Inhibitory kwaśniej sfingomielidazy
To grupa leków, która wpływa hamująco na tworzenie się ceramidów wykorzystywanych przez SARS-CoV-2 w trakcie fuzji. W tym segmencie zidentyfikowano m.in. leki przeciwdepresyjne z grupy inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny SSRI, leki neuroleptyczne czy blokery histaminy. Cząsteczki na które zwrócono uwagę to fluwoksamina, fluoksetyna, sertalina, flupentyksol, amitryptylina, imipramina i clemastin czy hydroksyzyna i difenhydramina. W tej grupie reprezentowany jest też diazepam – jedyna beznodiazepina, która nie zwiększa prawdopodobieństwa śmiertelności w COVID-19.
Czy leki przeciwdepresyjne pomogą w COVID-19?
Największe zainteresowanie wzbudza fluwoksamina. Lek ma bardzo obiecujące wyniki badań a Washington University St. Louis prowadzi badanie kliniczne Stop COVID trial, które ma ocenić wpływ fluwoksaminy na przebieg i rokowania COVID-19.
Lek – oprócz hamowania kwaśnej sfingomielidazy – reguluje mechanizm adaptacyjny odpowiedzi komórkowej przez wpływ na receptory Sig-1R. W ten sposób wykazuje dwukierunkowe działanie przeciwwirusowe. Oprócz tego, blokując zwrotny wychwyt serotoniny, zmniejsza jej obwodową ilość. To ważna aktywność ze względu na to, że głównym magazynem serotoniny są płytki krwi. Przechowują one większość serotoniny obwodowej. W trakcie COVID-19 dochodzi do uszkodzenia śródbłonka naczyń i uruchomienia procesu gojenia, w którym uczestniczą płytki krwi. Niestety same one mogą ulegać zakażeniu i rozpadowi po aktywacji. Prowadzi to do uwolnienia serotoniny, skurczu naczyń i ostatecznie rozwoju zakrzepicy. Heparyny niskocząsteczkowe stosowane w COVID-19 zapobiegają temu procesowi, niezbędna jest jednak stabilizacja płytek krwi za pomocą aspiryny czy klopidogrelu. Oba leki są stosowane w trakcie badań klinicznych. Natomiast jako antagonistów serotoniny obwodowej, receptora 5-HT2B, naukowcy wymieniają famotydynę, cyproheptadynę, inhibitory pompy protonowej czy digoksynę.
Glikobiologia w walce z COVID-19
W przebiegu COVID-19 może rozwijać się faza zapalna prowadząca do ciężkich postaci zakażenia. Hiperaktywacja układu immunologicznego wynika z zaburzenia jego funkcji. Ostatnie ustalenia wskazują na istotną rolę glikobiologii na przebieg tej choroby. Zarówno wiriony SARS-CoV-2 jak i ACE-2 mają złożoną część glikanową, której budowa wpływa na stabilność fuzji wirusowej, ale mogą ją też wykluczać.
Fukozylacja przeciwciał – znaczenia dla terapii osoczem i procesu szczepień
Okazało się również, że brak mechanizmu dezaktywującego proces zapalny wynika z budowy immunoglobulin. IgG wiążą się z innymi elementami układu immunologicznego za pomocą domeny Fc. Skład glikanowy tej domeny jest zmienny i zbadano, że afukozylacja tej struktury prowadzi do powstania IgG o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej. Przeważają one u osób starszych i z chorobami przewlekłymi. Immunoglobuliny afukozylowane przeważają u krytycznie chorych na COVID-19. Dodatkowo powstawanie takich przeciwciał indukują szczepionki atenuowane skierowane przeciw wirusom otoczkowym.
Te odkrycia niosą istotne wnioski dla terapii osoczem i procesu szczepień. Osocze ozdrowieńców powinno być zastosowane możliwie wcześnie, mieć wysokie miano przeciwciał, ale muszą to być immunoglobuliny fukozylowane. Te przeważają u osób, które przeszły COVID-19 możliwie łagodnie. Podanie osocza z wysokim mianem afukozylowanych IgG-Fc nasila proces zapalny. Podobnie w wypadku wirusów otoczkowych korzystne będą szczepionki wykorzystujące wirusowe białko podjednostkowe, a nie szczepionki atenuowane. Powstająca po ich podaniu odpowiedź poszczepienna może prowadzić do silnej zależnej od przeciwciał wzmocnionej odpowiedzi, naśladującej odpowiedź u krytyczne chorych. Taki proces obserwowano w trakcie badań nad szczepionką przeciw SARS-CoV-1 i wirusa denga. Jednak dopiero teraz udało się ustalić, co ma wpływ na uzyskanie korzystnej lub potęgującej proces zapalny odporności biernej.
Czytaj więcej: Wytyczne dla pacjentów onkologicznych i po przeszczepach dotyczące szczepienia przeciwko COVID-19 oraz Szczepienia i szczepionki w walce z pandemią.