W jaki sposób farmaceuci mogą wspierać pary zmagające się z niepłodnością w spełnieniu ich marzeń o rodzicielstwie? Jedną z możliwości pomocy jest wykorzystanie technik wspomaganego rozrodu (ART – assisted reproductive techniques). Kluczowym elementem jest w nich farmakologiczna stymulacja jajeczkowania, na którą warto spojrzeć z perspektywy farmaceuty. Warto zrozumieć rolę leków w kontekście różnych typów procedur oraz możliwych działań niepożądanych, w tym w szczególności zespołu hiperstymulacji jajników. Farmaceuci mogą także odgrywać istotną rolę w przekazywaniu informacji na temat wpływu stylu życia na płodność.
Jakie są przyczyny niepłodności?
Przyczyny niepłodności nie zawsze są znane. Często występuje niepłodność idiopatyczna o nieznanej etiologii. Niemałe znaczenie mają tu aspekty stylu życia.
Wpływ masy ciała i aktywności fizycznej na płodność
Zarówno otyłość czy nadwaga, jak i niedożywienie mogą pogarszać parametry płodności. Tkanka tłuszczowa jest nie tylko magazynem energetycznym, ale i narządem endokrynnym. Nieprawidłowa masa ciała przyczynia się do zaburzeń owulacji, ale także nieprawidłowości spermatogenezy u mężczyzn. Zupełny brak aktywności fizycznej, ale również wyczynowe uprawianie sportu także nie sprzyjają uzyskaniu ciąży.
Płodność a używki, odżywianie i suplementacja
Stosowanie używek (nadużywanie kofeiny czy alkoholu, palenie papierosów, przyjmowanie narkotyków) zwiększa stres oksydacyjny, znacznie pogarsza jakość komórek rozrodczych i tworzenie prawidłowego łożyska. Stosowanie zasad zdrowego żywienia oraz rekomendowanej suplementacji w przygotowaniu do ciąży przyczynia się do utrzymania równowagi hormonalnej, metabolicznej i zmniejszenia stresu oksydacyjnego, co sprzyja zwiększeniu płodności.
Rola wsparcia otoczenia, snu i stresu w uzyskaniu ciąży
Nieodpowiednia ilość i jakość snu zaburzają wydzielanie hormonów płciowych i funkcje rozrodcze. Przewlekły stres powoduje obniżenie płodności kobiet i mężczyzn. Zaburza również funkcje seksualne. Wzrost stężenia kortyzolu w odpowiedzi na bodźce stresowe przyczynia się do zmniejszenia poziomu LH i FSH w organizmie, a w konsekwencji zaburza produkcję estrogenów, progesteronu i testosteronu. Podwyższony poziom kortyzolu w płynie pęcherzykowym oddziałuje również bezpośrednio na jakość oocytów. U mężczyzn pogarsza jakość i ruchliwość plemników a także zmniejsza ich liczbę w ejakulacie. Ogromne znaczenie dla par zmagających się z niepłodnością ma wsparcie otoczenia. Jego brak jest dodatkowym źródłem stresu i trudnych emocji.
Czytaj także: Aż 1 na 6 osób na całym świecie doświadcza problemu niepłodności
Ciąże z procedur wspomaganego rozrodu: statystyki
Statystycznie – według raportu EIM (The European IVF Monitoring Consorcium) z 2022 roku przeprowadzonego na zlecenie ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) – w 2018 roku w Polsce na 1000 noworodków 16 zostało poczętych w wyniku procedur wykorzystujących transfer zarodków. Obejmuje to klasyczną metodę zapłodnienia pozaustrojowego – IVF, jak i docytoplazmatyczne podanie plemników – ICSI oraz transfer zamrożonych zarodków – FET.
Tak niski odsetek żywych urodzeń z ciąż uzyskanych w wyniku ART w dużej mierze wynika z faktu, że w Polsce jedynie około 20% par zmagających się z niepłodnością szuka pomocy w wyspecjalizowanych klinikach leczenia niepłodności. W wyniku 16484 indukowanych cykli przy zapłodnieniu za pomocą IVF i ICSI przeprowadzono 9767 transferów zarodków i uzyskano 2277 urodzeń. W przypadku zapłodnienia za pomocą inseminacji domacicznej (IUI) na 11918 cykli z użyciem nasienia partnera otrzymano 700 urodzeń, a w 1863 przypadkach przy użyciu nasienia dawcy – 222 urodzenia. Zatem łączna liczba pacjentek poddanych farmakologicznej indukcji jajeczkowania przekroczyła 30000.
Jak działają leki stosowane w przygotowaniu do IUI lub IVF?
W największym skrócie opis działania leków stosowanych w przygotowaniu do inseminacji domacicznej (IUI – intrauterine insemination) lub zapłodnienia pozaustrojowego (IVF – in vitro fertilization) można przedstawić następująco:
- Gonadotropiny stosowane w stymulacji jajeczkowania (LH i FSH) mają za zadanie spowodować rozwój wielu pęcherzyków jajnikowych.
- Agoniści gonadoliberyny (np. tryptorelina, goserelina) powodują blokadę osi przysadkowo-jajnikowej i zapobiegają przedwczesnemu spontanicznemu uwalnianiu LH. Niekiedy krótkodziałające leki z tej grupy są stosowane w jednorazowym podaniu zamiast hCG do wywołania owulacji. W konsekwencji ich stosowania może nastąpić miejscowy zanik tkanki tłuszczowej, stąd należy każdorazowo zmieniać miejsce podania leku.
- Antagoniści GnRH (np. ganirelix, cetrorelix) mają zapobiegać przedwczesnej owulacji, by zapewnić dłuższe dojrzewanie pęcherzyków. Leki te również powinno się podawać za każdym razem w innym miejscu ze względu na miejscową atrofię tkanki tłuszczowej.
- W celu wywołania owulacji w odpowiednim momencie stosuje się gonadotropinę kosmówkową (hCG). Leki z tej grupy wykrywane są w moczu przez 10 dni po podaniu podskórnym, dając fałszywie dodatni wynik testu ciążowego.
- Doustne leki antykoncepcyjne są stosowane zwykle na początku długiego protokołu stymulacji, ale także w protokołach krótkich, gdy istnieją dodatkowe wskazania takie jak niepękające pęcherzyki lub zwiększone ryzyko powstania torbieli jajnika. Mają one ułatwić późniejsze jednoczesne, synchroniczne dojrzewanie większej liczby pęcherzyków i pobranie kilku dojrzałych komórek jajowych w jednym cyklu. Doustne leki antykoncepcyjne zwiększają zapotrzebowanie organizmu na kwas foliowy, dlatego warto upewnić się, czy pacjentka stosuje równolegle odpowiednią suplementację.
Czytaj także: Niepłodność – bolączka współczesnego człowieka
Schematy podawania leków do stymulacji jajeczkowania
W procedurze zapłodnienia pozaustrojowego (IVF) stosuje się jeden z trzech schematów podawania leków do stymulacji jajeczkowania:
- protokół długi z agonistą gonadoliberyny,
- protokół krótki z antagonistą GnRH,
- protokół krótki z agonistą GnRH.
Przebieg protokołu krótkiego stymulacji jajeczkowania
W protokołach krótkich podanie gonadotropin rozpoczyna się w 2. lub 3. dniu cyklu menstruacyjnego. W zależności od pory dnia wykonywania iniekcji podskórnych w 5. lub 6. dniu cyklu włączane są leki hamujące naturalny wyrzut LH. Gdy pęcherzyki osiągną wielkość 17-18 mm podawana jest hCG w celu kontrolowanego wywołania piku LH i uwolnienia komórki jajowej w odpowiednim momencie. Pozwala to na precyzyjne wyznaczenie daty punkcji jajników i pobrania dojrzałych komórek jajowych. Następnie w laboratorium embriologicznym tworzone są zarodki, monitoruje się je do stadium blastocysty i w takiej postaci transferuje do jamy macicy. Protokół krótki stosowany jest zwykle u pacjentek z PCOS lub z niską rezerwą jajnikową.
Przebieg protokołu długiego stymulacji jajeczkowania
Protokół długi rozpoczyna przyjmowanie doustnych leków antykoncepcyjnych, a od 21. dnia cyklu menstruacyjnego podawane są analogi gonadoliberyny. Blokada przysadki mózgowej trwa zwykle od 10 do 14 dni, niekiedy jednak utrzymywana jest znacznie dłużej. Po wystąpieniu krwawienia dołączane są gonadotropiny, a przy odpowiedniej wielkości oocytów podawana jest hCG, następnie wykonywana jest punkcja, zapłodnienie pozaustrojowe i transfer. W protokołach długich wzrasta ryzyko rozwoju zespołu hiperstymulacji jajników. Z drugiej strony charakteryzuje je bardziej zadowalający efekt w postaci większej liczby komórek jajowych, lepszej jakości oocytów i większa skuteczność w uzyskaniu ciąży. Protokół długi zalecany jest jedynie w przypadku braku odpowiedzi na stymulację w protokole krótkim u tzw. normal responders i pacjentek z endometriozą.
Protokoły ultradługie u pacjentek z endometriozą
U pacjentek z ciężką endometriozą stosowane są również protokoły ultradługie, w których do zablokowania ekspresji przysadki mózgowej wykorzystuje się goserelinę w postaci depot. Dzięki bardzo długiej, nawet trzymiesięcznej desensytyzacji przysadki mózgowej możliwe jest zmniejszenie ognisk endometrialnych.
Jakie są zasady doboru protokołu?
Odpowiedni protokół dobierany jest indywidualnie do pacjentki na podstawie algorytmu uwzględniającego wiek pacjentki, poziom AMH czy BMI. Dodatkowo pod uwagę brane są takie czynniki jak: obraz jajników w USG (AFC), czas oczekiwania na ciążę, palenie tytoniu, przebieg poprzednich stymulacji.
Polska jest jednym z nielicznych krajów, w których pacjentka podczas terapii niepłodności jest objęta tak zindywidualizowaną opieką. W niektórych państwach wizyty kontrolne są znacznie rzadsze, a protokoły bardziej zunifikowane i mniej dostosowane do pacjentki, co niesie za sobą większe ryzyko rozwoju zespołu hiperstymulacji jajników OHSS.
Czytaj także: Hiszpański wymiar farmacji szpitalnej: usługi farmaceutyczne zorientowane na pacjenta
Na czym polega zespół hiperstymulacji jajników?
Zespół hiperstymulacji jajników (OHSS – ovarian hiperstymulation syndrome) w ciężkiej postaci występuje niezwykle rzadko, jednak jest to powikłanie, które może zagrażać życiu i zdrowiu pacjentki. Po kilkudniowym podawaniu gonadotropin pod wpływem hCG podnosi się poziom czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VGEF), zwiększa się przepuszczalność ścian naczyń krwionośnych, a bogatobiałkowe osocze przenika do jam ciała, przez co spada objętość krwi i moczu. Znaczną rolę w patogenezie OHSS odgrywają estrogeny, angiotensyna II, jajnikowy układ reninina-angiotensyna-aldosteron, interleukiny IL-1B i IL-6, prostaglandyny, insulina, insulinowy czynnik wzrostu, naskórkowy czynnik wzrostu i czynnik von Willebranda.
Jakie są objawy zespołu hiperstymulacji jajników?
W łagodnym i umiarkowanym OHSS mogą wystąpić: wzdęcia, nudności, wymioty, biegunka, napięcie i ból podbrzusza. Do objawów alarmujących ciężkiego i krytycznego OHSS należą: trudności z oddychaniem (spowodowane zatrzymaniem płynów w opłucnej, osierdziu i otrzewnej), nagły wzrost masy ciała i znaczne wodobrzusze, bezmocz lub skąpomocz, spadek ciśnienia tętniczego i wstrząs hipowolemiczny. Kobiety z ciężkim i krytycznym stanem OHSS muszą być objęte obserwacją w warunkach szpitalnych. W łagodnych przypadkach OHSS stosuje się dietę wysokobiałkową (lub uzupełnienie normalnej diety o czysty izolat białka serwatkowego) i odpowiednie nawodnienie. Objawy zwykle ustępują samoistnie w ciągu 10-14 dni.
W jaki sposób zapobiegać zespołowi hiperstymulacji jajników?
W prewencji zespołu hiperstymulacji u niektórych pacjentek stosuje się niskie dawki kwasu acetylosalicylowego. Lekiem hamującym działanie VGEF stosowanym w celu zapobieżenia OHSS jest kabergolina. Podaje się ją krótkotrwale w fazie lutealnej cyklu menstruacyjnego. Aby zapobiec wystąpieniu OHSS u pacjentek z insulinoopornością przez 2 miesiące przed rozpoczęciem stymulacji stosuje się metforminę w dawkach 1000-2000 mg na dobę. Stały monitoring i USG jajników również zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników, ze względu na możliwość korekcji dawki gonadotropin i kolejnych procedur. W protokołach krótkich z antagonistą GnRH, gdy w obrazie USG lekarz widzi zbyt dużą liczbę pęcherzyków o średnicy powyżej 14 mm, podawana jest jednorazowo tryptorelina zamiast hCG. W ciężkim OHSS stosuje się tzw. transfer odroczony, a zarodki przenosi dopiero po unormowaniu gospodarki hormonalnej.
Czytaj także: Co należy wiedzieć o testach ciążowych i owulacyjnych?
Rola farmaceuty w opiece nad parą zmagającą się z niepłodnością
W idealnej sytuacji opiekę nad pacjentami zmagającymi się z niepłodnością sprawuje uzupełniający się zespół interdyscyplinarny, w którego skład wchodzą: lekarz ginekolog, androlog, endokrynolog, immunolog, angiolog, embriolog, pielęgniarka lub położna, dietetyk, psycholog oraz farmaceuta, który potrafi przekazać najistotniejsze informacje na temat leczenia, koniecznej suplementacji i zapewnić pacjentom bezpieczeństwo farmakoterapii.
Należy pamiętać, że w czasie leczenia niepłodności komfort życia pacjentki nierzadko znacznie spada. Składa się na to wiele czynników: czas, pieniądze, ból, zmiana wyglądu, huśtawka emocjonalna, częste wizyty u lekarza. Bardzo istotne jest zachowanie względnego spokoju i niepoddawanie się spirali stresu. Nie zawsze pacjentki decydują się na wizytę u psychologa zajmującego się parami zmagającymi się z niepłodnością. Ogromną rolę odgrywa tu też farmaceuta, który wytłumaczy, jak podawać leki, wyjaśni w jakim celu są stosowane, dzięki czemu zniweluje choć częściowo stres związany z farmakoterapią.
Piśmiennictwo:
- EIM: ART in Europe, 2018: results generated from European registries by ESHRE, Human Reproduction Open, pp. 1–20, 2022, https://doi.org/10.1093/hropen/hoac022
- EIM: Survey on ART and IUI: legislation, regulation, funding and registries in European countries, Human Reproduction Open, 2020 pp. 1–15, 2020 doi:10.1093/hropen/hoz044
- S. Corbett, D. Shmorgun, P. Claman, The prevention of ovarian hyperstimulation syndrome, Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 2014; 36 (11): 1024–1033
- D. Timmons, T. Montrief, A. Koyfman, B. Long, Ovarian hyperstimulation syndrome: A review for emergency clinicians, The American Journal of Emergency Medicine, 2019, 37 (7) 1577-1584, https://doi.org/10.1016/j.ajem.2019.05.018
- J. Radwan, Nowe trendy w leczeniu niepłodności, ginekologia po Dyplomie, 2013, 15 (1) 65-68
- D. Shmorgun, P. Claman, Diagnosis and Management of ovarian hyperstimulation syndrome, Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 2023; 45 (7): 538
- B. Kozakiewicz, M. Dulęba, A. Deptała, Wpływ stylu życia na płodność – przegląd literatury, Hygeia public health 2019, 54 (3) 173-181
- M. Gętek-Paszek, Wpływ sposobu żywienia na płodność kobiet oraz mężczyzn – przegląd doniesień naukowych, Nowe trendy w dietetyce, 2019, 60-69
