Komórki macierzyste w leczeniu COVID-19
Mezenchymalne komórki macierzyste to wielopotencjalne, samoodnawiające się komórki niehematopoetyczne (niekrwiotwórcze), obecne w wielu tkankach organizmu, takich jak mięśnie, tkanka tłuszczowa, chrząstki, ścięgna i tkanka nerwowa. Tkanki mezenchymalne (tkanki łączne zarodkowe), poza komórkami prekursorowymi ukierunkowanymi na różnicowanie w określone tkanki, uczestniczącymi w procesach ich regeneracji, zawierają także nieukierunkowane komórki macierzyste, które mogą różnicować się w kierunku różnych linii komórkowych (kości, mięśni, tkanki tłuszczowej itd.). Po dożylnym podaniu MKM znaczna populacja komórek gromadzi się w płucach. Dzięki działaniu immunomodulacyjnemu oraz regeneracyjnemu mogą one chronić komórki nabłonka pęcherzyków płucnych, stabilizują mikrośrodowisko płucne, zapobiegają dalszym uszkodzeniom oraz zwłóknieniu płuc.
Immunomodulacja
Przeciwzapalną rolę MKM wykazano w badaniu, w którym pochodzące ze szpiku kostnego mezenchymalne komórki macierzyste hamowały odpowiedź limfocytów T w sposób zależny od 2,3-dioksygenazy indoloaminy. MKM wydzielają przeciwzapalne chemokiny i cytokiny, takie jak interleukinę IL-10, transformujący czynnik wzrostu beta i prostaglandynę E2. W modelach zwierzęcych związanych z COVID-19 podawanie MKM spowodowało złagodzenie objawów choroby.
W zespole ciężkiej niewydolności oddechowej sztucznie indukowanym lipopolisacharydami u myszy, podanie MKM powodowało osłabienie nacieku neutrofili, zmniejszenie odkładania kolagenu i zahamowanie progresu zwłóknienia płuc. W podobnym modelu podawanie MKM chroniło myszy przed ciężkim zapaleniem płuc indukowanym przez lipopolisacharydy poprzez hamowanie makrofagów w sposób zależny od wydzielania PGE2, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów. Oprócz wydzielania samych cząsteczek przeciwzapalnych, MKM mogą również antagonizować uwalnianie niektórych cytokin prozapalnych, przeciwdziałając rozwojowi burzy cytokinowej. Skuteczność MKM w regulacji odpowiedzi przeciwzapalnych w przestrzeni płucnej została również zbadana w modelach dużych zwierząt. Postęp ciężkiego bakteryjnego zapalenia płuc u owiec został zahamowany po dożylnym podaniu MKM, na co wskazywała istotna poprawa wysycenia krwi tlenem.
Regeneracja i naprawa
Chociaż immunomodulujące działanie MKM ma kluczowe znaczenie dla przeciwdziałania niekontrolowanej odpowiedzi immunologicznej, naprawa uszkodzonych komórek i tkanek jest również wskazana w przypadku zespołu ostrej niewydolności oddechowej. MKM wydzielają wiele czynników zaangażowanych w regenerację tkanek: naskórkowy czynnik wzrostu EGF, płytkopochodny czynnik wzrostu PDGF, czynnik wzrostu fibroblastów FGF, czynnik wzrostu hepatocytów HGF, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF i insulinopodobny czynnik wzrostu.
Wykazano, że podanie MKM u myszy chroniło nabłonek płuc przed apoptozą, ułatwiało regenerację śródbłonka naczyniowego i zmniejszało uszkodzenia płuc. MKM mogą również indukować ekspresję mediatorów regeneracyjnych w przypadku ostrego zapalenia płuc. Dożylne podanie MKM w mysim modelu ciężkiego zapalenia płuc indukowanego lipopolisacharydami skutkowało zwiększoną ekspresją czynnika wzrostu keratynocytów, ważnego mediatora naprawy pęcherzyków płucnych.
W modelu badawczym zwłóknienia płuc wywołanego promieniowaniem u gryzoni, podawanie MKM pozwalało zachować nienaruszoną architekturę napromieniowanych płuc. Wykazano również, że MKM pośredniczą w naprawie bariery płucnej krew-powietrze w modelu badawczym uszkodzenia płuc wywołanego fosgenem u gryzoni.
Działanie przeciwbakteryjne komórek macierzystych
Istnieje coraz więcej dowodów wskazujących na przeciwdrobnoustrojową rolę MKM – cechy, która mogłaby mieć zastosowanie do zwalczania powikłań COVID-19. Wiele badań, w których oceniano charakter działania przeciwbakteryjnego MKM, ujawniło rolę peptydów przeciwdrobnoustrojowych AMP w tym procesie.
AMP to zróżnicowana klasa białek o niskiej masie cząsteczkowej i właściwościach przeciwdrobnoustrojowych, wytwarzanych jako pierwsza linia obrony przed patogenami, takimi jak bakterie, grzyby i wirusy osłonkowe. W badaniach in vitro wykazano, że MKM hamują wzrost bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich poprzez wydzielanie beta-defensyn.
Ponadto, w mysim modelu zapalenia płuc wywołanego przez Escherichia coli, podawanie MKM zmniejszyło wzrost bakterii w płynie z popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL) i homogenacie płuc. W podobnym badaniu zapalenia płuc wywołanego przez E. coli właściwości przeciwbakteryjne MKM stwierdzono również w mysich modelach mukowiscydozy.
Właściwości przeciwwirusowe MKM
W przeciwieństwie do wielu badań skupiających się na działaniu przeciwbakteryjnym MKM, doniesienia o ich specyficznej bezpośredniej aktywności przeciwwirusowej były mniej spektakularne. Niemniej jednak stwierdzono, że egzosomalne mikroRNA pochodzące z MKM hamują infekcję wirusem zapalenia wątroby typu C i hamują rozwój wirusa Coxsackie. Co więcej, badania nad zapaleniem płuc u myszy wywołanym wirusem grypy wykazały, że podanie MKM zmniejszyło potencjalne uszkodzenia płuc oraz przywróciło klirens płynu pęcherzykowego. Faktyczna zdolność MKM do hamowania replikacji wirusa SARS-CoV-2 w odpowiednich modelach zwierzęcych nie została jeszcze ustalona i wymaga dalszych badań.
Efekt pierwszego przejścia
Po dożylnym podaniu MKM większość komórek pozostaje niejako uwięziona w płucach, a jedynie niewielkie ich ilości docierają do innych istotnych narządów, takich jak serce, nerki i wątroba. Efekt pierwszego przejścia przez płuca został dokładnie zbadany: gdy wyznakowane fluorescencyjnie MKM zostały podane dożylnie, intensywność fluorescencji w płucach gryzoni osiągała szczyt w 6 godzin po wstrzyknięciu. W 15 dni po wstrzyknięciu, sygnały fluorescencji nadal były wykrywalne w płucach, jednak na znacznie niższych poziomach.
Chociaż zjawisko uwięzienia płucnego MKM może stanowić barierę dla niektórych rodzajów terapii opartych na MKM, w kontekście leczenia zespołu ciężkiej niewydolności oddechowej związanej z COVID-19 jest wysoce pożądane.