biologiczny okres półtrwania leku wynosi 35 h. Można się spodziewać, że po regularnym podawaniu preparatu stężenie terapeutyczne tego leku w stanie stacjonarnym ustali się po upływie około:

a. 1-3 dni

b. 4-6 dni

c. 7-11 dni

d. 12-15 dni

Prawidłowa odpowiedź: c. Do osiągnięcia warunków tak zwanego steady-state (stężenie ustalone, równowaga stężenia) potrzeba około 5 czasów połowicznych eliminacji 5·t_0,5 (niektórzy autorzy podają 7·t_0,5). Potrzebne obliczenia:

35 h ·5 = 175 h

175 h/24 h = 7,29 dni

Informacje te mogą być pomocne do oceny skuteczności leków – w niektórych przypadkach pełnej oceny można dokonywać dopiero po uzyskaniu stanu równowagi (steady state).

Pacjent otrzymał dożylnie zawartość ampułki zawierającą 2g substancji czynnej w 2ml leku. Jaka ilość leku pozostanie w organizmie po 12 h, jeżeli t_0,5 wynosi 6 h?

a. 1000 mg

b. 500 mg

c. 250 mg

d. 125 mg

Prawidłowa odpowiedź: b. Pacjent otrzymał 2000 mg leku (dawka początkowa). Jeśli biologiczny okres półtrwania wynosi 6 h, to oznacza to, że po sześciu godzinach od podania leku w organizmie pacjenta została tylko połowa dawki początkowej – 1000mg, a po dalszych sześciu godzinach ilość ta znów zmniejszyła się o połowę. W organizmie pacjenta po 12 godzinach pozostało zatem 500mg substancji aktywnej.

Jaką dawkę jednorazową antybiotyku powinien przyjąć pacjent w wieku 85 lat, jeśli dawka standardowa dla dorosłych wynosi 500 mg (klirens < 65 r.ż. i > 65 r.ż. wynosi odpowiednio 5,0 i 4,2 ml/min·kg)?

a. 400 mg

b. 420 mg

c. 595 mg

d. 250 mg

Prawidłowa odpowiedź: b. Dawki leku dla osób starszych (powyżej 65 lat) można obliczać na podstawie klirensu całkowitego danego leku ze wzoru:

D^* = D (Cl^*/Cl) = 500 mg (4,2 ml/min·kg / 5,0 ml/min·kg) = 420 mg

D^*– dawka leku dla osób powyżej 65 roku życia

D – dawka standardowa dla osób dorosłych młodszych niż 65 lat

Cl^* – klirens leku u osób powyżej 65 roku życia

Cl – klirens leku u osób dorosłych poniżej 65 roku życia.

Wskaż właściwe zmiany fizjologiczne, które mogą wpływać na zmianę farmakokinetyki leków u osób starszych:

1. zmniejszenie klirensu nerkowego

2. zwiększona resorpcja czynna

3. zmniejszenie przepływu wątrobowego

4. zwiększenie objętości wody całkowitej

5. alkalizacja soku żołądkowego

a. 1, 3, 5

b. 2, 6, 5

c. 1, 4, 5

d. 2, 3, 4

Prawidłowa odpowiedź: a. Zmiany fizjologiczne występujące u osób starszych mogą wpływać na zmianę farmakokinetyki leków na etapie:

Wchłaniania, ze względu na alkalizację soku żołądkowego, osłabienie wydzielania kwasu solnego, zwolnioną perystaltykę przewodu pokarmowego, zmniejszony przepływ krwi przez przewód pokarmowy, osłabioną resorpcję czynną czy zmniejszoną powierzchnię wchłaniania.
Dystrybucji, ze względu na: zmniejszenie ogólnej masy tkanek, zanik tkanki mięśniowej, rozrost tkanki tłuszczowej, zmniejszenie objętości wody całkowitej, zmniejszenie pojemności wyrzutowej serca czy zmniejszenie przepływu krwi przez tkanki i narządy (wątrobę, nerki).
Metabolizmu, ze względu na: zmniejszenie przepływu wątrobowego (o 20-40%), zmniejszenie masy wątroby (o 17-36%), zmniejszenie aktywności enzymów wątrobowych biorących udział w procesie I fazy oraz redukcji i hydrolizy, zmniejszenie klirensu wątrobowego i przedłużenie biologicznego okresu półtrwania leków metabolizowanych podczas procesów I fazy.
Wydalania, ze względu na: zmniejszenie masy nerek (o 20%), zmniejszenie perfuzji nerek w następstwie miażdżycowego zwężenia światła naczyń i zmniejszenia rzutu minutowego serca, upośledzenie filtracji kłębuszkowej (o 30%), wydalania kanalikowego, wchłaniania zwrotnego czy zmniejszenie klirensu nerkowego leków wydalanych głównie przez nerki.

Wskaż jakie parametry określają biodostępność leku:

1. pole pod krzywą stężenie czas (AUC)

2. biologiczny okres półtrwania (t_0,5)

3. czas osiągnięcia stężenia maksymalnego leku (t_max)

4. stężenie maksymalne leku (C_max)

5. objętość dystrybucji (V_d)

a. 2, 3, 4

b. 2, 4, 5

c. 1, 3, 4

d. 1, 2, 5

Prawidłowa odpowiedź: c. Dostępność biologiczna określa proporcję między ilością podanego leku, a ilością leku przedostającego się do układu krążenia. Dostępność biologiczną (F) wyznacza się tylko dla podania pozanaczyniowego, ponieważ po podaniu dożylnym jej wartość wynosi 100% lub 1. Dostępność biologiczna bezwzględna jest to ułamek dawki leku, jaki ulega wchłonięciu po podaniu pozanaczyniowym w stosunku do wielkości podanej dawki oraz szybkość, z jaką substancja pojawi się we krwi w stosunku do podania dożylnego. Względna dostępność biologiczna pozwala na porównanie ilości substancji leczniczej wchłoniętej po podaniu pozanaczyniowym oraz szybkości tego procesu z danymi uzyskanymi po podaniu tą samą drogą preparatu przyjętego za wzorzec. Miarą ilości leku, jaka dostaje się do krążenia, jest pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), a miarą szybkości z jaką substancja dostaje się do krążenia jest czas (t_max), w którym występuje maksymalne stężenie leku w osoczu (C_max).

Jaką dawkę teofiliny należy podać pacjentowi dożylnie w terapii doraźnej skurczu oskrzeli, jeśli docelowe stężenie teofiliny ma wynosić 15 mg/L i nie stosowano wcześniej leczenia teofiliną, a współczynnik dystrybucji wynosi 0,5 L/kg?

a. 2,5 mg/kg

b. 5 mg/kg

c. 7,5 mg/kg

d. 10 mg/kg

Prawidłowa odpowiedź c. Objętość dystrybucji odnosi się do masy ciała, jest to wartość podana w litrach (L). Często w piśmiennictwie podawana jest wartość względnej objętości dystrybucji lub określana jest też jako współczynnik dystrybucji w L/kg.

D₀ = [(C_cel– C_pocz) · V_d]/F

gdzie D₀ – dawka początkowa, C_cel– stężenie docelowe, C_pocz– stężenie początkowe, V_d – współczynnik dystrybucji, F – dostępność biologiczna

D₀ = [(15 mg/L – 0 mg/L) · 0,5 L/kg]/1 = 7,5 mg/kg

W zadanym przykładzie docelowo należy otrzymać stężenie 15mg/litr. Stężenie początkowe jest równe zero – w zadaniu podano informację, że pacjent nie otrzymywał wcześniej teofiliny. Dostępność biologiczna wynosi 1 (jest całkowita, równa 100%, ponieważ mamy do czynienia z podaniem donaczyniowym). Wynik otrzymujemy w mg/kg masy ciała, co pozwala dokonać dalszych obliczeń i zindywidualizować dawkę początkową dla konkretnego pacjenta. Na przykład pacjentowi o masie ciała 70 kg należałoby podać 525 mg leku jako dawkę początkową (7,5mg/kg x 70 kg = 525mg).

Pacjentowi należy podać doustnie antybiotyk, którego objętość dystrybucji wynosi 12 L, a biologiczny okres półtrwania 10 h. Dostępność biologiczna leku to 0,85. W jakim przedziale czasu należy podawać lek w dawce 200 mg, aby uzyskać średnie stężenie w stanie stacjonarnym 35 mg/L?

a. 6 h

b. 8 h

c. 10 h

d. 12 h

Prawidłowa odpowiedź: a. Należy skorzystać ze wzoru na obliczenie średniego stężenia w stanie stacjonarnym:

C_śr^SS = F·D/ Cl· τ

gdzie F – dostępność biologiczna, D – dawka leku, Cl – klirens całkowity leku, τ – przedział dawkowania

Po przekształceniu wzoru otrzymujemy:

τ = F·D / Cl·C_śr^SS

W przypadku mamy podaną dostępność biologiczną F=0,85, dawkę D=200mg oraz stężenie do jakiego dążymy C_śr^SS=35mg/L. Do wyliczenia przedziału dawkowania brakuje zatem danych dotyczących klirensu całkowitego leku. Można go obliczyć z prostego wzoru:

Cl = K·V_d

W zadaniu mamy podaną objętość dystrybucji V_d=12L. Potrzebujemy zatem jeszcze wiadomości na temat stałej szybkości eliminacji. Tę wartość możemy obliczyć z biologicznego okresu półtrwania leku, która jest podana w przypadku:

t_0,5 = 0,693/K stąd à K=0,0693h^-1

Teraz mamy już wszystkie dane, aby wyliczyć przedział dawkowania:

τ = F·D/K·V_d·C_śr^SS= 0,85·200 mg/0,0693h^-1·12L·35 mg/L = 6h

Wskaż zdanie fałszywe:

a. Przyczyną nieliniowości procesów kinetycznych może być indukcja lub inhibicja enzymów metabolizujących lek.

b. Farmakokinetyka liniowa oznacza, że stężenia leku osiągane w organizmie zwiększają się wraz ze wzrostem dawki w sposób nieproporcjonalny.

c. W farmakokinetyce nieliniowej zamiast zmiennego klirensu całkowitego, proces eliminacji leku opisują stała Michaelisa-Menten i maksymalna szybkość eliminacji.

d. Parametry farmakokinetyki liniowej mogą być stosowane, gdy procesy wchłaniania, dystrybucji i eliminacji zachodzą zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu.

Prawidłowa odpowiedź: b. Cechą charakterystyczną farmakokinetyki liniowej jest wprost proporcjonalna zależność pomiędzy stężeniem leku we krwi a podaną dawką. Parametry farmakokinetyki liniowej mogą być stosowane, gdy procesy wchłaniania, dystrybucji i eliminacji zachodzą zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu.

Cechy farmakokinetyki nieliniowej zostaną przedstawione na przykładzie fenytoiny. W organizmie fenytoina ulega wiązaniu z białkami osocza w 90-95%, a mniej niż 5% ulega wydaleniu w postaci niezmienionej przez nerki. Większość leku jest metabolizowana. Enzymy metabolizujące fenytoinę ulegają wysyceniu już przy jej stężeniach terapeutycznych, co oznacza, że wraz ze wzrostem stężenia leku zmniejsza się klirens całkowity i wydłuża biologiczny okres półtrwania. Zwiększenie dawki leku może spowodować nieproporcjonalny i często trudny do przewidzenia wzrost stężenia fenytoiny w osoczu. Wartość klirensu całkowitego i biologicznego okresu półtrwania fenytoiny są zależne od czasu i nie są wartościami stałymi. Eliminację fenytoiny najlepiej charakteryzują takie wartości jak stała Michaelisa-Menten (k_m), określająca stężenie w osoczu przy szybkości eliminacji wynoszącej połowę wartości maksymalnej i maksymalna szybkość eliminacji (V_max).

Stała V_max jest funkcją ogólnej ilości metabolizującego enzymu, 1/k_m – wskazuje na powinowactwo między lekiem a enzymem, czyli k_m jest stężeniem leku, przy którym szybkość metabolizmu jest połową szybkości maksymalnej. W stanie stacjonarnym ustala się stan równowagi między szybkością podawania leku i szybkością jego eliminacji, stąd równanie Michaelisa-Menten.

Podanie leku pacjentowi z genetycznie uwarunkowanym niedoborem izoenzymu metabolizującego ten lek spowoduje:

1. wzrost biologicznego okresu półtrwania leku

2. wzrost klirensu leku

3. obniżenie stężenia leku po podaniu zwykle stosowanej dawki

4. konieczność obniżenia zwykle stosowanej dawki

a. 1, 4

b. 1, 2

c. 3, 4

d. 2, 3

Prawidłowa odpowiedź: a. Biologiczny okres półtrwania leku zależy od cech osobniczych pacjenta takich jak: płeć, rasa, wiek, stany chorobowe oraz równoczesne podanie innych leków. U pacjentów, którzy wolno metabolizują lek następuje zwiększenie biologicznego okresu półtrwania, a w związku z tym zachodzi konieczność obniżenia zwykle stosowanej dawki.

Wlew dożylny leku prowadzono do osiągnięcia stanu stacjonarnego przez 5h z szybkością 40 mg/h. Jakie stężenie leku osiągnięto, jeśli objętość dystrybucji wynosiła 9 L?

a. 0,2 mg/L

b. 2,5 mg/L

c. 4,4 mg/L

d. 6,4 mg/L

Prawidłowa odpowiedź: d. Jeśli stan stacjonarny osiągnięto po 5 godzinach, to znaczy, że biologiczny okres półtrwania leku wynosił 1 godzinę, ponieważ stan stacjonarny we wlewie kroplowym uzyskuje się po upływie około pięciu t_0,5.

t_ss = 5· t_0,5, gdzie t_ss – czas osiągnięcia stanu stacjonarnego,

stąd t_0,5 = 5 h/5 = 1h.

Stężenie w stanie stacjonarnym oblicza sie ze wzoru:

C_ss = k_o/Cl, gdzie k_o – szybkość wlewu

Korzystamy z podanych już wcześniej wzorów, aby z podanych wartości uzyskać potrzebne dane:

Cl = K·V_d

K = 0,693/t_0,5 = 0,693/1h = 0,693h^-1

Zatem wzór na otrzymanie ostatecznego wyniku przybierze następującą postać:

C_ss = k_o/V_d·K = 40 mg/h/9 L·0,693h^-1= 6,4 mg/L

12. Jaka jest wartość stałej eliminacji, jeśli stężenie leku w stanie stacjonarnym wynosi 6,25 mg/L podczas prowadzenia wlewu kroplowego z szybkością 45 mg/L, a objętość dystrybucji wynosi 7 L?

a. 0,97 h^-1

b. 1,03 h^-1

c. 6,43 h^-1

d. 7,2 h^-1

Prawidłowa odpowiedź: b. Należy skorzystać ze wzoru:

C_ss = k_o/V_d·K, a po przekształceniu wzoru otrzymujemy postać:

K= k_o/V_d· C_ss= 45 mg/L / 7 L·6,25 mg/L = 1,03 h^-1

Wlew kroplowy, popularnie zwany „kroplówką” to częsta forma podawania pacjentowi leków drogą dożylną, podskórnie lub doodbytniczo. Jest charakterystyczna dla lecznictwa zamkniętego, wlewy podawane są również w przychodniach, ale pacjenci otrzymują je także w domach.

Biologiczny okres półtrwania pewnego leku wynosi 2 godziny, a objętość dystrybucji 12 litrów. Przyjmując, że lek jest eliminowany głównie przez filtrację kłębuszkową oblicz, ile razy zmieni się wartość biologicznego okresu półtrwania tego leku u pacjenta z klirensem kreatyniny równym 23 mL/min.

a. wzrośnie około 3 razy

b. zmaleje około 6 razy

c. wzrośnie około 6 razy

d. zmaleje około 3 razy

Prawidłowa odpowiedź: a. Na początku należy obliczyć wartość biologicznego okresu półtrwania dla pacjenta z upośledzoną czynnością nerek korzystając ze wzorów:

K = V_d ·Cl, a wiedząc że t_0,5 = 0,693/K otrzymujemy

t_0,5 = 0,693· V_d /Cl = 0,693· 12 L /0,023 L/min = 362 min = 6 h

Jeśli biologiczny okres półtrwania leku wynosi 2 godziny, a u tego pacjenta wyniesie on aż sześć godzin, to znaczy, że wzrośnie on 3 razy.

Która z cech nie odnosi się do reakcji zerowego rzędu:

a. szybkość uwalniania leku jest stała w czasie i maleje do zera

b. przebieg procesu uwalniania leku jest niezależny od stężenia

c. przykładem reakcji jest wlew dożylny ze stałą szybkością

d. szybkość uwalniania zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki.

Prawidłowa odpowiedź: d. Kiedy szybkość uwalniania leku zmienia się proporcjonalnie do podanej dawki, to reakcja przebiega według kinetyki pierwszego rzędu. Pozostałe wymienione w pytaniu cechy odnoszą się do reakcji zerowego rzędu.

dr n. farm. Regina Kasperek-Nowakiewicz

Specjalista Farmacji Aptecznej

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

email: regina.kasperek@umlub.pl

mgr farm. Olga Sierpniowska

Piśmiennictwo:

Hermann T.W. Farmakokinetyka. Teoria i praktyka. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa, 2002.
Jaehde U., Radziwill R., Kloft C. pod red. wyd. pol. Wiela-Hojeńska A. Farmacja kliniczna. MedPharm Polska Wrocław, 2014.
Marzec A. (red.). Badania dostępności i równoważności biologicznej. Organizacja. Metodyka. Jakość. Dokumentacja. Ośrodek Informacji Naukowej Oinpharma, Warszawa, 2007.
Skibińska Ł., Hermann T.W. Ćwiczenia z farmakokinetyki. Dział Wydawnictw Uczelnianych Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, 2003.