Europejska Agencja Leków w swych oficjalnych zaleceniach dopuściła możliwość stosowania leków dostępnych bez recepty w leczeniu epizodów i zaburzeń depresyjnych oraz w łagodzeniu wyczerpania nerwowego. Możliwości takie stwarzają wyłącznie roślinne produkty lecznicze zawierające ziela dziurawca!
Jużpo raz czwarty na łamach „Aptekarza Polskiego” sięgamy do monografii zielarskich Europejskiej Agencji Leków (EMA) oznaczonych adnotacją „Updated”. Tym razem opiszemy monografię, która wskutek postępu wiedzy uległa zmianom – to zatem inna sytuacja, niż w przypadku niezmienionych monografii kwiatu lipy i nasienia guarany, ale też całkowicie nowej monografii soku z owoców żurawiny. Mowa tu o monografii ziela dziurawca, chyba jednej z najciekawszych w całym zbiorze EMA!
- Decydujące znaczenie kategorii rejestracji roślinnego produktu leczniczego
- Jaki jest mechanizm działania wyciągów suchych z ziela dziurawca?
- Czym różni się stosowanie tradycyjne od ugruntowanego?
- Lek przeciwdepresyjny bez recepty? Tak, ale…
- Ryzyko groźnych interakcji przyczyną zmian w monografii dziurawca
- EMA – oficjalne źródło wiedzy o produktach leczniczych
Decydujące znaczenie kategorii rejestracji roślinnego produktu leczniczego
Już pierwszy rzut oka wskazuje na duże różnice wobec większości innych monografii: widzimy bowiem, że wypełniona jest nie jedna, a dwie kolumny: „Traditional use”, czyli „Stosowanie tradycyjne” oraz „Well-established use”, czyli „Stosowanie ugruntowane”! Co to oznacza? Temat ten szczegółowo opisaliśmy w artykułach „Monografie zielarskie Unii Europejskiej” oraz „Tradycyjne czy ugruntowane stosowanie?”, tutaj zatem przypomnijmy go w skrócie i wyłącznie w kontekście interesującego nas ziela dziurawca. Jest to bowiem znakomity (o ile nie najlepszy!) przykład, jak kategoria rejestracji decyduje o wskazaniach i możliwościach terapeutycznych.
Czym różni się stosowanie tradycyjne od ugruntowanego?
Czytelnicy „Aptekarza Polskiego” zainteresowani roślinnymi produktami leczniczymi zwrócili być może uwagę, że w treści ulotek większości z nich odnajdujemy adnotacje: „Tradycyjny roślinny produkt leczniczy z określonymi wskazaniami wynikającymi wyłącznie z długotrwałego stosowania” lub „Tradycyjny produkt leczniczy o skuteczności opartej wyłącznie na długim okresie stosowania i doświadczeniu”.
Kategoria „stosowania tradycyjnego” oznacza, że dla danej substancji roślinnej lub jej przetworu dysponujemy w pełni przekonującymi danymi literaturowymi dotyczącymi co najmniej trzydziestoletniej historii bezpiecznego stosowania (w tym piętnaście lat na terenie Unii Europejskiej). Do kategorii „stosowania tradycyjnego” przypisano m.in. rozdrobnioną i sproszkowaną substancję roślinną, wyciągi suche i wyciąg płynny oraz sok ze świeżego ziela dziurawca. Posiadają one ogólne wskazanie terapeutyczne łagodzenie wyczerpania nerwowego, które (w rozmaitym brzmieniu tłumaczeń) odnajdujemy w polskich roślinnych produktach leczniczych.
Bardzo rzadko zdarzają się ulotki roślinnych produktów leczniczych, które adnotacji o „tradycyjności” nie zawierają, oczywiście nadal pozostając roślinnymi produktami leczniczymi. Jak to możliwe? Zostały bowiem zarejestrowane w kategorii tzw. „ugruntowanego stosowania”. Oznacza to, że obok danych potwierdzających bezpieczne stosowanie, są dla nich dostępne również wyniki poprawnie przeprowadzonych badań klinicznych, tj. randomizowanych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Najczęściej EMA klasyfikuje tutaj przetwory roślinne, np. wyciągi o znanym DER (Drug extract ratio, stosunek substancja roślinna/wyciąg).
Jaki jest mechanizm działania wyciągów suchych z ziela dziurawca?
Na ogół wskazania terapeutyczne tych leków są bardzo precyzyjne. I znowu znakomitym przykładem mogą być leki z ziela dziurawca. Jeżeli zawierają wyciąg suchy DER 3-7:1 (rozpuszczalnik ekstrakcyjny metanol 80%) lub wyciąg suchy DER 3-6:1 (rozpuszczalnik ekstrakcyjny etanol 80%) wskazaniem terapeutycznym jest leczenie łagodnych-umiarkowanych epizodów depresyjnych (początku efektu leczniczego należy spodziewać się po 4 tygodniach), jeżeli zaś wyciąg suchy DER 2,5-8:1 (rozpuszczalnik ekstrakcyjny etanol 50-68%) wskazaniem jest krótkoterminowe leczenie objawów łagodnych zaburzeń depresyjnych (czas stosowania 6 tygodni). Właściwości farmakodynamiczne wymienionych wyciągów suchych zostały opisane przez EMA jako hamowanie wychwytu synaptosomalnego neuroprzekaźników: noradrenaliny, dopaminy i serotoniny. Analogicznie zatem do syntetycznych leków przeciwdepresyjnych. Za działanie takie odpowiedzialna jest nie pojedyncza substancja czynna, a ich kompleks: naftodiantrony (hyperycyna, pseudohyperycyna), pochodne floroglucyny (hyperforyna) i flawonoidy. W Polsce w kategorii „ugruntowanego stosowania” zarejestrowany jest aktualnie tylko jeden roślinny produkt leczniczy z ziela dziurawca.
Lek przeciwdepresyjny bez recepty? Tak, ale…
Różnice pomiędzy „stosowaniem tradycyjnym” i „stosowaniem ugruntowanym” nie kończą się jednak wyłącznie na wskazaniach terapeutycznych, ale dotyczą licznych ograniczeń w stosowaniu. Porównajmy zatem obowiązujące do niedawna wersje monografii ziela dziurawca.
Istotne przeciwwskazania do stosowania ziela dziurawca – porównanie
W przypadku „stosowania ugruntowanego” w sekcji „Przeciwwskazania” czytaliśmy oczywiście o nadwrażliwości na substancje czynne, ale również o stosowaniu cyklosporyny, takrolimusu, amprenawiru, indinawiru i innych inhibitorów proteazy, irinotekanu, warfaryny. Tymczasem w ulotkach leków zarejestrowanych do „stosowania tradycyjnego” widniała wyłącznie informacja o nadwrażliwości na substancje czynne. Natomiast niezależnie od kategorii rejestracji do treści ulotek trafić miały ostrzeżenia o konieczności unikania intensywnej ekspozycji na światło UV (dawka 1800 mg po dwóch tygodniach stosowania zwiększała wrażliwość skóry na promieniowanie UVA).
Czy ziele dziurawca może mieć działania niepożądane?
„Działania niepożądane” w obydwu kategoriach rejestracji były podobne: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, skórne reakcje alergiczne, zmęczenie i niepokój. Ponadto informowano, że u osób o jasnej karnacji mogą wystąpić objawy zbliżone do oparzeń słonecznych pod wpływem intensywnego światła słonecznego.
Ważne dla farmaceuty – interakcje ziela dziurawca
Najistotniejsza jednak dla ziela dziurawca była sekcja „Interakcje”. W przypadku „stosowania tradycyjnego” zastrzegano, że przy podawaniu nie dłuższym jak dwa tygodnie i przy zalecanych dawkach (w przeliczeniu na hyperforynę – poniżej 1 mg) nie występują klinicznie istotne interakcje z innymi lekami (to kwestia niezwykle ważna, do której poniżej wrócimy). Z kolei w przypadku „stosowania ugruntowanego” EMA podawała obszerną listę interakcji wynikającą z działania indukującego na izoformy 3A4, 2C9, 2C19 cytochromu P-450 i glikoproteinę-P. Obniżeniu w osoczu mogą zatem ulec stężenia m.in. amitryptyliny, feksofenadyny, benzodiazepiny, metadonu, simwastatyny, digoksyny, finasterydu.
Ziele dziurawca a skuteczność antykoncepcji hormonalnej
Specjalną uwagę EMA poświęcała środkom antykoncepcyjnym. Także i tutaj może dochodzić do obniżenia stężenia, krwawień międzymiesiączkowych i zmniejszenia skuteczności kontroli urodzin. Dlatego EMA w starych wersjach monografii postulowała wprowadzenie dodatkowych metod antykoncepcji. EMA zastrzegała również, że konieczne jest uwzględnienie potencjalnych interakcji przy planowanym zastosowaniu znieczulenia miejscowego lub ogólnego. Jak jednak podkreślano, indukujący wpływ dziurawca na cytochrom P-450 i glikoproteinę-P jest odwracalny i utrzymuje się do jednego tygodnia po zaprzestaniu stosowania.
Ryzyko groźnych interakcji przyczyną zmian w monografii dziurawca
To właśnie istotne ryzyko poważnych, często zagrażających nie tylko zdrowiu, ale też życiu interakcji spowodowało, że na forum Komitetu Roślinnych Produktów Leczniczych Europejskiej Agencji Leków (Committee on Herbal Medicinal Products, HMPC) temat dalszego stosowania ziela dziurawca był intensywnie dyskutowany. Eksperci HMPC m.in. z Włoch, Grecji, Finlandii, Cypru i Portugalii zwracali uwagę, że konieczne są przekonujące wyniki badań naukowych, które jasno wykażą, że wspomniana powyżej dawka hyperforyny poniżej 1 mg faktycznie nie wpływa na układ CYP450. Z kolei ekspert z Węgier zwracał uwagę, że ziele dziurawca nie powinno być stosowane u kobiet w ciąży i karmiących.
Hyperforyna – wpływ na układ cytochromu CYP
Pozostaje nam zatem zadać wreszcie pytanie: czy coś się zmieniło w nowej wersji monografii ziela dziurawca? Owszem! Przede wszystkim, dla popularnej w Polsce rozdrobnionej substancji roślinnej (zioła do zaparzania), pojawiło się nowe wskazanie terapeutyczne w „stosowaniu tradycyjnym”: wspomaganie leczenia niepokoju nerwowego i związanego z trudnościami z zasypianiem. Dla „stosowania ugruntowanego” poszerzono listę „Przeciwwskazań” m.in. o leki przeciwzakrzepowe typu kumaryny, ewerolimus, sirolimus, nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy oraz cytostatyki metabolizowane przez CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9 i CYP2C19 lub transportowane przez P-glikoproteinę. Co bardzo istotne, pełna lista interakcji „stosowania ugruntowanego” została powtórzona również w „stosowaniu tradycyjnym” o ile dawka dobowa hyperforyny przekroczy 1 mg.
Dziurawiec a ryzyko zespołu serotoninowego
W sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, zarówno w „stosowaniu tradycyjnym”, jak i „ugruntowanym”, dodano bardzo istotną informację: pacjenci przyjmujący leki na receptę powinni skonsultować stosowanie preparatów dziurawca z lekarzem lub farmaceutą. Poszerzono wykaz indukowanych izoform CYP450 o CYP2B6. Ponadto do sekcji tej dodano informacje o możliwym wystąpieniu tzw. zespołu serotoninowego wskutek interakcji z lekami przeciwdepresyjnymi (m.in. pocenie się, tachykardia, biegunki, gorączka, pobudzenie, oszołomienie, drżenia mięśniowe). Podobnie jak w przypadku „Przeciwwskazań” także dla „stosowania tradycyjnego” powtórzone muszą być wszystkie interakcje „stosowania ugruntowanego” o ile dobowa dawka hyperforyny wynosi powyżej 1 mg.
Czy dziurawiec może być stosowany przez ciężarne i karmiące piersią?
W sekcji „Płodność, ciąża i karmienie piersią” dotychczasowe adnotacje, zarówno dla „stosowania tradycyjnego” (wobec braku wystarczających danych stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią jest niezalecane), jak i „stosowania ugruntowanego” (badania na zwierzętach wykazały sprzeczne wyniki, potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, wobec braku wystarczających danych stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią jest niezalecane), zostały zastąpione wspólną formułką: badania na zwierzętach laboratoryjnych wskazują na toksyczność rozrodczą. Ponadto, w innym miejscu monografii, umieszczono informację: badania in vitro oraz in vivo prowadzone z wyciągami i izolowanymi substancjami wykazały wpływ na rozwój płodu zwierząt laboratoryjnych. Do tej pory natomiast była to uspokajająca opinia o braku oznak toksyczności ostrej, przewlekłej i braku działania mutagennego. Wymieniono również z nazwy „Działania niepożądane” w postaci zaburzeń żołądkowo-jelitowych: nudności, ból brzucha i biegunka.
EMA – oficjalne źródło wiedzy o produktach leczniczych
O dziurawcu pisze się obecnie bardzo dużo. W większości jednak przypadków są to informacje nierzetelne i utrzymane w sensacyjnym tonie, oparte na obiegowych opiniach wyrażanych w internecie. Brak natomiast wypowiedzi przywołujących opinie jedynego oficjalnego źródła wiedzy o produktach leczniczych – Europejskiej Agencji Leków. A na tych tylko i wyłącznie powinny być oparte wypowiedzi farmaceutów!
Podsumowanie
Lektura najnowszego, imponującego raportu z oceny ziela dziurawca (ponad dwieście stron!) i przede wszystkim omówionej powyżej kilkunastostronicowej nowej wersji monografii EMA, może pomóc farmaceucie w lepszym realizowaniu poradnictwa dla pacjenta. Przekazane przez nas informacje staną się bogatsze i bardziej kompletne aniżeli treść ulotki: oparte będą bowiem na najnowszych zaleceniach Europejskiej Agencji Leków. Porada otrzymana w aptece może zatem okazać się decydująca przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu lub zaniechaniu leczenia, a także o jego bezpieczeństwie!
![Skonsultujmy się z… lekarzem Medycyny Stylu Życia [WYWIAD]](https://www.aptekarzpolski.pl/wp-content/uploads/2023/03/Skonsultujmy-Aleksandra-Zajac-75x75.png)
