Jakie działania niepożądane leków immunosupresyjnych są najczęstsze?
Nefrotoksyczność
Ostra nefrotoksycznośćnajczęściej występuje po stosowaniu inhibitorów kalcyneuryny, wywołana przez odwracalne zwężenie naczyń, głównie tętniczki doprowadzającej, co może objawiać się nadciśnieniem oraz spadkiem przesączania kłębuszkowego. Silniej nefrotoksycznie działa CsA. Stosowanie inhibitorów mTOR może wywołać uszkodzenie cewek nerkowych, jednoczesne stosowanie z CNI nasila ich nefrotoksyczność.
Zaburzenia elektrolitowe
Hiperkaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperurykemia, a nawet kwasica hiperchloremiczna są obserwowana po stosowaniu CNI. Cyklosporyna powoduje wzrost klirensu magnezu, dlatego często mogą pojawiać się jego niedobory – jeśli to konieczne należy wdrożyć suplementację magnezem. Z kolei inhibitory mTOR mogą wywołać hipokaliemię i hipomagnezemię.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Wymioty, nudności, biegunka, zaburzenia dyspeptyczne są często obserwowane. Zwłaszcza podczas stosowania mykofenolanów, nawet u 30% pacjentów leczonych MPS występuje biegunka. Przy stosowaniu postaci dojelitowej objawy te mogą występować rzadziej, można również rozłożyć dawkowanie na 4 razy na dobę. Bolesne owrzodzenia jamy ustnej występują po stosowaniu inhibitorów mTOR.
Nietolerancja glukozy oraz rozwój cukrzycy potransplantacyjnej
CNI wykazują toksyczność dla wysp trzustkowych oraz indukują insulinooporność. Bardziej diabetogenny jest takrolimus, niż cyklosporyna. GKS, jak i inhibitory mTOR również wykazują potencjał diabetogenny.
Zaburzenia neurologiczne
Zaburzenia ze strony układu nerwowego są charakterystyczne dla CNI, zależne od dawki i obejmują: bóle głowy, bezsenność, drżenia, zaburzenia czucia. Są one częściej obserwowane po takrolimusie, zwłaszcza w ciągu pierwszych dwóch godzin po przyjęciu leku, często ustępują po pierwszych tygodniach leczenia.
Zaburzenia dermatologiczne
Obserwuje się hirsutyzm oraz przerost dziąseł i krwawienia po CsA oraz łysienie plackowate po takrolimusie. Po stosowaniu AZA może dochodzić do hiperpigmentacji skóry. Trądzik i otyłość mogą być skutkiem stosowania GKS.
Mielotoksyczność
Niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość najczęściej występuje po zastosowaniu inhibitorów mTOR, rzadziej po mykofenolanach oraz AZA. CNI mogą wywołać zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS).
Zaburzenia gospodarki lipidowej
Hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia występuje u około 50% leczonych inhibitorami mTOR. Również po stosowaniu CNI, głównie CsA oraz GKS jest obserwowany nieprawidłowy profil lipidowy.
Inne działania niepożądane
Inhibitory mTOR hamują fibrogenezę, dlatego mogą upośledzać gojenie się ran, działają również hepatotoksycznie, mogą wywoływać ciężkie w przebiegu, nieinfekcyjne, śródmiąższowe zapalenie płuc, odwracalne zaburzenie spermatogenezy i obrzęki obwodowe trudne do leczenia. GKS mogą wywołać osteoporozę.
Czytaj także: Działania niepożądane leków – od A do F.
Jakich interakcji należy unikać?
Zarówno inhibitory kalcyneuryny, jak i mTOR są metabolizowane przez cytochrom P-450, izoformę CYP3A4, a także są substratami P-glikoproteiny. Metabolizm odbywa się głównie w wątrobie, jednak metabolizm jelitowy może stanowić nawet połowę przemian CNI. Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężenia we krwi następuje głównie w wyniku zwiększonej dostępności biologicznej takrolimusa podanego doustnie wskutek zahamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej nasilony 7 19.
Należy zwracać uwagę na leki będące induktorami, bądź inhibitorami CYP3A4.
Silne inhibitory CYP3A4 i lub PgP | ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanwir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir |
Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i lub PgP | erytromycyna, imatynib, werapamil, flukonazol, diltiazem, nikardypina, sok z grejpfruta |
Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 | ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, efawirenz, newirapina, ziele dziurawca |
Leki, które mogą zmieniać stężenie leków immunosupresyjnych we krwi mogą być stosowane pod warunkiem kontroli stężenia immunosupresantów we krwi po około 7-10 dniach od rozpoczęcia stosowania nowego leku, oraz po około 3-4 tygodniach od zaprzestania stosowania leku, który mógł wpływać na stężenie takrolimusu lub cyklosporyny we krwi 20.
Należy podkreślić, że cyklosporyna jest również inhibitorem CYP3A4, PgP, a także białek transportujących aniony organiczne (OATP). Może zmniejszyć klirens niektórych leków, między innymi: digoksyny, kolchicyny, inhibitorów reduktazy HMG-CoA czy etopozydu.
CNI mogą powodować hiperkaliemię, dlatego należy zwrócić uwagę na leki zwiększające poziom potasu (leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory konwertazy angiotensyny, agoniści receptora angiotensyny II). W przypadku CNI należy również unikać leków o działaniu nefrotoksycznym (np. antybiotyków aminoglikozydowych).
Leki o dużym powinowactwie do białek osocza (NLPZ, leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe mogą zwiększyć stężenie takrolimusu. Również leki prokinetyczne (cizapryd, metoklopramid) mogą wpływać na farmakokinetykę leków.
Allopurinol hamuje enzym oksydazę ksantynową, będącą kluczowym enzymem metabolizmu AZA. Przy jednoczesnym stosowaniu należy zredukować dawkę AZA o 50-75%, w celu uniknięcia toksycznego działania na szpik 13.
Leki wpływające na krążenie jelitowo-wątrobowe mogą zmniejszyć skuteczność mykofenolanów. Wartość AUC MPA zmniejsza się o 40% przy jednoczesnym stosowaniu cholestyraminy 15.
Łączne stosowanie MMF z inhibitorami pompy protonowej (PIP), zwłaszcza w wysokich dawkach może wpłynąć ujemnie na ekspozycję MPA, wskazane jest stosowanie standardowych dawek PIP. Podawanie leków zobojętniających kwas żołądkowy, zawierających magnez i glin, również może mieć negatywny wpływ na stężenie MPA, dlatego zalecane jest jedynie ich sporadyczne stosowanie 16 15.
Czytaj także: Interakcje lek-choroba.
Które leki immunosupresyjne działają teratogennie?
Zarówno mykofenolany, jak i inhibitory mTOR mają działanie teratogenne. Stosowanie przez kobiety skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i 6 tygodni po odstawieniu mykofenolanów jest obligatoryjne, a w przypadku mężczyzn – nawet 90 dni.
Zaleca się unikania zajścia w ciążę lub ojcostwa w ciągu pierwszych 2 lat po przeszczepieniu, po tym czasie stężenia leków immunosupresyjnych są mniejsze, można również odpowiednio zmodyfikować leczenie, aby ryzyko teratogenności było jak najmniejsze. W trakcie leczenia konieczne jest stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, wkładki domaciczne nie są zalecane, z uwagi na zwiększone ryzyka zakażenia. Doustne lub transdermalne leki hormonalne mogą wiązać się za zmianą poziomów leków immunosupresyjnych i należy o tym fakcie powiadomić lekarza. Karmienie piersią przez kobiety poddane terapii immunosupresyjnej jest niewskazane 20.
Czytaj także: Propedeutyka wiedzy o suplementach diety. Kwas foliowy – znaczenie biologiczne, zasady suplementacji.