Działania niepożądane leków – od A do F

Każdy pacjent, który czyta ulotkę dołączoną do opakowania leku, zazwyczaj nie omija działu opisującego działania niepożądane. Niestety lektura ta może wzbudzić obawy i lęk przed jego zastosowaniem. Jednak nie ma lekarstwa, które nie wywoływałoby przynajmniej w niektórych przypadkach i u niektórych pacjentów reakcji niepożądanych.

Zacznijmy od tego czym jest działanie niepożądane? Aby dobrze zrozumieć to zagadnienie  należy zacząć od definicji tego pojęcia. W 1972 roku Światowa Organizacja Zdrowia ustanowiła definicję działania niepożądanego leku (adverse drug reaction).

Mianem niepożądanego działania leku lub niepożądaną reakcją polekową, określamy każdą szkodliwą i niezamierzoną reakcję, która występuje po podaniu leku w dawce terapeutycznej, w celu profilaktyki, ustalenia rozpoznania lub leczenia, niezależnie od drogi podania. Działanie niepożądane leku może być również efektem błędnego stosowania leku lub wynikać ze stosowania poza warunkami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu, czy w charakterystyce produktu leczniczego. Pojęcie to obejmuje również skutki wynikające ze stosowania leku niezgodnie z jego przeznaczeniem oraz z nadużywania produktu leczniczego.

Czasem używane są określenia „skutek uboczny” lub „efekt uboczny”. Są to również niezamierzone działania leku, jednak nie koniecznie muszą one być niekorzystne, dlatego pojęcia te nie są synonimami działania niepożądanego.  [1,5]

To czy i ewentualnie jakie działania niepożądane wystąpią po podaniu leku, zależy od bardzo wielu czynników. Nie istnieją leki całkowicie pozbawione skutków ubocznych. Każdy lek oprócz działania terapeutycznego może powodować działania niepożądane. Ważne jest, aby mieć świadomość  z jaką częstością mogą takie działania występować.

Częstość występowania działań niepożądanych określana jest na podstawie kalkulacji opartej na danych z badań klinicznych, badań porejestracyjnych i danych z monitorowania spontanicznego. Częstość opisuje się w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana – gdy nie może być określona na podstawie dostępnych danych. [3, 5]

W określeniu z jakim rodzajem działania niepożądanego mamy do czynienia pomoże nam znajomość farmakologii klinicznej oraz schematu, według którego reakcje niepożądane zostały podzielone na 6 różnych typów.

Klinicznie dzielimy działania niepożądane na:

• Niepożądane działanie leku typu A (augmented drug action). Są to działania uboczne, które możemy przewidzieć, gdyż wynikają z mechanizmu działania farmakologicznego leku, a ich natężenie zależy od dawki. Ten rodzaj działań ubocznych występuje dość często, ale rzadko jest przyczyną zgonów, często również jest obserwowany i raportowany już na etapie badań klinicznych. W przypadku reakcji typu A dolegliwości często ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. To najlepiej poznany typ działań niepożądanych leku.
• Niepożądane działanie leku typu B (bizzare patient reaction). Są to reakcje niezależne od podanej dawki leku i nie wynikają z mechanizmu działania farmakologicznego, dlatego bardzo trudno je przewidzieć. Występują bardzo rzadko i często kończą się zgonem. Do tej grupy należą reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny) oraz reakcje pseudoalergiczne. Wymagają przerwania podawania leku.
• Niepożądane działanie leku typu C (chronic use). Są to działania uboczne występujące po długotrwałym stosowaniu leku. Obserwowane są najczęściej podczas leczenia chorób przewlekłych. Jednak możemy do tego typu działań zakwalifikować również choroby polekowe oraz uzależnienia od leków. Ich mechanizm najczęściej jest znany i wynika z właściwości farmakodynamicznych leku.
• Niepożądane działanie leku typu D (delayed). Są to działania uboczne występujące po długim czasie od zastosowania leku, przy czym są niezależne od tego jak długo stosowany był lek.
• Niepożądane działanie leku typu E (end of use). Są to działania niepożądane występujące po nagłym zaprzestaniu podawania leku. Zwykle jest to po prostu zaostrzenie choroby, następujące po zaniechaniu terapii. Leki wykazujące działania niepożądane typu E powodują nawrót objawów po ich odstawieniu, przy czym dolegliwości mogą być o natężeniu większym niż objawy chorobowe, które byłyby, gdyby leku w ogóle nie zastosowano.
• Niepożądane działanie leku typu F (failure of therapy). Tym mianem określone są sytuacje, gdy leczenie jest nieskuteczne z powodu niespodziewanej oporności na lek. [2]

Pomocna jest również wiedza na temat stopnia nasilenia działania niepożądanego leku (Severity Grade). Stopień 1 to działanie łagodne przy którym brak jest objawów lub występują łagodne objawy. Mogą to być tylko obserwacje kliniczne lub diagnostyczne, a  interwencja lekarska jest niewskazana. Stopień 2 obejmuje działania o nasileniu  umiarkowanym, przy których wskazana jest minimalna, miejscowa lub nieinwazyjna interwencja. Kolejny stopień 3, to ciężkie lub istotne z medycznego punktu widzenia działanie niepożądane leku, ale nie zagrażające życiu, przy którym wskazana jest hospitalizacja lub przedłużenie istniejącej hospitalizacji, lub działanie niepożądane mogące prowadzić do niesprawności. Stopień 4 to stan zagrażający życiu, wymagający pilnej interwencji. Ostatni stopień 5 opisany jest jako zgon spowodowany zdarzeniem niepożądanym. [6]

Istotne są również szczegółowe kryteria, według których działanie niepożądane uznawane jest za ciężkie – jest to każde działanie niepożądane bez względu na zastosowaną dawkę, które powoduje:

• zgon pacjenta
• zagrożenie życia
• konieczność leczenia szpitalnego lub jego przedłużenie
• trwale lub znaczne inwalidztwo
• wady rozwojowe płodu
• inne, które lekarz według swojego stanu wiedzy uzna za ciężkie.

Zgłaszać należy reakcje niepożądane niezależnie od tego, czy uważa się je za ciężkie czy nie. Wszystkie ciężkie oraz ciężkie i niespodziewane reakcje należy zgłosić w ciągu 15 dni kalendarzowych od daty otrzymania informacji o ich wystąpieniu. Największe znaczenie ma spontaniczne zgłaszanie ciężkich lub dotychczas nieznanych podejrzewanych działań niepożądanych. [4]

Warto również wiedzieć, że pewne czynniki predysponują do wystąpienia działań niepożądanych. Duże znaczenie mają czynniki wpływające na farmakokinetykę leku w ustroju – płeć, wiek, masa ciała, genotyp, ciąża, karmienie piersią, choroby współistniejące. Wpływ ma również nasza dieta oraz styl życia  – uprawianie sportu czy też stosowanie używek, picie alkoholu, palenie tytoniu, a ponadto nadużywanie leków oraz polipragmazja. [2]

W praktyce aptecznej należy zwrócić uwagę na leki oznaczone symbolem czarnego odwróconego trójkąta. Są to leki dodatkowo monitorowane, co  spowodowane jest mniejszą liczbą dostępnych informacji o danym leku. Nie oznacza to, że lek jest niebezpieczny. Europejski wykaz leków dodatkowo monitorowanych obejmuje leki zawierające nowe substancje czynne (dopuszczone do obrotu w UE po 1 stycznia 2011r.), leki biologiczne, leki dopuszczone do obrotu warunkowo lub w wyjątkowych okolicznościach oraz leki, dla których podmiot odpowiedzialny jest zobowiązany do przeprowadzenia dodatkowych badań (np. danych dotyczących długotrwałego stosowania lub rzadko występujących działań niepożądanych obserwowanych podczas badań klinicznych).

Leki podlegają procedurze dodatkowego monitorowania przez pięć lat lub do czasu podjęcia przez Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii EMA (PRAC) decyzji o usunięciu danego leku z wykazu. Jest on weryfikowany co miesiąc i jest dostępny na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków.  [7]

Zgodnie z prawem pacjenci oraz  ich przedstawiciele ustawowi mają prawo zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.  Do zgłaszania działań niepożądanych leków zobowiązane są również osoby wykonujące zawód medyczny, w tym farmaceuci. [7]

Niezależnie od tego czy skutki uboczne występują po lekach przepisanych przez lekarza czy też dostępnych bez recepty, czy są to leki ziołowe czy syntetyczne, jedno czy wieloskładnikowe, zgłaszaniu podlegają reakcje niepożądane związane ze stosowaniem każdego z nich. Obowiązuje zasada – „Jeżeli masz wątpliwości – zgłoś”.

Zgłoszenie podejrzewanego działania niepożądanego nie oznacza, że lek spowodował wystąpienie zaobserwowanego działania niepożądanego, gdyż może ono być także efektem leczonej choroby lub rozwoju nowej choroby, bądź skutkiem zastosowania innego leku. [4]

Zgłoszenie musi zawierać niezbędne dane, takie jak: nazwa produktu leczniczego, opis reakcji niepożądanej, dane chorego oraz dane osoby zgłaszającej. Podanie szczegółowego opisu z podaniem wszystkich dostępnych informacji pozwala na dokładną ocenę przypadku.

Farmaceuta jako osoba zgłaszająca nie dokonuje oceny przypadku, w tym ustalania związku przyczynowo-skutkowego między lekiem a reakcją. Jest to zadanie Urzędu Rejestracji. Dokładne wytyczne odnośnie zgłaszania działań niepożądanych leków można znaleźć na stronie internetowej Urzędu.

Dostępne są formularze online do dokonania zgłoszenia, które można również  wydrukować, podpisać i wysłać na adres Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub wysłać pocztą elektroniczną. Działanie niepożądane można również zgłosić używając bezpłatnej aplikacji na smartfony Mobit Skaner. [7]

Farmaceuci jako osoby wykonujące zawód medyczny powinni – jeżeli to możliwe – podać dokładne dane produktu leczniczego oraz innych leków stosowanych przez pacjenta. Jeżeli można ustalić, to należy podać przyczynę stosowania leku. Należy również  upewnić się, czy lek stosowany jest zgodnie z zaleceniem lekarza lub wskazówkami zawartymi w ulotce. W zgłoszeniu należy opisać możliwie dokładnie reakcję, uwzględniając jej nasilenie i czas trwania. Wypełniając formularz pamiętajmy o podaniu naszych danych kontaktowych, gdyż w przypadku wątpliwości pracownicy Urzędu mogą zwrócić się bezpośrednio do osoby raportującej z prośbą o uzupełnienie danych.

Rozmawiając z pacjentem skarżącym się na skutki uboczne leku powinniśmy być wyczuleni na sytuacje, w których:

• lek zawiera nową substancję czynną (lek dopuszczony po raz pierwszy do obrotu w okresie ostatnich 5 lat,
• lek jest produktem złożonym i zawiera nowe połączenie substancji czynnych,
• lek zawiera znaną substancję czynną, ale jest podawany nową drogą,
• terapia prowadzona jest za pomocą nowych postaci farmaceutycznych,
• lek stosowany jest w nowym wskazaniu.

Istotne jest również zgłaszanie wystąpienia działania w trakcie ciąży lub bezpośrednio po porodzie. [7]

Co się dzieje ze zgłoszeniem które trafia do Urzędu Rejestracji? Każde zgłoszenie jest oceniane zarówno pod kątem formalnym, jak i merytorycznym. Po stwierdzeniu istnienia związku przyczynowo-skutkowego między lekiem a reakcją, opis przypadku jest tłumaczony na język angielski i przesyłany do centralnej bazy danych Światowej Organizacji Zdrowia oraz do unijnej bazy danych Eudravigilance (European Union Drug Regulating Authorities Pharmacovigilance) nadzorowanej przez Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency, EMA). [7]

Co ważne, kompetencje Urzędu Rejestracji nie obejmują zbierania i oceniania niepożądanych działań wynikających ze stosowania suplementów diety.

Co daje nam monitorowanie działań niepożądanych? Pamiętajmy, że podczas badań klinicznych lek stosowany jest u ograniczonej liczby pacjentów. Po wprowadzeniu go na rynek, monitorowanie działań niepożądanych pozwala na wychwycenie dotychczas nie ujawnionych działań niepożądanych leku oraz na bardziej szczegółowe określenie czynników ryzyka i korzyści w poszczególnych grupach pacjentów, a także określenie przeciwwskazań i zalecanych środków ostrożności.

Zebrane dane o działaniach niepożądanych przekładają się na nowe informacje o lekach, w tym wskazówki i wytyczne do  ich stosowania zapewniające jak największe bezpieczeństwo. W każdym przypadku decyduje bilans korzyści i strat wywoływanych przez lek. A im większa wiedza, tym bardziej świadomy wybór najlepszego leku dla konkretnego pacjenta. Zgłaszanie działań niepożądanych pozwala na zbieranie dodatkowych informacji o lekach dostępnych w obrocie, co umożliwia ocenę, czy korzyści związane ze stosowaniem leku wciąż przeważają nad ryzykiem jego stosowania. [5]

Często do rejestru zgłaszane są jedynie ciężkie niepożądane działania leków, takie, które wymagają hospitalizacji, podczas gdy łagodne powikłania są pomijane, a pacjenci często nikomu nie zgłaszają takich problemów. Jednak w sytuacji, gdyby taki pacjent był objęty opieką farmaceutyczną częstość takich sytuacji można by znacznie zmniejszyć oraz poprawić jakość życia pacjenta. [2]

mgr farm. Aleksandra Piaskowska-Noga

Piśmiennictwo:

1. USTAWA z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne, tekst jednolity.
2. Niepożądane działania leków – rodzaje, podział, przyczyny i skutki ekonomiczne. Anna Wiela-Hojeńska, Łukasz Łapiński. Bezpieczeństwo Farmakoterapii Tom 66 nr 4 2010
3. A guideline od summary of product characteristics (SmPC) September 2009 Rev 3
4. Poradnik dotyczący interpretacji spontanicznych zgłoszeń przypadków podejrzewanych działań niepożądanych leków 30 styczeń 2017 r. Wydział ds. inspekcji, nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych u ludzi i komisji EMA/749446/2016 Zmiana nr 1* 
5. Ocena bezpieczeństwa leku w kontekście oceny technologii medycznych Kinga Orzeł, Olga Żebrowska, Katarzyna Wołowiec; Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji
6. Eunethta, Guideline, Endpoints used in Relative Effectiveness Assessment SAFETY, 2015
7. http://www.urpl.gov.pl Monitorowanie Bezpieczeństwa Produktów Leczniczych