Sildenafil kojarzy się głównie z leczeniem zaburzeń wzwodu u mężczyzn. Od niedawna dostępny jest także w formie surowca recepturowego, co znacznie zwiększa możliwości jego szerszego wykorzystania, między innymi w leczeniu nadciśnienia płucnego u dzieci, zaburzeń krążenia obwodowego czy w przygotowaniu do zapłodnienia pozaustrojowego.
Jaki jest mechanizm działania sildenafilu?
Sildenafil łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego i osiąga stężenie maksymalne po upływie 30-120 minut. W porównaniu do innych substancji z tej samej grupy terapeutycznej, np. tadalafilu, wykazuje krótki okres półtrwania (od 2 do 4 godzin). Mechanizm działania sildenafilu polega na selektywnym hamowaniu aktywności fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5). Enzym ten rozkłada cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) i występuje w ciałach jamistych, płytkach krwi oraz mięśniach gładkich naczyń i narządów wewnętrznych. W wyniku działania sildenafilu dochodzi do wewnątrzkomórkowego nagromadzenia cGMP, co powoduje aktywację kinazy zależnej od cGMP, a w następstwie defosforylację lekkich łańcuchów miozyny i rozkurcz mięśni gładkich.
Zastosowanie sildenafilu w medycynie
Pierwsze badania i próby wprowadzenia sildenafilu do lecznictwa prowadzone były w oparciu o jego potencjalną skuteczność w leczeniu dusznicy bolesnej. Jednak z powodu krótkiego czasu działania nie odniósł on sukcesu w tej dziedzinie. Podczas prowadzonych badań klinicznych zaobserwowano natomiast zdolność sildenafilu do wspomagania procesu erekcji. Dalsze analizy pozwoliły na wprowadzenie na rynek w 1998 roku pierwszego preparatu sildenafilu ze wskazaniem objawowego leczenia zaburzeń wzwodu u mężczyzn. Lek zyskał ogromną popularność, co z biegiem czasu zachęciło inne firmy do wprowadzenia na rynek preparatów generycznych. Obecnie na rynku farmaceutycznym obecnych jest wiele leków przeznaczonych do terapii tej przypadłości zawierających sildenafil w dawce od 25 do 100 mg. Niektóre z nich posiadają status leków OTC.
Kolejnym wskazaniem do stosowania sildenafilu jest leczenie wywołanego różnymi czynnikami nadciśnienia płucnego u dorosłych i dzieci. Jego skuteczność wynika w tym przypadku ze zdolności do zwiększenia stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń płucnych, co powoduje ich rozkurcz i prowadzi do ich rozszerzenia.
Sildenafil posiada obecnie także kilka zastosowań pozarejestracyjnych (tzw. „off-label”), do których zaliczyć można przygotowanie do zabiegu zapłodnienia pozaustrojowego, leczenie mukowiscydozy, zaburzeń krążenia obwodowego (tzw. zespół Raynauda) czy skojarzoną chemioterapię onkologiczną.
Sildenafil jako substancja pro receptura
Jeszcze kilka lat temu sporządzenie leku recepturowego, w którego skład wchodził sildenafil, wiązało się z koniecznością wykorzystania leków gotowych, co w przypadku tabletek powlekanych wymagało także oddzielania otoczki od masy tabletkowej. Takie postępowanie było ponadto obarczone ryzykiem wystąpienia niezgodności z powodu obecności substancji pomocniczych oraz utrudnionym dostosowaniem stężenia dla konkretnego pacjenta. Wprowadzenie na rynek farmaceutyczny sildenafilu w postaci surowca recepturowego w znacznym stopniu ułatwiło sporządzanie leków z jego wykorzystaniem. Dostępność sildenafilu pro receptura stwarza możliwość sporządzenia różnych postaci leku oraz umożliwia precyzyjne dopasowanie stężeń i dawek dostosowanych do potrzeb różnych pacjentów.
Sildenafil jako surowiec recepturowy występuje w formie soli cytrynianowej (Sildenafili citras). Jest to biały lub prawie biały krystaliczny proszek, który charakteryzuje niska higroskopijność i wysoka wrażliwość na działanie promieni słonecznych. Wykazuje słabą rozpuszczalność w wodzie (3,5 mg/ml) i etanolu 96% (1 mg/ml). Znacznie lepiej rozpuszcza się natomiast w etanolu 70% (do 10 mg/ml).
Sildenafil należy przeliczyć na cytrynian sildenafilu
Sildenafil może być ujęty w składzie recepty pod nazwą Sildenafili lub Sildenafili citratis, co wymaga użycia różnych ilości surowca recepturowego. W przypadku zapisania w postaci cytrynianu sildenafilu należy użyć zapisanej ilości surowca recepturowego. Natomiast zapisanie w postaci czystego sildenafilu wiąże się z koniecznością obliczenia odpowiedniej ilości cytrynianu sildenafilu koniecznego do sporządzenia recepty.
Odpowiednie przeliczenia opierają się na znajomości mas cząsteczkowych czystego sildenafilu i jego soli cytrynianowej, które wynoszą odpowiednio 474,6 i 667. Na tej postawie można wyliczyć, że do wykonania leku zawierającego 1,0 g sildenafilu należy użyć 1,4 g cytrynianu sildenafilu, czy też inaczej – 100 mg sildenafilu odpowiada 140,48 mg cytrynianu sildenafilu.
Zarówno użycie nazwy Sildenafili, jak i nazwy Sildenafili citratis umożliwia użycie surowca recepturowego i jednocześnie objęcie wykonanego leku refundacją. Jedynie umieszczenie w składzie konkretnej nazwy handlowej gotowego preparatu stwarza konieczność wydania sporządzonego leku z pełną odpłatnością.
Zastosowanie leków recepturowych na bazie sildenafilu
Leki recepturowe zawierające w składzie sildenafil znajdują obecnie zastosowanie w:
- pediatrii w terapii nadciśnienia płucnego u noworodków i dzieci (proszki, roztwory),
- ginekologii jako element przygotowania do zapłodnienia pozaustrojowego (globulki, kapsułki dopochwowe),
- objawowym leczeniu zaburzeń krążenia obwodowego (maści, kremy).
Zastosowanie sildenafilu w pediatrii
Leki recepturowe zawierające sildenafil znajdują zastosowanie w leczeniu nadciśnienia płucnego u wcześniaków i donoszonych noworodków. Schorzenie to wynika z niedorozwoju naczyń krwionośnych w obrębie płuc, ich nieprawidłowej budowy anatomicznej (przerostu warstwy mięśniowej) lub braku adaptacji do warunków środowiska pozamacicznego, który może prowadzić do ich odruchowego skurczu. Zastosowanie sildenafilu przynosi korzyści w postaci rozszerzenia naczyń, zmniejszenia ich oporu, zwiększenia wysycenia krwi tlenem, czego ogólnym skutkiem jest zmniejszenie śmiertelności.
Farmakopea Polska XI określa dla sildenafilu następujące dawki maksymalne: jednorazową – 20 mg oraz dobową – 60 mg. Przed sporządzeniem leku recepturowego dla dziecka należy skontrolować dawki maksymalne w oparciu o wiek dziecka (dla dzieci poniżej 1. roku życia – wzór Frieda, dla dzieci do 2. roku życia – wzór Cowlinga, a dla dzieci w wieku 2-12 lat – wzór Younga), masę ciała dziecka (dla dzieci powyżej 2. roku życia – wzór Clarka) lub powierzchnię ciała. Z uwagi na to, że leczenie nadciśnienia płucnego obejmuje w większości pacjentów poniżej 1. roku życia, do przeliczenia dawek sildenafilu zaleca się używanie wzoru Frieda lub wzoru uwzględniającego powierzchnię ciała, ponieważ parametr ten w porównaniu do masy ciała trafniej odzwierciedla całkowitą ilość wody w organizmie dziecka.
Leczenie nadciśnienia płucnego opiera się zwykle na stosowaniu sildenafilu w dawce 250-500 µg/kg m.c. co 4-8 godzin (nie przekraczając dobowej dawki 30 mg). W ten sposób prowadzona terapia charakteryzuje się bezpieczeństwem i wysoką tolerancją, jednak Agencja Żywności i Leków nie zaleca przewlekłej monoterapii sildenafilem u dzieci. Sugeruje ponadto, aby przed wdrożeniem leczenia przeanalizować potencjalne zagrożenia i korzyści wynikające z aplikacji sildenafilu, a wśród nich możliwe działania niepożądane (krwawienia z nosa, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, gorączka, zaburzenia widzenia) oraz interakcje z innymi lekami.
Postacie leków na bazie sildenafilu stosowane w leczeniu nadciśnienia płucnego u dzieci to:
- proszki dzielone
- roztwory wodne
- roztwory na bazie syropu prostego
- roztwory na bazie syropu prostego i 1% roztworu metylocelulozy.
Przykłady recept
Rp.
Sildenafili citratis 0,002
Sacchari lactis 0,1
M. f. pulvis
D.t.d. No 20
D.S. 3 x 1 proszek
Zapisanie sildenafilu w formie jego soli cytrynianowej pozwala na zastosowanie odpowiedniej ilości surowca recepturowego bez konieczności dodatkowych obliczeń.
Po skontrolowaniu dawek maksymalnych należy odważyć odpowiednią ilość cytrynianu sildenafilu, zmikronizować i wymieszać z laktozą, po czym rozdzielić wagowo do kapsułek skrobiowych lub objętościowo do kapsułek żelatynowych przy użyciu kapsułkarki.
Czytaj także: Leki recepturowe w leczeniu infekcji ginekologicznych
Rp.
Sildenafili 0,005
Lactosae 0,1
M. f. pulvis
D.t.d. No 20
D.S. 1 proszek co 8 godzin
Powyższy zapis stwarza konieczność obliczenia potrzebnej do sporządzenia leku ilości cytrynianu sildenafilu na podstawie znanych mas cząsteczkowych obu związków.
Ilość sildenafilu według zapisu na recepcie:
1 proszek – 5 mg
20 proszków – x
x = 100 mg
Ilość cytrynianu sildenafilu potrzebna do sporządzenia leku:
474,6 – 667
100 mg – x
x = 140,54 mg
Dalszy tok postępowania identyczny, jak w przypadku poprzedniej receptury.
Rp.
Sildenafili citratis 0,14
Aquae ad 50,0
M. f. solutio
D.S. doustnie
Cytrynian sildenafilu jest substancją słabo rozpuszczalną w wodzie, dlatego aby uzyskać trwały roztwór wodny jego stężenie końcowe nie powinno przekraczać 3,5 mg/g. W powyższej recepcie stężenie cytrynianu sildenafilu wynosi 2,8 mg/g, co pozwala na uzyskanie klarownego roztworu wodnego. Gotowy preparat należy przechowywać w butelce z ciemnego szkła i zużyć w ciągu 7-14 dni.
Rp.
Sildenafili citratis 0,05
Sirupi simplicis ad 50,0
M. f. solutio
D.S. doustnie
Cytrynian sildenafilu wykazuje słabszą rozpuszczalność w syropie prostym w porównaniu do wody (1,4
mg/g). Powyższa receptura pozwala na uzyskanie stężenia cytrynianu sildenafilu na poziomie 1 mg/g. Aby usprawnić proces sporządzania leku można w początkowej fazie rozetrzeć lek z niewielką ilością syropu prostego, a następnie uzupełnić pozostałą ilością syropu. Roztwory na bazie syropu zawierające sildenafil należy przechowywać w butelkach z ciemnego szkła i zużyć do 14 dni od daty sporządzenia.
Zastosowanie sildenafilu w procedurze przygotowania do zapłodnienia pozaustrojowego
W praktyce farmaceutycznej spotyka się leki recepturowe zawierające w składzie sildenafil, które przeznaczone są do stosowania dopochwowego. Celem ich aplikacji jest przygotowanie błony śluzowej macicy do zapłodnienia pozaustrojowego (in vitro) u pacjentek, które przebyły uprzednio kilka nieudanych prób zabiegu. W tym przypadku zaleca się stosowanie globulek dopochwowych zawierających zwykle 25 mg sildenafilu (35 mg cytrynianu sildenafilu), cztery razy dziennie w okresie 3-10 dni. Podawany w ten sposób sildenafil odpowiada za rozszerzenie naczyń krwionośnych w obrębie macicy oraz indukuje przepływ krwi w tym obszarze. Jednoczesna stymulacja hormonalna i stosowanie miejscowe globulek na bazie sildenafilu prowadzą do wzmożonej proliferacji błony śluzowej macicy. Dane literaturowe wskazują, że osiągnięcie w ten sposób grubości endometrium powyżej 9 mm może zwiększać szansę na powodzenie zapłodnienia o 45%. Co ważne, sildenafil podawany miejscowo w formie globulek dopochwowych w niewielkim stopniu trafia do krążenia ogólnego, przez co nie wywołuje istotnych działań niepożądanych w porównaniu do podania doustnego.
Do sporządzenia globulek zawierających sildenafil stosuje się najczęściej masło kakaowe, które cechuje dobra tolerancja ze strony organizmu i odpowiednia plastyczność. Jego wadą jest natomiast skłonność do wyciekania z pochwy, co skraca czas kontaktu leku z błoną śluzową i obniża komfort stosowania. Alternatywą może być zastosowanie globulek dopochwowych sporządzonych na bazie Witepsolu H-15, które uwalniają lek w ciągu 30 minut od aplikacji i pozwalają na osiągnięcie znacznie wyższego stężenia sildenafilu w obrębie błony śluzowej macicy w porównaniu do podania doustnego.
Przykłady recept
Rp.
Sildenafili citratis 0,035
Cacao olei q.s.
M. f. glob. vag.
D.t.d. No 12
Rp.
Sildenafili 0,05
Vit. A liq. 2,0
Cacao olei q.s.
M. f. glob. vag.
D.t.d. No 30
Rp.
Progesteroni 0,2
Sildenafili citratis 0,035
Cacao olei q.s.
M. f. glob. vag.
D.t.d. No 12
Sporządzając globulki dopochwowe z dodatkiem cytrynianu sildenafilu należy uwzględnić współczynnik wyparcia na poziomie 0,7 i odpowiednio zredukować ilość masła kakaowego potrzebnego do wykonania leku.
Czytaj także: Surowce recepturowe o działaniu przeciwgrzybiczym
Sildenafil w terapii zaburzeń krążenia obwodowego
Sporym zainteresowaniem cieszy się fakt, że sildenafil podawany miejscowo na skórę pozwala zwalczać objawy zaburzeń ukrwienia dystalnych części ciała (uszu, nosa czy palców). Zaburzenia takie określane są mianem objawu Raynauda i pojawiają się w wyniku nagłego skurczu, a następnie rozkurczu niewielkich naczyń tętniczych. Nasileniu objawów sprzyja ekspozycja na niską temperaturę otoczenia oraz bodźce emocjonalne. Objaw Raynauda uwidacznia się w postaci nagłego zblednięcia skóry, następnie jej zasinienia, a ostatecznie silnego zaczerwienienia, którym towarzyszą zaburzenia czucia i mrowienie. Schorzenie to może mieć charakter pierwotny, bądź pojawiać się w następstwie istniejących chorób (np. chorób autoimmunologicznych, chorób tarczycy, chorób hematologicznych, schorzeń kręgosłupa szyjnego) lub stosowania pewnych grup leków (np. β-blokerów).
Standardowe leczenie zaburzeń krążenia obwodowego opiera się na stosowaniu leków rozszerzających naczynia krwionośne (nitratów, inhibitorów endoteliny czy blokerów kanału wapniowego) oraz unikaniu ekspozycji na zimno. W przypadku nieskuteczności klasycznej terapii oraz znacznego nasilenia objawów można rozważyć zastosowanie miejscowych preparatów zawierających w składzie sildenafil. Warto jednak zwrócić uwagę, że przeciwwskazania do miejscowego stosowania sildenafilu nie są opisane, dlatego należy zachować ostrożność stosując substancję w ten sposób.
Aby zastosowany na skórę sildenafil wywarł oczekiwane działanie w stosunku do naczyń krwionośnych, konieczne jest zastosowanie odpowiedniego podłoża. Pożądane jest sporządzenie maści diadermalnych i transdermalnych przy użyciu podłoży emulsyjnych i rozpuszczalnych w wodzie (Lekobaza, Lekobaza Lux, Pentravan).
Przykłady recept
Rp.
Sildenafili citratis 1,0
Lekobaza Lux od 100,0
M. f. ung
Rp.
Sildenafili 1,0
Pentravan od 100,0
M. f. ung.
Piśmiennictwo:
- Janiec W. Kompendium farmakologii. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2012.
- Szymańska E, Sosnowska K, Winnicka K. Leki recepturowe z cytrynianem sildenafilu. Magazyn Recepta.pl 2019; 1.
- Smolik S, Gruchlik A. Nowe leki recepturowe zawierające sildenafil w praktyce aptecznej. Farmacja Polska, 2017; 8(73): 495-498.
- Farmakopea XII, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2020.
- Przykłady recept z archiwum Autorki.
- Materiały edukacyjne firmy Fagron Sp. z o.o.