Alliloaminy – jaki jest zakres działania terbinafiny?
Terbinafina działa na dermatofity, pleśnie i grzyby dimorficzne, słabo działa na Candida. Hamuje epoksydazę skwalenu, prowadząc do niedoboru ergosterolu i kumulację skwalenu, co powoduje śmierć komórki. W przypadku stosowania doustnego, terbinafina gromadzi się w skórze, włosach i paznokciach. Jest również stosowana miejscowo w postaci kremu w zakażeniach grzybiczych skóry. Jest silnym inhibitorem CYP2D6, co ma wpływ na leki metabolizowane przez ten izoenzym. Terbinafina ulega metabolizmowi z udziałem co najmniej 7 izoenzymów, głownie: CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 i CYP2C19.
Jakie jest zastosowanie pochodnych azoli w terapii grzybic?
Azole hamują aktywność demetylazy 14-α-lanosterolu, czyli CYP51, doprowadzając do zahamowania syntezy ergosterolu w błonie komórkowej grzyba. Pochodne imidazolowe (azole I generacji) takie jak klotrimazol, bifonazol czy mikonazol są stosowane miejscowo w grzybicach powierzchownych wywołanych przez Candida i dermatofity. Wykazują skuteczność w leczeniu łupieżu pstrego oraz wykazują słabe działanie przeciwbakteryjne (działają na niektóre bakterie Gram-dodatnie).
Używane są w postaci maści, kremów, płynów do użytku zewnętrznego oraz globulek dopochwowych. Ketokonazol w postaci doustnej jest rzadko stosowany z uwagi na profil działań niepożądanych. Wykorzystywany jest natomiast do leczenia grzybic owłosionej skóry głowy w postaci szamponów.
Azole III generacji, czyli tak zwane triazole stosowane są ogólnie – dostępne są w postaciach do stosowania doustnego, jak również parenteralnego. Najpowszechniej stosowanym lekiem z grupy triazoli jest flukonazol, wykorzystywany w lecznictwie ambulatoryjnym i zamkniętym. Dostępny jest w postaci tabletek oraz płynów do infuzji. Jest lekiem z wyboru w zakażeniach Candida albicans. Itrakonazol w Polsce jest dostępny jedynie w postaci kapsułek, zakres aktywności przeciwgrzybiczej nieco szerszy niż flukonazolu. Worykonazol oraz pozakonazol stosowane są w grzybicach układowych jako terapie II rzutu. Na przykład worykonazol stosowany jest w leczeniu zakażeń Candida opornych na flukonazol (np. C. glabrata lub C. krusei).
Jaka jest farmakokinetyka triazoli?
Triazole dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, wyróżniają się dużą objętością dystrybucji i penetracją tkankową. W większości przypadków zalecane jest stosowanie dawki nasycającej, w celu szybszego osiągnięcia stanu stacjonarnego. Flukonazol odznacza się dobrą penetracją tkankową – osiąga wysokie stężenia w plwocinie, ślinie, OUN, skórze właściwiej i warstwie rogowej naskórka. Wydalany jest w 90% w postaci niezmienionej przez nerki, dlatego osiąga stężenie terapeutyczne w układzie moczowym.
Worykonazol charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, dostępność biologiczna preparatu doustnego zależna jest od polimorfizmu genu CYP2C19. Worykonazol nie osiąga stężenia terapeutycznego w układzie moczowym, dlatego nie jest zalecany do tego typu zakażeń. Zarówno worykonazol, jak i itrakonazol, podlegają silnemu metabolizmowi wątrobowemu, wykazują farmakokinetykę nieliniową po podaniu wielokrotnym, w wyniku wysycenia metabolizmu wątrobowego i kumulacji w osoczu. Stężenie itrakonazolu w tkankach zawierających keratynę, np. skórze i paznokciach jest czterokrotnie wyższe niż w osoczu, dlatego często jest stosowany w grzybicach paznokci, skóry oraz narządów płciowych.
Jakie są interakcje azolowych leków przeciwgrzybiczych?
Substancja czynna | Indukcja/inhibicja CYP450 |
Flukonazol | Silny inhibitor CYP2C9, umiarkowany CYP3A4, CYP2C19 |
Worykonazol | Inhibitor CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 |
Pozakonazol | Inhibitor CYP3A4 |
Itrakonazol | Silny inhibitor CYP3A4 i P-glikoproteiny |
Należy zwrócić uwagę na leki metabolizowane przez te enzymy, gdyż równoczesne stosowanie może nasilić ich działanie, a także zwiększyć toksyczność. Z kolei stosowanie induktorów enzymów cytochromu P450 może zmniejszyć działanie pochodnych azoli, co może objawić się nieskutecznością leczenia.
Substraty CYP3A4, które mogą powodować interakcje z azolami to:
- leki immunosupresyjne (cyklosporyna A, takrolimus, ewerolimus, sirolimus)
- statyny (atorwastatyna, simwastatyna, lowastatyna)
- benzodiazepiny krótko działające (alprazolam, midazolam, triazolam)
- opioidy (fentanyl, alfentanyl, oksykodon, metadon)
- alkaloidy Vinca (winkrystyna, winblastyna)
- inhibitory proteazy HIV (sakwinawir, amprenawir, nelfinawir, rytonawir)
- nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (delawirdyna, newirapina)
- leki przeciwzakrzepowe (acenokumarol)
Substraty CYP2C9:
- NLPZ (ibuprofen, diklofenak)
- pochodne sulfonylomocznika (glipizyd, glibenklamid)
Silne induktory cytochromu P450 – ryfampicyna, ryfabutyna, ziele dziurawca, karbamazepina czy długo działające barbiturany mogą zmniejszać działanie leków przeciwgrzybiczych. Należy zachować ostrożność w trakcie terapii i w ciągu 2 tygodni od ostawienia induktorów enzymatycznych. Triazole mogą również powodować wydłużenie odcinka QT, dlatego należy unikać łączenia z lekami o podobnym profilu działań niepożądanych (erytromycyna, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna).
Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z niewydolnością serca, zwłaszcza w połączeniu z antagonistami wapnia (działanie inotropowe ujemne).
Czy potrzebna jest modyfikacja dawkowania triazoli przy niewydolności narządowej?
Metabolizm | Niewydolność wątroby | Niewydolność nerek | |
Flukonazol | W niewielkim stopniu, 11% wydalane w postaci zmienionej | NIE, ale należy zachować ostrożność | TAK, jest usuwany podczas dializ, potrzebna modyfikacja dawkowania |
Worykonazol | CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9 – międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki bardzo duża | Klasa C, wg skali Child-Pugh – należy zmniejszyć dawkę nasycającą | NIE |
Pozakonazol | UDP-glukuronidacja | Brak danych, należy zachować ostrożność | NIE |
Itrakonazol | CYP3A4, metabolit: hydroksy-itrakonazol (aktywny farmakologicznie) | Brak jednoznacznych danych, należy zachować ostrożność | Brak jednoznacznych danych, należy zachować ostrożność |
Jakie są możliwe działania niepożądane triazoli?
Pochodne triazolowe są z reguły dobrze tolerowane, do najczęstszych działań niepożądanych można zaliczyć: zaburzenia przewodu pokarmowego, które mogą objawić się nudnościami, biegunkami czy bólami brzucha. Możliwe są także zaburzenia elektrolitowe i zaburzenia czynności wątroby (podwyższone poziomy enzymów wątrobowych). Często pojawia się wysypka, gorączka, bóle głowy lub pleców. Zaburzenia widzenia są częstym działaniem niepożądanym charakterystycznym dla worykonazolu i pozakonazolu.
Jak prawidłowo stosować azolowe leki przeciwgrzybicze?
Zarówno flukonazol, jak i worykonazol wykazują dużą dostępność po podaniu doustnym, wchłaniają się w około 90%, a sam proces wchłaniania jest niezależny od posiłku, ani zmian pH soku żołądkowego. Z kolei wchłanianie itrakonazolu oraz pozakonazolu w zawiesinie doustnej jest zmniejszone w podwyższonym pH soku żołądkowego. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej oraz antagonistów receptora H2. W przypadku achlorhydrii zalecane jest popijanie przyjętej dawki leku kwaśnymi napojami gazowanymi (np. colą). Natomiast wchłanianie pozakonazolu z postaci tabletek dojelitowych nie jest zależne od pokarmu, ani od pH soku żołądkowego. W przypadku stosowania pozakonazolu należy pamiętać, że nie można zamiennie stosować różnych postaci farmaceutycznych.
Czytaj także: Problemy terapii chorób skóry w praktyce aptecznej.