Terapia lekami przeciwgrzybiczymi

Alliloaminy – jaki jest zakres działania terbinafiny?

Terbinafina działa na dermatofity, pleśnie i grzyby dimorficzne, słabo działa na Candida.  Hamuje epoksydazę skwalenu, prowadząc do niedoboru ergosterolu i kumulację skwalenu, co powoduje śmierć komórki. W przypadku stosowania doustnego, terbinafina gromadzi się w skórze, włosach i paznokciach. Jest również stosowana miejscowo w postaci kremu w zakażeniach grzybiczych skóry. Jest silnym inhibitorem CYP2D6, co ma wpływ na leki metabolizowane przez ten izoenzym. Terbinafina ulega metabolizmowi z udziałem co najmniej 7 izoenzymów, głownie: CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 i CYP2C19.

Jakie jest zastosowanie pochodnych azoli w terapii grzybic?

Azole hamują aktywność demetylazy 14-α-lanosterolu, czyli CYP51, doprowadzając do zahamowania syntezy ergosterolu w błonie komórkowej grzyba. Pochodne imidazolowe (azole I generacji) takie jak klotrimazol, bifonazol czy mikonazol są stosowane miejscowo w grzybicach powierzchownych wywołanych przez Candida i dermatofity. Wykazują skuteczność w leczeniu łupieżu pstrego oraz wykazują słabe działanie przeciwbakteryjne (działają na niektóre bakterie Gram-dodatnie).

Używane są w postaci maści, kremów, płynów do użytku zewnętrznego oraz globulek dopochwowych. Ketokonazol w postaci doustnej jest rzadko stosowany z uwagi na profil działań niepożądanych. Wykorzystywany jest natomiast do leczenia grzybic owłosionej skóry głowy w postaci szamponów.

Azole III generacji, czyli tak zwane triazole stosowane są ogólnie – dostępne są w postaciach do stosowania doustnego, jak również parenteralnego. Najpowszechniej stosowanym lekiem z grupy triazoli jest flukonazol, wykorzystywany w lecznictwie ambulatoryjnym i zamkniętym. Dostępny jest w postaci tabletek oraz płynów do infuzji. Jest lekiem z wyboru w zakażeniach Candida albicans. Itrakonazol w Polsce jest dostępny jedynie w postaci kapsułek, zakres aktywności przeciwgrzybiczej nieco szerszy niż flukonazolu. Worykonazol oraz pozakonazol stosowane są w grzybicach układowych jako terapie II rzutu. Na przykład worykonazol stosowany jest w leczeniu zakażeń Candida opornych na flukonazol (np. C. glabrata lub C. krusei).

Jaka jest farmakokinetyka triazoli?

Triazole dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, wyróżniają się dużą objętością dystrybucji i penetracją tkankową. W większości przypadków zalecane jest stosowanie dawki nasycającej, w celu szybszego osiągnięcia stanu stacjonarnego. Flukonazol odznacza się dobrą penetracją tkankową – osiąga wysokie stężenia w plwocinie, ślinie, OUN, skórze właściwiej i warstwie rogowej naskórka. Wydalany jest w 90% w postaci niezmienionej przez nerki, dlatego osiąga stężenie terapeutyczne w układzie moczowym.

Worykonazol charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, dostępność biologiczna preparatu doustnego zależna jest od polimorfizmu genu CYP2C19. Worykonazol nie osiąga stężenia terapeutycznego w układzie moczowym, dlatego nie jest zalecany do tego typu zakażeń. Zarówno worykonazol, jak i itrakonazol, podlegają silnemu metabolizmowi wątrobowemu, wykazują farmakokinetykę nieliniową po podaniu wielokrotnym, w wyniku wysycenia metabolizmu wątrobowego i kumulacji w osoczu. Stężenie itrakonazolu w tkankach zawierających keratynę, np. skórze i paznokciach jest czterokrotnie wyższe niż w osoczu, dlatego często jest stosowany w grzybicach paznokci, skóry oraz narządów płciowych.

Jakie są interakcje azolowych leków przeciwgrzybiczych?

Należy zwrócić uwagę na leki metabolizowane przez te enzymy, gdyż równoczesne stosowanie może nasilić ich działanie, a także zwiększyć toksyczność. Z kolei stosowanie induktorów enzymów cytochromu P450 może zmniejszyć działanie pochodnych azoli, co może objawić się nieskutecznością leczenia.

Substraty CYP3A4, które mogą powodować interakcje z azolami to:

• leki immunosupresyjne (cyklosporyna A, takrolimus, ewerolimus, sirolimus)
• statyny (atorwastatyna, simwastatyna, lowastatyna)
• benzodiazepiny krótko działające (alprazolam, midazolam, triazolam)
• opioidy (fentanyl, alfentanyl, oksykodon, metadon)
• alkaloidy Vinca (winkrystyna, winblastyna)
• inhibitory proteazy HIV (sakwinawir, amprenawir, nelfinawir, rytonawir)
• nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (delawirdyna, newirapina)
• leki przeciwzakrzepowe (acenokumarol)

Substraty CYP2C9:

• NLPZ (ibuprofen, diklofenak)
• pochodne sulfonylomocznika (glipizyd, glibenklamid)

Silne induktory cytochromu P450 – ryfampicyna, ryfabutyna, ziele dziurawca, karbamazepina czy długo działające barbiturany mogą zmniejszać działanie leków przeciwgrzybiczych. Należy zachować ostrożność w trakcie terapii i w ciągu 2 tygodni od ostawienia induktorów enzymatycznych. Triazole mogą również powodować wydłużenie odcinka QT, dlatego należy unikać łączenia z lekami o podobnym profilu działań niepożądanych (erytromycyna, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna).

Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z niewydolnością serca, zwłaszcza w połączeniu z antagonistami wapnia (działanie inotropowe ujemne).

Czy potrzebna jest modyfikacja dawkowania triazoli przy niewydolności narządowej?

Jakie są możliwe działania niepożądane triazoli?

Pochodne triazolowe są z reguły dobrze tolerowane, do najczęstszych działań niepożądanych można zaliczyć: zaburzenia przewodu pokarmowego, które mogą objawić się nudnościami, biegunkami czy bólami brzucha. Możliwe są także zaburzenia elektrolitowe i zaburzenia czynności wątroby (podwyższone poziomy enzymów wątrobowych). Często pojawia się wysypka, gorączka, bóle głowy lub pleców. Zaburzenia widzenia są częstym działaniem niepożądanym charakterystycznym dla worykonazolu i pozakonazolu.

Jak prawidłowo stosować azolowe leki przeciwgrzybicze?

Zarówno flukonazol, jak i worykonazol wykazują dużą dostępność po podaniu doustnym, wchłaniają się w około 90%, a sam proces wchłaniania jest niezależny od posiłku, ani zmian pH soku żołądkowego. Z kolei wchłanianie itrakonazolu oraz pozakonazolu w zawiesinie doustnej jest zmniejszone w podwyższonym pH soku żołądkowego. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej oraz antagonistów receptora H2. W przypadku achlorhydrii zalecane jest popijanie przyjętej dawki leku kwaśnymi napojami gazowanymi (np. colą). Natomiast wchłanianie pozakonazolu z postaci tabletek dojelitowych nie jest zależne od pokarmu, ani od pH soku żołądkowego. W przypadku stosowania pozakonazolu należy pamiętać, że nie można zamiennie stosować różnych postaci farmaceutycznych.

Czytaj także: Problemy terapii chorób skóry w praktyce aptecznej.