02.2024 – nowe rejestracje w ramach procedury centralnej

W lutym 2024 r. Komisja Europejska w ramach procedury centralnej wydała 7 decyzji o dopuszczeniu do obrotu nowych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dotyczą one 3 nowych substancji czynnych (eksagamglogen autotemcel – oznaczony jako lek sierocy, etrazymod, omaweloksolon – oznaczony jako lek sierocy) oraz 4 substancji czynnych już stosowanych w lecznictwie.

Produkty omówiono w ramach klasy ATC według WHO oraz substancji czynnej z uwzględnieniem wskazań i mechanizmu działania według Charakterystyki Produktu Leczniczego, pomijając inne szczegóły, które można znaleźć w witrynie internetowej Europejskiej Agencji Produktów Leczniczych (https://www.ema.europa.eu ).

B – Krew i układ krwiotwórczy

B01/B01A – Preparaty przeciwzakrzepowe; B01AE – Bezpośrednie inhibitory trombiny

Dabigatran etexilate: Dabigatran Eteksylan Leon Farma (nazwa rejestracyjna: Dabigatran etexilate Leon Farma) to 15. zarejestrowana marka dabigatranu. Także w lutym 2024 zarejestrowano w Polsce 13. i 14. markę dabigatranu: Tuxanuva (Stada) i Dabigatran etexilate Orion. Do sprzedaży wprowadzono 4 marki: od lipca 2008 Pradaxa (Boehringer Ingelheim; lek oryginalny), od sierpnia 2023 Telexer (Gedeon Richter Polska), od stycznia 2024 Dabigatran Eteksylan Stada i od lutego 2024 Daxanlo (Krka).

Nie pojawiły się jeszcze na rynku: Abagat (Polfarmex), Dabigatran etexilate +pharma, Dabigatran Etexilate Accord (Accord Healthcare), Gribero (Sandoz), Mirexan (Biofarm), Wasedoc (Ranbaxy), Zali (Farmak).

B06/B06A/B06AX – Inne środki hematologiczne

Exagamglogene autotemcel: Casgevy (Vertex) jest wskazany do stosowania w leczeniu: β-talasemii zależnej od przetoczeń (ang. transfusion-dependent β‑thalassemia, TDT) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, u których odpowiednie jest wykonanie przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell, HSC), jednak nie jest dostępny spokrewniony dawca HSC dopasowany pod względem ludzkiego antygenu leukocytarnego (ang. human leukocyte antigen, HLA); ciężkiej postaci niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (ang. sickle cell disease, SCD) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, u których występują nawracające przełomy naczyniowo-okluzyjne (ang. vasoocclusive crisis, VOC) i u których odpowiednie jest wykonanie przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSC), jednak nie jest dostępny spokrewniony dawca HSC dopasowany pod względem ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA).

Eksagamglogen autotemcel to produkt na bazie populacji komórek wzbogaconej w genetycznie zmodyfikowane autologiczne komórki CD34⁺, która zawiera krwiotwórcze komórki macierzyste i komórki progenitorowe (ang. haematopoietic stem and progenitor cells, HSPC) zmienione w warunkach ex vivo z wykorzystaniem metody CRISPR/Cas9 w regionie sekwencji wzmacniającej swoistej dla linii komórek erytoidalnych genu BCL11A. Wysoce swoisty naprowadzający RNA umożliwia uzyskanie z zastosowaniem technologii CRISPR/Cas9 precyzyjnego pęknięcia dwuniciowego DNA w miejscu wiązania czynnika transkrypcyjnego o kluczowym znaczeniu (GATA1) w swoistym dla komórek linii erytroidalnej regionie sekwencji wzmacniającej genu BCL11A. W drodze tej modyfikacji dochodzi do nieodwracalnego zakłócenia wiązania czynnika transkrypcyjnego GATA1 i obniżenia ekspresji genu BCL11A. Zmniejszenie ekspresji genu BCL11A prowadzi do wzrostu ekspresji γ-globiny oraz wytwarzania hemoglobiny płodowej (HbF) w komórkach linii erytroidalnej, co stanowi odpowiedź na przyczynę leżącą u podstaw choroby — brak globiny w przypadku β-talasemii zależnej od przetoczeń (TDT) oraz nieprawidłową globinę w przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (SCD). Oczekuje się, że w przypadku pacjentów z TDT wytwarzanie γ-globiny spowoduje skorygowanie zaburzenia równowagi pomiędzy α-globiną a globinami innymi niż α-globina, a przez to doprowadzi do ograniczenia nieefektywnej erytropoezy i hemolizy oraz wzrostu stężenia hemoglobiny całkowitej. Oczekuje się, że w przypadku pacjentów z ciężką postacią SCD ekspresja HbF doprowadzi do obniżenia wewnątrzkomórkowego stężenia HbS, zapobiegając powstawaniu sierpowatych krwinek czerwonych.

Decyzjami Komisji Europejskiej z 17 października 2019 i 9 stycznia 2020 eksagamglogen autotemcel został oznaczony jako sierocy produkt leczniczy w podanych wskazaniach, a w okresie do 12 lutego 2034 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową.

C – Układ sercowo-naczyniowy

C01 – Leki stosowane w chorobach serca; C01E – Inne preparaty stosowane w chorobach serca; C01EB – Inne preparaty stosowane w chorobach serca

Ibuprofen: Ibuprofen Gen.Orph to 2. zarejestrowana w tej klasie marka ibuprofenu. Do sprzedaży wprowadzono od grudnia 2001 Pedea (Recordati Rare Diseases).

Leki są wskazane w leczeniu hemodynamicznie istotnego przetrwałego przewodu tętniczego u noworodków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży.

Ibuprofen jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, który oprócz działania przeciwzapalnego wykazuje także właściwości przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Ibuprofen jest racemiczną mieszaniną enancjomerów S(+) i R(-). Wyniki badań in vivo i in vitro wskazują, że za leczniczą aktywność leku odpowiedzialny jest izomer S(+). Ibuprofen jest nieselektywnym inhibitorem cyklooksygenazy, powodującym zmniejszenie syntezy prostaglanydyn. Ponieważ prostaglandyny przyczyniają się do utrzymywania drożnego przewodu tętniczego po urodzeniu, przyjmuje się, że jest to główny mechanizm działania ibuprofenu w tym wskazaniu. W badaniach zależności odpowiedzi od dawki ibuprofenu, którymi objęto 40 niemowląt urodzonych przedwcześnie, współczynnik zamknięcia przewodu tętniczego w przypadku schematu dawkowania 10-5-5 mg/kg wynosił 75% (6/8) u niemowląt urodzonych w 27–29 tygodniu i 33% (2/6) u niemowląt urodzonych w 24–26 tygodniu. Profilaktyczne stosowanie ibuprofenu w pierwszych 3 dniach życia (począwszy od 6 godziny po urodzeniu) u noworodków urodzonych przedwcześnie przed 28 tygodniem ciąży, prowadziło do zwiększenia częstości występowania niewydolności nerek i szkodliwego działania na czynność płuc, obejmującego hipoksję, nadciśnienie płucne, krwotok płucny. Z drugiej strony profilaktycznemu stosowaniu ibuprofenu przypisuje się zmniejszenie częstości występowania krwotoków dokomorowych stopnia III–IV oraz liczby zabiegów chirurgicznego podwiązania przetrwałego przewodu tętniczego u noworodków.

L – Leki przeciwnowotworowe i wpływające na układ odpornościowy

L01 – Leki przeciwnowotworowe; L01X/L01XX – Inne leki przeciwnowotworowe

Eribulin: Mevlyq (Yes Pharmaceutical Development Services) to 2. zarejestrowana marka erybuliny. Do sprzedaży wprowadzono od maja 2011 Halaven (Eisai).

Leki są wskazane w leczeniu dorosłych pacjentów: z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z progresją choroby po zastosowaniu co najmniej jednego cyklu chemioterapii w leczeniu zaawansowanej postaci choroby – poprzednio stosowane leczenie powinno obejmować substancję z grupy antracyklin oraz taksanów w terapii adjuwantowej lub w leczeniu przerzutowej choroby nowotworowej, chyba że u pacjentów wystąpiły przeciwwskazania; z nieoperacyjnym tłuszczakomięsakiem, którzy otrzymali uprzednio terapię wykorzystującą antracyklinę (chyba że była przeciwwskazana) w leczeniu choroby zaawansowanej lub dającej przerzuty.

Erybulina to niebędący pochodną taksanową inhibitor dynamicznej niestabilności mikrotubul, należący do klasy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych. Jest strukturalnie uproszczonym syntetycznym analogiem halichondryny B, naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich Halichondria okadai. Hamuje fazę wzrostu mikrotubul bez wpływu na fazę skracania oraz rozdziela tubulinę w nieproduktywne agregaty. Działa poprzez mechanizm antymitotyczny bazujący na tubulinie, prowadzący do blokady cyklu komórkowego w fazie G₂/M, rozerwania wrzeciona mitotycznego i w końcu apoptotycznej śmierci komórki w wyniku przedłużającej się i nieodwracalnej blokady mitozy.

L04/L04A – Leki hamujące układ odpornościowy;

L04AE – Modulatory receptora fosforanu sfingozyny-1 (S1P)

Etrasimod: Velsipity (Pfizer) jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 16 lat i starszych chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ang. ulcerative colitis, UC) o umiarkowanej lub ciężkiej aktywności, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie, utrata odpowiedzi albo nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub lekiem biologicznym.

Etrazymod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), który wiąże się z receptorami S1P 1, 4 i 5 (S1P_1,4,5) i jest zrównoważonym agonistą białka G i beta-arestyny w receptorze S1P₁. Wykazuje niewielką aktywność wobec S1P₃ i nie wykazuje aktywności wobec S1P₂. Częściowo i odwracalnie blokuje zdolność limfocytów do opuszczania narządów limfatycznych, zmniejszając liczbę limfocytów we krwi obwodowej i tym samym obniżając liczbę aktywowanych limfocytów w tkance. Mechanizm działania etrazymodu w leczeniu UC jest nieznany, ale może obejmować zmniejszenie migracji limfocytów do miejsc zapalenia. Wywołane etrazymodem zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym ma zróżnicowany wpływ na subpopulacje leukocytów, przy czym obserwuje się większy spadek liczby komórek zaangażowanych w adaptacyjną odpowiedź immunologiczną, o których wiadomo, że mają związek z patologią UC. Etrazymod ma minimalny wpływ na komórki zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną, które przyczyniają się do nadzoru immunologicznego.

L04AX – Inne leki hamujące układ odpornościowy

Pomalidomide: Pomalidomide Viatris to 2. zarejestrowana marka pomalidomidu. Wcześniej zarejestrowano Imnovid (Brostol-Myers Squibb; wcześniejsza nazwa leku: Pomalidomide Celgene).

Leki są wskazane: w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia zawierający lenalidomid; w skojarzeniu z deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej dwa schematy leczenia zawierające zarówno lenalidomid i bortezomib, i u których w trakcie ostatniego leczenia nastąpiła progresja choroby.

Pomalidomid wykazuje bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe na szpiczaka, działanie immunomodulujące oraz hamuje wzrost szpiczaka mnogiego poprzez zahamowanie wzrostu guza. Hamuje w szczególności proliferację i indukuje apoptozę nowotworowych komórek hematopoetycznych. Ponadto hamuje proliferację linii komórkowych szpiczaka mnogiego opornych na lenalidomid i wykazuje działanie synergistyczne z deksametazonem w indukowaniu apoptozy komórek guza, zarówno na linie komórkowe wrażliwe na lenalidomid, jak i na linie komórkowe oporne na lenalidomid. Zwiększa odporność komórkową zależną od komórek T i komórek NK (Natural Killer) oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty. Hamuje angiogenezę przez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka.

Pomalidomid wiąże się bezpośrednio z białkiem o nazwie cereblon (CRBN), stanowiącym część kompleksu ligazy E3, w skład którego wchodzą białko wiążące uszkodzony kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) 1 (ang. DDB1 — Deoxyribonucleic acid Damage-Binding protein 1), kulina 4 (ang. CUL4 — Cullin 4) oraz regulator kulin-1 (Roc1), i może hamować autoubikwitynację białka CRBN w kompleksie. Ligazy ubikwitynowe E3 odpowiadają za poliubikwitynację różnorodnych białek substratowych, co może częściowo wyjaśniać plejotropowe efekty komórkowe obserwowane w przypadku leczenia pomalidomidem. W obecności pomalidomidu w warunkach in vitro białka substratowe Aiolos i Ikaros są przeznaczane do ubikwitynacji i w konsekwencji degradacji, co prowadzi do bezpośrednich działań cytotoksycznych i immunomodulacyjnych. W warunkach in vivo leczenie pomalidomidem prowadziło do zmniejszenia stężenia białka Ikaros u pacjentów z nawrotowym, opornym na lenalidomid szpiczakiem mnogim.

M – Układ mięśniowo-szkieletowy

M09/M09A/M09AX – Inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego;

Omaveloxolone: Skyclarys (Reata) jest wskazany w leczeniu ataksji Friedreicha u dorosłych i młodzieży od 16 roku życia.

Dokładny mechanizm działania terapeutycznego omaweloksolonu u pacjentów z ataksją Friedreicha nie jest znany. Wykazano, że omaweloksolon aktywuje szlak jądrowego czynnika transkrypcyjnego pochodzenia erytroidalnego typu 2 [ang. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2, Nrf2] w warunkach in vitro oraz in vivo u zwierząt i ludzi. Szlak Nrf2 uczestniczy w odpowiedzi komórkowej na stres oksydacyjny. Istnieją istotne dowody wskazujące, że w komórkach pacjentów z ataksją Friedreicha występuje obniżone stężenie i aktywność czynnika Nrf2. Omaweloksolon wiąże się z białkiem Keap1 (ang. Kelch-like ECH-associated protein 1), które reguluje aktywność czynnika Nrf2. Związanie z białkiem Keap1 umożliwia translokację do jądra komórkowego czynnika Nrf2 i transkrypcję docelowych genów. Wykazano, że w fibroblastach wyizolowanych od pacjentów z ataksją Friedreicha omaweloksolon przywraca stężenia białka Nrf2 oraz zwiększa jego aktywność. Wykazano również, że omaweloksolon odwraca nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów oraz przywraca równowagę oksydoredukcyjną w tych komórkach, a także w neuronach pobranych z mysich modeli ataksji Friedreicha. U pacjentów leczonych omaweloksolonem w zakresie dawek od 20 mg do 300 mg zaobserwowano dowody na aktywność farmakodynamiczną w postaci zależnych od dawki zmian ilości produktów docelowych genów czynnika Nrf2, ferrytyny oraz GGT w surowicy. Największy wzrost tych markerów w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych wykazano na ogół u pacjentów otrzymujących omaweloksolon w dawce 160 mg.

Decyzją Komisji Europejskiej z 27 czerwca 2018 omaweloksolon został oznaczony jako sierocy produkt leczniczy w podanym wskazaniu, a w okresie do 12 lutego 2034 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową.

Niektóre decyzje porejestracyjne Komisji Europejskiej:

• decyzja z 1 II 2024 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Bristol-Myers Squibb) z 28 XI 2023, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Sustiva, zarejestrowanego 28 V 1999 – substancja czynna: efavirenz, klasa: J05AG;
• decyzja z 9 II 2024 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Inceptua) z 20 XII 2023, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Apealea, zarejestrowanego 20 XI 2018 – substancja czynna: paclitaxel, klasa: L01CD;
• decyzja z 22 II 2024 dotycząca wycofania od 5 IV 2024, na wniosek posiadacza (Pfizer) z 6 II 2024, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Zoledronic acid Hospira, zarejestrowanego 19 XI 2012 – substancja czynna: zoledronic acid, klasa: M05BA.

Opracowanie: dr n. farm. Jarosław Filipek
Kierownik Działu Informacji o Produktach
Administrator Farmaceutycznej Bazy Danych BAZYL
IQVIA
2024-03-27

Źródła:

• nomenklatura nazw substancji czynnych oraz klasyfikacja ATC na podstawie opracowania WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (“Guidelines for ATC Classification and DDD assignment 2024”, Oslo 2024; “ATC classification Index with DDDs 2024”, Oslo 2024), ze zmianami i uzupełnieniami mającymi zastosowanie w roku 2024 – tłumaczenie własne;
• informacje rejestracyjne: “Union Register of medicinal products for human use”; “Union Register of not active medicinal products for human use”;
• informacje o wprowadzeniu produktu na rynek w Polsce: dane IQVIA;
• opisy wskazań i mechanizmów działania: Charakterystyki Produktów Leczniczych;
• pozostałe opinie i komentarze: autorskie.