Leczenie cukrzycy z perspektywy kardiologa

Cukrzyca to zaburzenie metaboliczne charakteryzujące się hiperglikemią (podwyższonym stężeniem glukozy we krwi) wynikającą z defektu produkcji, wydzielania insuliny przez komórki β-trzustki lub defektu działania insuliny na tkanki obwodowe.

Wyróżnia się:

1) cukrzycę typu 1, w której uszkodzone komórki β-trzustki nie produkują odpowiedniej ilości insuliny;

2) typ 2, gdzie pierwotnie zwykle dominuje oporność tkanek na insulinę, co prowadzi do względnego, a z czasem do bezwzględnego niedoboru insuliny;

3) cukrzycę ciężarnych.

Inne typy cukrzycy są rzadkie i mogą być powodowane przez rozwinięte defekty i zaburzenia w produkcji i wydzielaniu insuliny [1]. Cukrzyca typu drugiego stanowi około 90% przypadków tej choroby. W poniższej dyskusji będzie mowa głównie o tej postaci cukrzycy.

W ostatnich 20-30 latach w krajach rozwiniętych i rozwijających się obserwuje się wzrost zachorowalności na cukrzycę i wynikający z tego faktu wzrost liczby chorych na tę chorobę. Trend ten dotyczy głównie cukrzycy typu 2. W dużej mierze zjawisko to wynika ze stylu życia i sposobu odżywiania się. Coraz więcej jest osób otyłych i prowadzących osiadły styl życia. Te dwa czynniki są wiodące wśród przyczyn zachorowania na cukrzycę typu 2. Prognozuje się, że liczba chorych na cukrzycę typu 2 w najbliższych 15 latach podwoi się. Obecnie na świecie żyje 415 mln chorych na cukrzycę. Szacuje się, że liczba ta wzrośnie w 2040 roku do 642 mln. Największy przyrost zachorowań będzie miał miejsce w krajach rozwijających się [2].

Prowadzi to do hyperinsulinemii, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń lipidowych, subklinicznej aktywacji szlaków zapalnych oraz przewlekłej aktywacji układu krzepnięcia. Wszystkie te zaburzenia składają się na obraz cukrzycy typu 2 i prowadzą do powikłań tej choroby [3].

Oczywiście najlepiej jest zapobiegać rozwojowi choroby. Ale kiedy już cukrzyca się rozwinie, to w większości przypadków same interwencje behawioralne (odpowiednia dieta, aktywizacja ruchowa, normalizacja masa ciała) są niewystarczające. Dlatego należy wdrożyć leczenie. Pierwszym sposobem leczenia cukrzycy była insulina, którą odkrył, wyizolował z trzustki psów oraz zastosował po raz pierwszy u chorego z cukrzycą w 1922 roku zespół naukowców z Toronto w Kanadzie. Od tego czasu cukrzyca przestała być chorobą śmiertelną i stała się chorobą przewlekłą. Czyli taką, z którą można żyć przez wiele lat, jeśli jest ona odpowiednio leczona. Insulina wkrótce, bo już w 1924 roku była produkowana w Polsce, w Państwowym Zakładzie Higieny w Warszawie przez zespół kierowany przez profesora Kazimierza Funka. W owym czasie produkcja insuliny w Europe miała miejsce jeszcze tylko w Danii, Anglii, Hiszpanii i Holandii [4].

Pierwsze insuliny były otrzymywane z trzustek zwierzęcych – świńskich i bydlęcych. Ale z powodu tego, że były to obce antygenowo białka oraz ponieważ ich preparaty były zanieczyszczone białkami/antygenami innymi obcogatunkowym, dawały dużo powikłań odczynowych, alergicznych i częstą insulinooporność. W latach 80-tych opracowano syntezę insuliny ludzkiej przy wykorzystaniu metod inżynierii genetycznej i biotechnologii. Uzyskano czyste preparaty niezawierające białek immunogennych. Zredukowało to znacznie częstość powikłań insulinoterapii.

Pod koniec lat 90-tych opracowano analogi insulin ludzkich. Są to insuliny o nieznacznie zmodyfikowanej budowie (zmienione 1-2 aminokwasy w cząsteczce), co daje efekt udoskonalenia ich farmakokinetyki. Analogi insulin mają korzystniejszy czas działania w porównaniu do podawanych podskórnie lub dożylnie insulin ludzkich.

Wprowadzenie, udoskonalenie i upowszechnienie insulin nie wyeliminowało wszystkich problemów chorych z cukrzycą. Obecnie chorzy na cukrzycę bardzo rzadko umierają już na powikłania metaboliczne (śpiączki). Przyczyną ich przedwczesnej śmierci są przewlekłe powikłania długotrwałej cukrzycy. Pomimo poprawnego leczenia przewlekłe powikłania rozwijają się z czasem, ograniczając przeżycie i pogarszając jakość życia chorych z cukrzycą.

Insuliny mają też swoje wady i ograniczenia. Insulina powoduje przyrost masy ciała, pogarszający z kolei przebieg cukrzycy i obciążający układ krążenia. W różnych mechanizmach prawdopodobnie predysponuje do zachorowania na nowotwory [5]. Nieprawidłowe dawkowanie insuliny może prowadzić do groźnych w następstwach, zwłaszcza dla kluczowych narządów (mózgu, serca, nerek) epizodów hipoglikemii. Insulina jest skutecznym narzędziem wyrównania glikemii, ale nie doskonałym.

Cukrzyca a choroby serca – kardiolog a cukrzyca

Cukrzyca jest chorobą ogólnoustrojową. Z czasem, w wyniku wielu zaburzeń metabolicznych dochodzi do powikłań w organizmie osoby chorej. Z najważniejszych, w kontekście spojrzenia na cukrzycę przez kardiologa, należy wymienić mikroangiopatie i makroangiopatie. Wśród mikroangiopatii wyróżnia się retinopatię, nefropatię, polineuropatię i neuropatię autonomiczną. Choroby dużych tętnic powstające w następstwie cukrzycowych zaburzeń metabolicznych to makroangiopatie i do nich należą: choroba wieńcowa z jej najgorszą postacią – zawałem serca, zaburzenia krążenia mózgowego w tym udar mózgu, miażdżyca tętnic obwodowych, zwłaszcza kończyn dolnych doprowadzająca często do amputacji [1].

Za większość zgonów chorych na cukrzycę odpowiedzialne są choroby układu krążenia. Ryzyko sercowo-naczyniowe to prawdopodobieństwo wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, czyli choroby będącej następstwem uszkodzenia tętnic, narządów przez nie zaopatrywanych oraz uszkodzenia serca. W cukrzycy typu 2 ryzyko sercowo-naczyniowe jest statystycznie 2 razy większe w porównaniu do osób o podobnej charakterystyce klinicznej bez cukrzycy [6].

Chory z cukrzycą typu 2 ma statystycznie 2 razy większe ryzyko zachorowania na zawał serca, miażdżycę objawową tętnic obwodowych, która doprowadza do amputacji czy udar mózgu. W ostatnich latach zaobserwowano bardzo ścisły związek przyczynowo-skutkowy cukrzycy typu 2 z niewydolnością serca [7]. Chorzy na cukrzycę w 10-15% mają rozpoznaną niewydolność serca [8]. Natomiast 47% pacjentów z ciężką niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (HFrEF) choruje na współistniejącą cukrzycę, a 25% ma rozpoznany stan przedcukrzycowy [7,9]. Współistnienie cukrzycy i niewydolności serca znacznie pogarsza rokowanie. Śmiertelność chorych z niewydolnością serca i cukrzycą typu 2 jest dwukrotnie większa w porównaniu do pacjentów z niewydolnością serca bez cukrzycy [10]. Chorzy z cukrzycą częściej niż bez mają nadciśnienie tętnicze. Z kolei u chorych z nadciśnieniem istotnie częściej stwierdzana jest cukrzyca. Istnieje wspólne podłoże patofizjologiczne między tymi dwoma stanami chorobowymi.

Pacjent z rozpoznaną cukrzycą typu 2 w 50-tym roku życia żyje przeciętnie 6 lat krócej niż osoba bez takiego rozpoznania. Skrócenie czasu życia chorych z cukrzycą zależy także od obecności innych chorób pogarszających rokowanie. Jeśli u chorego z cukrzycą typu 2 wystąpi zawał serca, to współistnienie tych dwóch stanów zwiększa ryzyko wystąpienia następnego epizodu naczyniowego 4-krotnie, a czas przeżycia takiej osoby skraca się przeciętnie o 12 lat. [11].

Liczba lat życia „skradzionych” przez cukrzycę zależy także od czasu jej trwania. W im młodszym wieku zachoruje się na cukrzycę, tym większy będzie ona miała wpływ ograniczający na przeżycie. Dlatego bardziej narażone na powikłania i krótsze przeżycie są osoby, które wcześniej zachorowały na tę chorobę. Jeśli cukrzyca rozwinęła się w wieku 90 lat, to praktycznie będzie miała nieistotny wpływ na rokowanie [12].

W oddziałach kardiologii, które jak wiadomo zajmują się chorobami układu krążenia, chorzy z cukrzycą stanowią 25-30% leczonych pacjentów. Podobny odsetek chorych z cukrzycą stanowią pacjenci poradni i gabinetów kardiologicznych. W USA w liczbach bezwzględnych kardiolodzy konsultują 3 razy więcej chorych na cukrzycę niż endokrynolodzy czy diabetolodzy. Jeśli analizuje się chorych z cukrzycą i powikłaniami sercowo-naczyniowymi, to liczba konsultacji jest 5-krotnie większa na korzyść kardiologów – 43.482 vs. 8.624 [13]. W kontekście tych faktów kardiolog musi posiadać, chociaż w umiarkowanym zakresie wiedzę na temat cukrzycy i doświadczenie w leczeniu tej choroby. Uważa się, że rola kardiologa powinna polegać na czynnym screeningu w kierunku cukrzycy wśród chorych, którzy są przez niego leczeni. Dlatego już dzisiaj obowiązkowo taki screening jest wykonywany u każdego pacjenta hospitalizowanego z powodu ostrego zespołu wieńcowego i niewydolności serca. W zakres kompetencji kardiologa powinna wchodzić ocena ryzyka sercowo-naczyniowego, kontrola czynników ryzyka (zwłaszcza nadciśnienia, dyslipidemii) oraz stosowanie terapii obniżających ryzyko powikłań naczyniowo-sercowych.

Leczenie cukrzycy – zarys

W leczeniu cukrzycy stosowanych jest kilka strategii. Do najstarszych sposobów należy dieta tzw. cukrzycowa. Dużą rolę odgrywa normalizacja masy ciała oraz odpowiednio dobrany wysiłek fizyczny. W celu normalizacji stężeń glukozy we krwi stosuje się insuliny oraz doustne leki hipoglikemizujące.

Przez wiele lat diabetolodzy dysponowali kilkoma lekami hipoglikemizującymi. Są to do dziś używane tzw. klasyczne leki cukrzycowe. Należą do nich: pochodne sulfonylomocznika (tolbutamid, glibenklamid, glipizyd, gliklazyd, glikwidon, glimepiryd), meglitinidy (repaglinid, nateglinid), pochodne biguanidów (metformina), tiazolidynodiony (pioglitazon, rosiglitazon), inhibitory alfa-glukozydazy (akarboza).

W pierwszej dekadzie XXI wieku nastąpił olbrzymi postęp w farmakologii cukrzycy. Stopniowo do praktyki weszły nowe leki cukrzycowe. Do tej grupy tzw. nowych leków należą: inkretynomimetyki – inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (wildagliptyna, sytagliptyna, saksagliptyna, linagliptyna, alogliptyna) i agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (eksenatd, liksysenatyd, liragutyd, semaglutyd, dulaglutyd, albiglutyd), inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2) – flozyny (empagliflozyna, kanagliflozyna, dapagliflozyna, ertugliflozyna).

Leczenie cukrzycy powinno być wielokierunkowe. Wyniki wielu prospektywnych badań jednoznacznie wykazały, że im wyższa glikemia, tym większe ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych – tym częściej dochodzi do zawału serca, udaru mózgu, amputacji kończyn i zgonów sercowo-naczyniowych [14]. Oczywistym się wydawało, że wyrównanie glikemii i osiągnięcie wartości stężeń glukozy jak najbardziej zbliżonych do prawidłowych spowoduje redukcję powikłań, obniży ryzyko sercowo-naczyniowe, co pociągnie za sobą także spadek śmiertelności. Okazało się jednak, że takie założenie nie było do końca prawidłowe.

W kilku badaniach zauważono, że ścisłe wyrównanie glikemii nie tylko nie daje korzystnych efektów w zakresie redukcji incydentów makro-naczyniowych, ale w niektórych badaniach (ACCORD) prowadziło do większej śmiertelności [15]. Innymi słowy pomimo tego, że poziomy glikemii były wyrównane bardzo dobrze – porównywalne z tymi u zdrowego człowieka – to jednak taka strategia skracała statystycznie życie pacjentom. Za ten efekt obwinia się epizody hipoglikemii, które łatwo wywołać silnymi lekami hipoglikemizującymi.

Na hipoglikemię bardzo wrażliwe są osoby z chorobami sercowo-naczyniowymi, u których i tak poddane stresowi komórki serca, mózgu czy śródbłonek naczyń są bardzo łatwo uszkadzane przez hipoglikemię. Brak korzyści ze ścisłego wyrównania glikemii najprawdopodobniej nie wynika z tego, że obniżenie poziomów glukozy do poziomów niemalże fizjologicznych jest szkodliwe. Związane jest to raczej z tym, że metody obniżania glikemii, którymi dysponujemy są nieprecyzyjne i powodują epizody hipoglikemii [16]. Dlatego w diabetologii poszukiwano bardziej precyzyjnych metod wyrównania glikemii, które nie dawałyby zbyt dużych, niekontrolowanych spadków poziomów cukru we krwi.

Do połowy lat 90-tych XX wieku możliwości leczenia cukrzycy były bardzo ograniczone. Dostępne były insuliny oraz klika preparatów doustnych (pochodne sulfonylomocznika, pochodne biguanidów, meglitynidy i inhibitory α-glukozydazy). Pod koniec lat 90-tych i na początku XXI wieku zaczęło się pojawiać na rynku mnóstwo nowych preparatów do leczenia cukrzycy. Były to zarówno coraz bardziej doskonałe insuliny, jak i nowe, hipoglikemizujące leki doustne. Niestety zauważono, że niektóre z nich, chociaż bardzo skutecznie obniżały poziomy glukozy we krwi, to czasami nie tylko nie powodowały redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, ale podczas ich stosowania wzrastała częstość niektórych powikłań. W kilku sytuacjach rosła nawet śmiertelność.

Najlepszym przykładem są tiazolidynediony, które zwiększały ryzyko wystąpienia i destabilizacji już istniejącej niewydolności serca. Dlatego w 2008 roku FDA (Food and Drug Administration), a w 2012 roku jej europejski odpowiednik – EMA (European Medical Agency) wprowadziły wymóg przeprowadzenia badań klinicznych potwierdzających bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe dla każdego leku cukrzycowego, przed zarejestrowaniem na rynku [17]. Decyzje te wzbudziły wiele dyskusji oraz krytyki. Wydłużyły proces rejestracyjny oraz zwiększyły koszt wprowadzenia na rynek nowego leku. Jednakże niewątpliwie ich wyniki dostarczyły olbrzymią ilość danych na temat patofizjologii i leczenia cukrzycy, zwłaszcza typu 2.

Wszystkie badania rejestracyjne bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego są podobnie skonstruowane. Punktem końcowym są łącznie: istotne klinicznie zdarzenia sercowo-naczyniowe: zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca i udar mózgu niezakończone zgonem. Populacja badania zwykle utworzona jest z pacjentów podatnych na powikłania sercowo-naczyniowe, czyli takich, u których łatwo może dojść do powikłań leczenia hipoglikemizującego. Są to zwykle pacjenci z długotrwale leczoną i niezbyt dobrze wyrównaną cukrzycą, po incydentach naczyniowych (zawałach serca, udarach mózgu, amputacjach, rewaskularyzacjach). Oceniania się, jak nowy lek w porównaniu do placebo wpływa na tak skonstruowany punkt końcowy. Ważne było także, aby glikemia w grupie leczonej nowym lekiem oraz w grupie zrandomizowanej do placebo była porównywalna – najlepiej taka sama. Ma to wyeliminować wpływ różnic wyrównania glikemii na punkt końcowy. W obydwu grupach lekarz prowadzący cukrzycę ma prawo i obowiązek stosować wszystkie zalecane, możliwe metody lecznicze, aby uzyskać optymalne wyrównanie cukrzycy. Nieco później, kiedy poznano ścisły związek cukrzycy z niewydolnością serca do ocenianych zdarzeń w badaniach bezpieczeństwa dołączono śmiertelność i hospitalizację związane z niewydolnością serca.

Nowe leki hipoglikemizujące a układ krążenia

Pierwszą ocenioną w ten sposób przed rejestracją grupą leków były inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (gliptyny). Należą do nich: sytagliptyna, alogliptyna saksagliptyna, linagliptyna, wildagliptyna. Leki te modulują układ inkretyn. W odpowiedzi na posiłek pobudzają wydzielanie insuliny przez komórki beta wysp trzustkowych. W ten sposób działają tylko po posiłku i nie prowadzą do niepotrzebnego wydzielania insuliny. Zatem nie powodują hipoglikemii.

Dipeptydylopeptydaza 4 (DPP-4, dipeptidyl peptidase 4) jest enzymem proteolitycznym rozkładającym hormony inkretynowe. Jej zablokowanie powoduje wzrost stężenia inkretyn, co pociąga za sobą zależną od stężenia glukozy zwiększoną odpowiedź trzustki na posiłek. Efektem działania DPP-4 jest wzrost stężenia insuliny oraz spadek sekrecji glukagonu, który podnosi stężenie cukru we krwi. Inhibitory DPP-4 mają korzystny profil metaboliczny. Nie powodują wzrostu masy ciała w przeciwieństwie do insulin i pochodnych sulfonylomocznika, obniżają nieco ciśnienie tętnicze, można je stosować przy znacznie obniżonej funkcji nerek. Na ogół są dobrze tolerowane.

 W rejestracyjnych badaniach bezpieczeństwa gliptyny były neutralne w stosunku do układu krążenia. Co znaczy, że nie wpływały negatywnie ani pozytywnie na końcowy punkt tj. na liczbę zgonów sercowo-naczyniowych zawałów i udarów niezakończonych zgonem. Jednakże saxagliptyna w badaniu SAVOR-TIMI 53 powodowała istotny 23% względny wzrost hospitalizacji z powodu niewydolności serca [18 ]. Natomiast alogliptyna w badania EXAMINE wykazywała podobny, lecz nieznamienny statystycznie trend [19].

W następnych badaniach dla kolejnych gliptyn: sitagliptyny i linagliptyny nie obserwowano negatywnego wpływu na niewydolność serca (badania TECOS i CARMELINA) [20;21]. Zbiorcza metaanaliza wszystkich badań klinicznych z gliptynami również nie wykazała szkodliwego wpływu tych leków na układ krążenia. Ostatecznie inhibitory DPP-4 uznane są za leki bezpieczne w kontekście wpływu na układ krążenia. Zaleca się jednak zachować ostrożność i nie stosować saxagliptyny oraz alogliptyny u chorych z niewydolnością serca lub wysokim ryzykiem jej rozwoju. Bezpieczeństwo gliptyn jednak wyraża się tylko neutralnością, czyli nie obserwowano, aby leki te redukowały w porównaniu do innych metod leczenia cukrzycy, powikłania sercowo-naczyniowe.

Agoniści receptora dla glukagonopodobnego peptydu typu-1 (GLP-1)

GLP-1 wydzielany jest do krwi przez komórki dalszego odcinka jelita cienkiego i okrężnicy w odpowiedzi na dostającą się tam glukozę. Hormon ten przenoszony jest do trzustki i tam wiążąc się ze swoistymi receptorami (dla GLP-1) stymuluje wydzielanie insuliny, a hamuje glukagonu.

Agoniści receptora GLP-1 nasilają sekrecję insuliny w odpowiedzi na posiłek zawierający węglowodany, zapobiegając w ten sposób hiperglikemii poposiłkowej. Poza tym hamują sekrecję glukagonu przez komórki β-trzustki. Receptory dla GLP-1 znajdują się także poza trzustką: w ośrodkowym układzie nerwowym, wątrobie, mięśniówce gładkiej naczyń i przewodu pokarmowego, kardiomiocytach, komórkach układu odpornościowego. Zatem działanie agonistów GLP-1 jest wielokierunkowe (pleotropowe) i nie do końca jeszcze poznane we wszystkich aspektach. Między innymi leki te zmniejszają wątrobową produkcję glukozy spowalniając motorykę przewodu pokarmowego, opóźniają opróżnianie żołądka. Zmniejszają również apetyt, przez mechanizm podwzgórzowy (hamowanie ośrodka łaknienia) oraz akumulację tłuszczu w wątrobie, przeciwdziałając stłuszczeniu tego narządu. Powodują redukcję masy ciała. Niektóre preparaty z tej grupy (liraglutyd) zarejestrowane są w USA jako leki wspomagające odchudzanie. Obniżają ciśnienie tętnicze i stężenie cholesterolu LDL. Zmniejszają sztywność tętnic.

Grupa agonistów GLP-1 jest bardzo różnorodna w aspekcie budowy chemicznej, co pociąga za sobą zróżnicowanie farmakokinetyki, czasu działania, dróg podania i oczywiście działań pozahipoglikemizujących. Do grupy tej należą: syntetyczne białka, eksenatyd, lixisenatyd, analogi ludzkiego GLP-1: liraglutyd (acylowana pochodna w 97% homologiczna z ludzkim GLP-1), semaglutyd (w 94% homologiczny z ludzkim GLP-1), znacznie zmodyfikowane peptydy jak dulaglutyd, albigutyd [22,23,24,25].

W badaniach rejestracyjnych bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego liraglutyd (badanie LEADER) oraz semaglutyd (badanie SUSTEIN) redukowały punk końcowy definiujący obciążenie powikłaniami sercowo-naczyniowymi: zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca, udar mózgu niezakończone zgonem [24,25]. Wykazywały nie tylko neutralność, ale także korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Liraglutyd w badaniu LEADER istotnie redukował zgony sercowonaczyniowe oraz śmiertelność całkowitą. Natomiast liksysenatyd (ELIXA) nie wykazał pozytywnych efektów w porównaniu do placebo. Wpływ tego leku na układ sercowo-naczyniowy był neutralny [26]. Nie obserwowano także negatywnego wpływu agonistów receptora GLP-1 na przebieg niewydolności serca. Uważa się, że ta grupa leków może być bezpiecznie stosowana u chorych z cukrzycą i niewydolnością serca.

Inhibitory transportera sodowo-glukozowego typu 2 – flozyny

Transporter sodowo-glukozowy typu-2 (SGLT-2 – sodium-glucose cotransporter-2) znajduje się w kanalikach bliższych nefronu. Jest odpowiedzialny za wchłanianie zwrotne 90% przesączonej w kłębuszkach nerkowych glukozy. Jest to mechanizm oszczędzający energię i w znacznym stopniu nadmiernie aktywowany (większa gęstość kotransportera SGLT-2) w cukrzycy. Selektywne zablokowanie SGLT-2 w kanalikach nerkowych prowadzi do istotnego hamowania zwrotnego wchłaniania glukozy i jej utraty z moczem (glukozurii). To powoduje utratę nadmiaru cukru z organizmu oraz utratę energii, której nośnikiem jest tracona glukoza.

Glukozuria powoduje nie tylko utratę glukozy i obniżenie jej stężenia we krwi, ale także efekt moczopędny (glukoza musi się wydalać w postaci rozpuszczonej, zatem pociąga za sobą płyny) oraz łagodny efekt hipotensyjny. Działanie moczopędne i hipotensyjne wzmacniane jest przez zablokowanie zwrotnego wchłaniania sodu (efekt natriuretyczny). Zwiększone wydzielanie glukozy i związana z tym utrata energii powoduje zmniejszenie masy ciała. Podczas stosowania flozyn obserwuje się także obniżenie insulinooporności.

Inhibitory SGLT2 są jedyna grupą leków rekomendowanych w leczeniu cukrzycy, które powodują usuwanie z organizmu nadmiaru glukozy i energii. Każda grupa „narzędzi” hipoglikemizujących (insuliny, pochodne sulofonylomocznika, inkretynomimetyki, częściowo pochodne biguanidów) za wszelką cenę próbuje przesunąć nadmiar glukozy z przestrzeni pozakomórkowej do komórek. Powoduje to rozregulowanie mechanizmów metabolicznych i energetycznych, „przekaloryzowanie komórki” i w końcowym efekcie zwiększenie masy ciała. W przypadku inhibitorów SGLT-2 koncepcja leczenia jest zupełnie inna. Dostępne obecnie na rynku flozyny to: empagliflozyna, kanagliflozyna, dapagliflozyna oraz ertugliflozyna.

W badaniach rejestracyjnych bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wszystkie flozyny udowodniły brak negatywnego wpływu na układ krążenia. Empagliflozyna oraz kanagliflozyna redukowały złożony punkt końcowy w badaniach (odpowiednio, EMPA-REG OUTCOME i CANVAS) [27,28,29,30].

Empagliflozyna w badaniu EMPA-REG OUTCOME redukowała istotnie śmiertelność sercowo-naczyniową oraz śmiertelność całkowitą. Spójny jest także efekt dla wszystkich flozyn w zakresie korzystnego oddziaływania na przebieg niewydolności serca. We wszystkich dotychczas przeprowadzonych badaniach z tą grupą leków obserwowany był spójny efekt polegający na 35% redukcji hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Flozyny zapobiegają pogorszeniu przebiegu rozpoznanej niewydolności serca (prewencja wtórna niewydolności serca) oraz zapobiegają lub oddalają w czasie nowe rozpoznanie niewydolności serca (prewencja pierwotna). Biorąc pod uwagę, że cukrzyca znacznie pogarsza przebieg i rokowanie niewydolności serca oraz zwiększa ryzyko rozwoju tej bardzo źle rokującej choroby, flozyny powinny mieć bardzo silną pozycję terapeutyczną w cukrzycy z punktu widzenia kardiologa. Niewydolność serca jest dla flozyn najbardziej obiecującym wskazaniem. W badaniu DAPA-HF dapagliflozyna u chorych bez cukrzycy z niewydolnością serca istotnie redukowała śmiertelność i hospitalizacje [31]. Obecnie toczą się podobne badania oceniające korzystny wpływ na niewydolność serca dla empagliflozyny (EMPAROR). Prawdopodobnie w niedługiej przyszłości leki te mogą zostać zalecone przez towarzystwa naukowe w leczeniu niewydolności serca bez towarzyszącej cukrzycy.

Osobnym tematem jest bardzo korzystny wpływ flozyn na nerki. W pierwszych latach stosowania tych leków obawiano się, że glukozuria uszkodzi kłębuszki nerkowe i cewki. Nie obserwowano jednak takiego zjawiska. Wręcz przeciwnie, flozyny hamują degradację kłębuszków nerkowych i utratę filtracji, które zawsze są przyspieszone w cukrzycy. Flozyny także hamują uszkodzenie bariery filtracyjnej kłębuszków nerkowych, zmniejszają ryzyko wystąpienia mikroalbuminurii oraz jej przejście w jawny białkomocz. Zatem leki te są rekomendowane jako nefroprotekcyjne, a zastosowanie ich wydaje się być zasadne i w pełni bezpieczne do wartości GFR 60 ml/min [32].

Chociaż trzeba zaznaczyć, że w większości krajów, w tym także w Polsce w charakterystykach produktu wszystkich dostępnych flozyn dolnym progiem GFR dla ich stosowania jest wartość 30 ml/min. Zapis ten wynika z przeszłości, gdyż na początku stosowania inhibitorów SGLT2 obawiano się o bezpieczeństwo i o działanie uszkadzające w stosunku do nerek. Te obawy się nie potwierdziły. Niemniej dla pełnego efektu hipoglikemizującego potrzebna jest dobra funkcja nerek. Przy niskiej filtracji niewielka ilość glukozy jest przesączana i wydalana przez nerki. Niemniej obserwowane liczne korzystne efekty flozyn w układzie krążenia nie wynikają z ich działania hipoglikemizującego. Umiarkowany efekt hipoglikemizujący, jakkolwiek istotny, nie koreluje z redukcją zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjenci odnoszą korzyści sercowo-naczyniowe bez względu na stopień wyrównania cukrzycy (stopień redukcji hemoglobiny glikowanej – HgbA1C).

Mechanizm korzystnego oddziaływania flozyn nie jest dokładnie rozumiany. Oprócz wspomnianych wyżej, leki te mają wiele korzystnych mechanizmów oddziaływania na układ krążenia. Jako leki moczopędne, hipotensyjne, sodopędne korzystnie działają hemodynamicznie. Jako doskonałe diuretyki usuwają nadmiar płynów z przestrzeni zewnątrznaczyniowej, a nie zmniejszają objętości w przestrzeni wewnątrznaczyniowej. Nie aktywują układu współczulnego i nie zwiększają stężenia adrenaliny jak powszechnie używane diuretyki. W bliżej niezdefiniowanym mechanizmie, korzystnie oddziaływują na przebudowę serca i nerek. Korzystnie przestrajają metabolizm narządów, zwłaszcza serca i nerek. Być może zwiększają wykorzystanie korzystnych z punktu widzenia energetycznego ketonów, których stężenie podczas ich stosowania nieznacznie rośnie [33]. W badaniach eksperymentalnych obserwowano zmianę własności niektórych kanałów jonowych pod wpływem flozyn.

Pomimo tych wszystkich zalet, leki tej grupy mają także działania niepożądane. Na pierwszym miejscu wśród nich należy wymienić: zwiększone ryzyko infekcji dróg rodnych u kobiet (drożdżyca pochwy) oraz zwiększone ryzyko zakażenia napletka u mężczyzn. Nie obserwowano natomiast istotnego wzrostu częstości groźnych infekcji dróg moczowych. Stosując flozyny trzeba uwzględnić, że w sytuacjach stresowych, podczas infekcji, wymiotów biegunek, głodówki czy okołooperacyjnie, leki te mogą nasilać ketogenezę i prowadzić do normogklikemicznej kwasicy ketonowej. W takich sytuacjach należy czasowo przerwać stosowanie flozyn.

Ogólne zasady leczenia cukrzycy typu 2 z perspektywy kardiologa

Niestety przez wiele lat środowisko diabetologów kierowało główny cel terapeutyczny przede wszystkim na normalizację glikemii. Taką strategię określa się mianem glukocentrycznej. Wyrównanie poziomów glukozy redukuje ryzyko powikłań mikroangiopatycznych, ale nie jest pewny wpływ takiej strategii na znamienną redukcję powikłań makroangiopatycznych a zwłaszcza nawet bardzo ścisłe wyrównanie glikemii nie redukowało śmiertelności [34]. Okazało się także, że więcej niż na wyrównaniu glikemii, u chorego z cukrzycą typu 2 zyskuje się w aspekcie redukcji obciążenia powikłaniami sercowo-naczyniowymi poprzez obniżenie cholesterolu LDL oraz normalizację wartości ciśnienia tętniczego. W ujęciu kardiologicznym hiperglikemia nie jest obecnie wiodącym pierwszoplanowym celem. Oczywiście nie należy o tej strategii zapominać, czy ją zaniedbywać.

Pierwszoplanowym nadrzędnym celem leczenia cukrzycy dzisiaj jest redukcja powikłań sercowo-naczyniowych, w tym śmiertelności. Powikłania cukrzycy obniżają jakość życia, doprowadzają do kalectwa i są przyczyną przedwczesnych zgonów. To głownie powikłania naczyniowe cukrzycy są odpowiedzialne z krótsze życie chorych z cukrzycą w porównaniu do populacji ogólnej.

Aby zrealizować te wszystkie cele należy postępować wielokierunkowo i kompleksowo. W leczeniu cukrzycy kładzie się nacisk na ścisłe wyrównanie wszystkich zaburzeń metabolicznych, w tym także, ale nie tylko i nie za wszelką cenę – na normalizację hiperglikemii. Obniżanie glikemii do poziomów, które występują u zdrowego człowieka, zwłaszcza za pomocą metod tradycyjnych, nie cechujących się fizjologiczną precyzją działania hipoglikemizującego, powoduje występowanie niekontrolowanych epizodów hipoglikemii, co daje groźne dla życia powikłania w postaci zawałów serca, udarów mózgu czy innych uszkodzeń układu krążenia.

W strategię redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego wpisuje się stosowanie omówionych wcześniej nowych leków hipoglikemizujących, które nie tylko obniżają poziomy glukozy, ale przede wszystkim hamują uszkodzenie układu krążenia przez zaburzenia metaboliczne w cukrzycy, zapobiegają ich wystąpieniu lub opóźniają ich rozwój. Te leki należy preferować. Znacznym ograniczeniem stosowania nowoczesnej terapii jest jej cena i brak dla większości preparatów i sytuacji klinicznych refundacji umożliwiającej odpowiednio wcześnie rozpoczęcie leczenia.

We wspólnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Europejskiego Towarzystwa Badań w Cukrzycy (European Society of Cardiology, ESC/European Association for the Study of Diabetes, EASD) każdy chory z cukrzycą typu 2 i dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym rozpoznaną chorobą układu krążenia, powinien mieć w leczeniu zastosowany lek z grupy agonistów GLP1 lub SGLT2, jeśli nie ma przeciwwskazań do takiego leczenia [32]. Agonistów GLP1 preferuje się u chorych z chorobą miażdżycową, natomiast inhibitory SGLT2 u chorych z niewydolnością serca lub z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. W pierwszej grupie wskazuje się liraglutyd, w drugiej empagliflozynę, jako leki, które wykazały w badaniach klinicznych własności redukujące śmiertelność sercowo-naczyniową [24,28].

Leczenie w cukrzycy powinno być także zindywidualizowane. Typ leczenia należy dobrać do zbioru zaburzeń metabolicznych, profilu ryzyka sercowonaczyniowego. Inaczej należy leczyć pacjenta po zawale serca, inaczej pacjenta z przewlekłą niewydolnością serca, inaczej z niewydolnością nerek, a inaczej pacjenta otyłego, który nie przebył incydentu naczyniowego.

Cukrzyca jest chorobą, w której występują wielokierunkowe zaburzenia metaboliczne. Dlatego, podobnie jak w leczeniu nadciśnienia tętniczego, dla jak najbardziej skutecznego wyrównania należy działać wielokierunkowo. Stosuje się zatem kilka leków równocześnie, co określa się mianem terapii złożonej. Cukrzyca jest chorobą przewlekłą i postępującą. Przeciętnie, co 4-5 lat pacjent wymaga dołożenia kolejnego leku hipoglikemizującego. Odpowiedzią na potrzebę stosowania kilku leków równocześnie są preparaty złożone, zawierające w jednej tabletce dwie czynne substancje. Złożona terapia w cukrzycy i idea polypill – SPC, Single Pill Combination (w jednej tabletce kilka substancji czynnych) wpisuje się w obecne trendy w farmakologii klinicznej podobnie jak w dyslipidemii, nadciśnieniu tętniczym czy ostatnio niewydolności serca.

Insulina jest najsilniejszym narzędziem hipoglikemizującym. Jednakże mając na uwadze jej działania niepożądane, powinna być traktowana w cukrzycy typu 2, jako ostatnia interwencja, kiedy leki doustne nie dają wystarczającego efektu. Obecnie dysponujemy lepszymi niż insulina z punku widzenia metabolicznego i sercowo-naczyniowego metodami leczenia cukrzycy typu 2, chociaż mniej skutecznymi w aspekcie działania hipoglikemizującego.

Podsumowanie

W ostatnich latach obserwować można wzrost liczby chorych na cukrzycę. W ponad 90% są to chorzy z cukrzycą typu 2. Głównymi powikłaniami cukrzycy są uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego. To jest przyczyna znacznej chorobowości oraz krótszego życia chorych z cukrzycą. Obecnie dysponujemy licznymi lekami w leczeniu cukrzycy, które nie tylko skutecznie obniżają poziomy glikemii, ale redukują także powikłania sercowo-naczyniowe. Niektóre z nich redukują także śmiertelność (liraglutyd, empagliflozyna). Korzystne efekty sercowo-naczyniowe wydają się być niezależne od obniżania i wyrównania glikemii. Według zaleceń ekspertów europejskich pierwszoplanowym celem leczenia cukrzycy jest dziś redukcja zagrożenia (ryzyka) powikłaniami sercowo-naczyniowymi oraz śmiertelności. Oczywiście nie należy zapominać o wyrównaniu poziomów glukozy, ale nie jest to cel jedyny, ani pierwszoplanowy i nie należy dążyć do jego osiągnięcia za wszelką cenę.

dr hab. n. med. Grzegorz Piotrowski

Kierownik Oddziału Kardiologii, Wojewódzkie Centrum Onkologii

i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi

Kierownik Zakładu Kardioonkologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Użyte w artykule skróty:

SGLT-2 – sodium-glucose cotransporter -2, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2

ACCORD – The Action to Control CardiOascular Risk in Diabetes

FDA – Food and Drug Administration

EMA – European Medical Agency

DPP-4 – dipeptidyl peptidase 4, Dipeptydylopeptydaza 4

SAVOR-TIMI 53 – SAxagliptin and CardioVascular Outcomes Recorded in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus –Thrombolisis in Myocardial Infarction 53

EXAMINE – EXAMINation of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of CarE

EMPA-REG OUTCOME –  (EMPAgliflozin) CaRdiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patient

CANVAS – CANagliflozin cardioVascular Assessment Study

TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin

CARMELINA – CARdiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With LINAgliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

GLP-1 glukagonopodoby peptyd typu-1

LEADER – Liraglutide EffEct and Action in DiabEtes: Evaluation of CaRdiovascular Outcome Results

SUSTEIN – Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes

DAPA-HF – DAPAgliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction

EMPEROR – EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure

GFR – glomerular filtration rate, szybkość przesączania kłębuszkowego

HgbA1C – hemoglobina glikowana A1C

LDL – Low Density Lipoprotein, proteiny o małej gęstości

ESC – European Society of Cardiology, Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne

EASD – European Association for the Study of Diabetes, Europejskie Towarzystwo do Badań w Cukrzycy

Piśmiennictwo:

1. Sieradzki J. Cukrzyca tom 1 ,Via Medica, Gdańsk 2006
2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas,7-7th ed. Brussels; IDF 2015
3. Grant PJ. Diabetes mellitus as a prothrombotic condition. J Inter Med 2007;262:157-72
4. Bliss M, „Chwały wystarczy dla wszystkich” Historia odkrycia insuliny. PTBPC, Łódź 2003
5. Home P.D, Lagarenne P. Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia 2009;52: 2499–2506
6. Nawaneri C, Coope H, Bowen-Jones D. Mortality in type 2 diabetes mellitus: magnitude of the evidence from a systematic review and meta-analysis. Br J Diabetes Vasc Disc 2013;13: 192-207
7. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. PARADIGM-HF Committees Investigators. Baseline characteristics and treatment of patients in prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail.2014;16(7):817-825
8. Seferović PM, Petrie MC, Filippatos GS et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2018;20(5):853-872
9. Kristensen SL, Preiss D, Jhund PS et al. Risk Related to Pre–Diabetes Mellitus and Diabetes Mellitus in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction Insights From Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial Circ Heart Fail. 2016; 9(1): e002560
10. MacDonald MR, Petrie MC, Varyani F et.al. Impact of diabetes on outcomes in patients with low and preserved ejection fraction heart failure: an analysis of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programme. Eur Heart J 2008;29:1377-1385
11. The emerging Risk Factor Colaboration Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. JAMA. 2015;314(1):52-60
12. Rao Kondapally Seshasai S, Kaptoge S, Thompson A, Di Angelantonio E, Gao P, Sarwar N, et al. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med. 2011;364(9):829-841.
13. Gunawan F, Partridge C, Kosiborod M, et al. Cardiologist vs. endocrinologist encounters in patients with T2D and CVD: potential implications for glucose-lowering therapy use and education. Program and abstracts of the 2019 Endocrine Society Annual Meeting; March 23-26, 2019; New Orleans, Louisiana. Abstract SUN-149
14. Pistrosch F, Natali A, Hanefeld M. Is Hyperglycemia a Cardiovascular Risk Factor? Diabetes Care. 2011;34 Suppl.2:S128-S131
15. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572
16. Lee AK, Warren B, Lee CJ, McEvoy JW, Matsushita K, Huang ES, et al. The Association of Severe Hypoglycemia With Incident Cardiovascular Events and Mortality in Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2018;41(1):104-111.
17. Guidance for Industry on Diabetes Mellitus-Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. Centre for drug evaluation and research at the Food and Drug administration website.
18. Scirica BM, Braunwald E, Raz I et al. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation. 2014;130(18):1579-1588
19. White WB, Heller SR, Cannon CP, Howitt H, Khunti K, Bergenstal RM; EXAMINE Investigators. Alogliptin in Patients with Type 2 Diabetes Receiving Metformin and Sulfonylurea Therapies in the EXAMINE Trial.Am J Med. 2018;131(7):813-819
20. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:232-242
21. Rosenstock J, Perkovic V,Johansen OE et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal RiskThe CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA.2019;321(1):69-79.
22. Bhavsar S, Mudaliar S, Cherrington A. Evolution of exenatide as a diabetes therapeutic. Curr Diabetes Rev. 2013;9(2):161-193
23. Flint A, Kapitza C, Zdravkovic M. The once-daily human GLP-1 analogue liraglutide impacts appetite and energy intake in patients with type 2 diabetes after short-term treatment. Diabetes Obes Metab. 2013;15(10):958-962
24. Steven P. Marso SP, Daniels GH et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:311-322
25. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:1834-1844
26. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2015; 373:2247-2257
27. Fitchett D, Inzucchi SE, Cannon CP. Empagliflozin Reduced Mortality and Hospitalization for Heart Failure Across the Spectrum of Cardiovascular Risk in the EMPA-REG OUTCOME Trial. Circulation. 2019;139:1384–1395
28. Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R, Jones R, Rattunde H, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG PIO™ trial investigators. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2014;16(2):147-158
29. Shah SR, Najim NI, Abbasi Z et al. Canagliflozin and Cardiovascular disease- results of the CANVAS trial. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2018;8(5):267-268
30. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from the DECLARE-TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(8):606-617
31. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE et al. A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur J Heart Fail. 2019;21(5):665-675
32. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323
33. Swedberg K, Rydén L. Treatment of diabetes and heart failure: joint forces. Eur Heart J. 2016;37(19):1535-1537
34. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S,Preiss D, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a metaanalysis of randomised controlled trials. Lancet. 2009;373(9677):1765-1772.