W kwietniu 2022 r. Komisja Europejska w ramach procedury centralnej wydała 12 decyzji o dopuszczeniu do obrotu nowych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dotyczą one 7 nowych substancji czynnych (daridoreksant, difelikefalina, enfortumab wedotyny, inebilizumab, maraleucel lizokaptagenu, rimegepant, tebentafusp – oznaczony jako lek sierocy) i 5 substancji czynnych już stosowanych w medycynie.
Produkty omówiono w ramach klasy ATC według WHO oraz substancji czynnej z uwzględnieniem wskazań i mechanizmu działania według Charakterystyki Produktu Leczniczego, pomijając inne szczegóły, które można znaleźć w witrynie internetowej Europejskiej Agencji Produktów Leczniczych (https://www.ema.europa.eu).
A – Przewód pokarmowy i metabolizm
A10 – Leki stosowane w cukrzycy;
A10A – Insuliny i analogi insuliny;
A10AB – Insuliny i analogi insuliny do wstrzyknięć, o krótkim czasie działania
Insulinum neutralis humanum: Inpremzia (Baxter) jest podawana dożylnie jako roztwór do infuzji zawierający 100 j.m. insuliny w worku 100 ml. Insulina wytwarzana jest w komórkach drożdży Pichia pastoris metodą rekombinacji DNA.
Do sprzedaży wprowadzono 5 marek insuliny ludzkiej rekombinowanej wytwarzanej w komórkach bakterii Escherichia coli: Actrapid (Novo Nordisk), Gensulin R (Bioton;), Humulin R (Eli Lilly), Insuman Rapid (Sanofi-Aventis), Polhumin R (Polfa Tarchomin).
A10AD – Insuliny i analogi insuliny do wstrzyknięć, o pośrednim i długim czasie działania w połączeniu z krótko działającymi
Insulinum aspartum+insulinum aspartum protaminatum: Truvelog Mix 30 (Sanofi-Aventis) jest dwufazową zawiesiną 30% rozpuszczalnej insuliny aspart (szybko działający analog insuliny ludzkiej) i 70% insuliny aspart krystalizowanej z protaminą (analog insuliny ludzkiej o pośrednim czasie działania). Insulina aspart jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli. Działanie insuliny aspart, polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi, występuje gdy insulina wiąże się z receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych ułatwiając wychwyt glukozy i hamując jednocześnie uwalnianie glukozy z wątroby. Truvelog Mix 30 jest dwufazową insuliną zawierającą 30% rozpuszczalnej insuliny aspart. Wykazuje ona szybszy początek działania w porównaniu do rozpuszczalnej insuliny ludzkiej, dlatego też może być podawana w bezpośrednim związku z posiłkiem (do 10 minut przed lub po posiłku). Faza krystaliczna (70%) zawiera insulinę aspart krystalizowaną z protaminą, której profil działania jest podobny do insuliny ludzkiej NPH. Po podaniu podskórnym produktu Truvelog Mix 30 początek działania następuje w ciągu od 10 do 20 minut po wstrzyknięciu. Maksymalne działanie występuje między 1. a 4. godziną po wstrzyknięciu. Całkowity czas działania wynosi do 24 godzin.
A10B – Leki obniżające poziom glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin; A10BH – Inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4)
Sitagliptin: Sitagliptin Accord (Accord Healthcare) to 20. zarejestrowana marka sitagliptyny, biorąc pod uwagę także zarejestrowane w Polsce w kwietniu 2022 preparaty: Jazeta (Zentiva) jako 19. i Sitagliptin Stada jako 21. zarejestrowana marka sitagliptyny. Do sprzedaży wprowadzono 2 marki: od czerwca 2010 Xelevia (Merck Sharp & Dohme) i od października 2014 Ristaben (Merck Sharp & Dohme).
Nie pojawiły się jeszcze na rynku: Adimuplan (Sandoz), Jansitin (G.L. Pharma), Januvia (Merck Sharp & Dohme), Juzina (Gedeon Richter Polska), Maysiglu (Krka), Sigletic (Polpharma), Simlerid (Sandoz), Sitagliptin Adamed, Sitagliptin DZ (Day Zero; lek zarejestrowany pierwotnie przez firmę Teva pod nazwą DPPSITA), Phingroum (Polpharma; lek zarejestrowany pierwotnie pod nazwą Sitagliptin Medana), Sitagliptin Medical Valley (Medical Valley Invest), Sitagliptin Polpharma, Sitagliptin Sun (Sun Pharmaceuticals Industries), Sitagliptin Teva, Symgliptin (Symphar), Tesavel (Merck Sharp & Dohme).
J – Leki przeciwzakaźne działające ogólnie
J07 – Szczepionki; J07B – Szczepionki wirusowe; J07BC – Szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby; J07BC01 – Wirusowe zapalenie wątroby typu b, oczyszczony antygen
Hepatitis B vaccinum: PreHevbri (VBI Vaccines) to 6. zarejestrowana marka rekombinowanej szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW). Preparat jest wskazany do czynnego uodparniania przeciwko zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) wywoływanemu przez wszystkie znane podtypy wirusa zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych. Można oczekiwać, że uodpornienie szczepionką PreHevbri będzie także zapobiegać wirusowemu zapaleniu wątroby typu D, ponieważ WZW typu D (wywoływane przez czynnik delta) nie może występować bez jednoczesnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
PreHevbri zawiera antygeny powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA, adsorbowane na uwodnionym wodorotlenku glinu.
Do sprzedaży wprowadzono 3 marki zawierające rekombinowany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), wytwarzany w komórkach drożdży Saccharomyces cerevisiae: Engerix-B (GlaxoSmithKline; adiuwant: uwodniony wodorotlenek glinu), Euvax B (LG Chem Life Sciences; adiuwant: uwodniony wodorotlenek glinu), HBVaxPro (Merck Sharp & Dohme; adiuwant: amorficzny hydroksyfosforanosiarczan glinu).
Nie zostały jeszcze wprowadzone: Fendrix (GlaxoSmithKline; rekombinowana z wykorzystaniem Saccharomyces cerevisiae; adiuwant AS04C zawierający 3-O-deacylo-4’-monofosforylolipid A adsorbowany na fosforanie glinu) i Heplisav B (Dynavax; rekombinowana z wykorzystaniem drożdży Hansenula polymorpha; adiuwant CpG 1018 – oligonukleotyd immunostymulujący o długości sekwencji 22 mer zawierającym niemetylowane motywy CpG, odpowiadające bakteryjnemu DNA).
L – Leki przeciwnowotworowe i wpływające na układ odpornościowy
L01 – Leki przeciwnowotworowe;
L01F – Przeciwciała monoklonalne i połączenia przeciwciała z lekiem; L01FX – Inne przeciwciała monoklonalne i połączenia przeciwciała z lekiem
Enfortumab vedotin: Padcev (Astellas) jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1.
Enfortumab wedotyny to koniugat przeciwciało-lek (ang. Antibody Drug Conjugate, ADC) ukierunkowany na nektynę-4, białko adhezyjne znajdujące się na powierzchni komórek raka urotelialnego. Składa się z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule, monometylo aurystatyną E (ang. Monomethyl Auristatin E, MMAE) za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łącznika rozszczepianego przez proteazę. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność przeciwnowotworowa enfortumabu wedotyny polega na wiązaniu ADC do komórek wykazujących ekspresję nektyny-4, a następnie internalizacji kompleksu ADC-nektyna-4 i uwolnieniu MMAE przez rozszczepienie proteolityczne. Uwolnienie MMAE rozrywa sieć mikrotubul w komórce, powodując następnie zatrzymanie cyklu komórkowego i śmierć komórki na drodze apoptozy. MMAE uwalniana z komórek, na które jest ukierunkowany enfortumab wedotyny, może dyfundować do pobliskich komórek wykazujących niewielką ekspresję nektyny-4, powodując cytotoksyczną śmierć komórki.
L01X/L01XX – Inne leki przeciwnowotworowe
Lisocabtagene maraleucel: Breyanzi (Bristol-Myers Squibb) jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL) oraz chłoniakiem grudkowym stopnia 3B (ang. follicular lymphoma grade 3B, FL3B) po zastosowaniu dwóch lub więcej linii leczenia systemowego.
Maraleucel lizokaptagenu to produkt leczniczy do terapii oparty na zmodyfikowanych genetycznie komórkach autologicznych, ukierunkowanej na antygen CD19, zawierający oczyszczone limfocyty T CD8+ i CD4+ w postaci o ustalonym składzie, które zostały osobno poddane ex vivo transdukcji niezdolnym do replikacji wektorem lentiwirusowym z ekspresją chimerycznego receptora antygenowego (ang. chimeric antigen receptor, CAR), skierowany przeciwko antygenowi CD19, zawierający domenę wiążącą jednołańcuchowy fragment zmienny (scFv) pochodzącą z mysiego przeciwciała monoklonalnego specyficznego dla CD19 (mAb; FMC63) i część kostymulującej endodomeny 4-IBB i domen sygnałowych łańcucha CD3 zeta (ζ) oraz nieczynny skrócony receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. truncated epidermal growth factor receptor, EGFRt).
Breyanzi to produkt leczniczy do immunoterapii ukierunkowanej na antygen CD19, wykorzystującej zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki, podawany w postaci o ustalonym składzie w celu zmniejszenia zmienności dawki limfocytów T CD8+ i CD4+. Receptor CAR składa się z jednołańcuchowego fragmentu zmiennego (ang. single-chain variable fragment, scFv) pozyskanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego FMC63, regionu zawiasowego IgG4, domeny przezbłonowej CD28, domeny kostymulacyjnej 4-1BB (CD137) oraz domeny aktywacyjnej zeta CD3. Sygnalizacja z udziałem domeny zeta CD3 ma krytyczne znaczenie dla inicjowania aktywacji limfocytów T i aktywności przeciwnowotworowej, natomiast sygnalizacja za pośrednictwem domeny 4-1BB (CD137) zwiększa rozprzestrzenianie i utrzymywanie się produktu leczniczego Breyanzi. Wiązanie się receptora CAR z antygenem CD19 ulegającym ekspresji na powierzchni zmienionych nowotworowo i prawidłowych limfocytów B indukuje aktywację i proliferację limfocytów T z ekspresją receptora CAR, uwalnianie cytokin prozapalnych i cytotoksyczne uśmiercanie komórek docelowych.
Tebentafusp: Kimmtrak (Immunocore) jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów, u których występuje ludzki antygen leukocytarny (HLA)-A*02:01, z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kimmtrak muszą mieć genotyp HLA-A*02:01 potwierdzony za pomocą zwalidowanego testu do genotypowania HLA.
Tebentafusp to bispecyficzne białko fuzyjne, złożone z receptora komórek T (TCR; domena docelowa) połączonego z fragmentem przeciwciała łączącego się z CD3 (antygen różnicowania komórkowego 3; domena efektorowa). Koniec TCR wiąże się z dużym powinowactwem z peptydem gp100 prezentowanym przez ludzki antygen leukocytarny – A*02:01 (HLA-A*02:01) na powierzchni komórek nowotworowych czerniaka błony naczyniowej oka, a domena efektorowa wiąże się z receptorem CD3 na poliklonalnej komórce T. Synapsa immunologiczna powstaje, gdy domena docelowa TCR tebentafuspu łączy się z komórkami czerniaka błony naczyniowej oka, a domena efektorowa CD3 łączy się z poliklonalnymi komórkami T. Ta synapsa immunologiczna skutkuje przekierowaniem i aktywacją poliklonalnych komórek T, niezależnie od ich pierwotnej swoistości w stosunku do TCR. Poliklonalne komórki T aktywowane przez tebentafusp uwalniają cytokiny prozapalne i cytolityczne białka, co skutkuje bezpośrednią lizą komórek nowotworowych czerniaka błony naczyniowej oka.
Decyzją Komisji Europejskiej z 19 lutego 2021 tebentafusp został oznaczony jako sierocy produkt leczniczy w podanym wskazaniu, a w okresie do 6 kwietnia 2032 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową.
L02 – Leczenie związane z wydzielaniem wewnętrznym; L02B – Antagoniści hormonów i środki o zbliżonym działaniu; L02BX – Inni antagoniści hormonów i środki o zbliżonym działaniu
Relugolix: Orgovyx (Myovant Sciences) jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z zaawansowaną postacią hormonozależnego raka gruczołu krokowego.
Relugoliks jest niepeptydowym antagonistą receptora hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), który kompetycyjnie wiąże się z receptorami GnRH w przednim płacie przysadki mózgowej, zapobiegając wiązaniu hormonu luteinizującego (LH) oraz hormonu folikulotropowego (FSH) przez natywne GnRH i sygnalizowaniu ich wydzielania przez te receptory. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia produkcji testosteronu w jądrach. U ludzi stężenia FSH i LH gwałtownie spadają po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Orgovyx, a stężenia testosteronu ulegają supresji do poziomów niższych niż fizjologiczne. Leczenie nie jest powiązane z początkowymi wzrostami stężeń FSH i LH i następnie testosteronu („potencjalne zaostrzenie objawów”), obserwowanymi po rozpoczęciu leczenia analogiem GnRH. Po odstawieniu leczenia stężenia hormonów przysadkowych i gonadalnych wracają do poziomów fizjologicznych.
L04/L04A – Leki hamujące układ odpornościowy; L04AA – Selektywne leki hamujące układ odpornościowy
Inebilizumab: Uplizna (Viela Bio) jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z chorobami ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD, ang. neuromyelitis optica spectrum disorders), którzy są seropozytywni wobec przeciwciał przeciw akwaporynie 4 w klasie immunoglobulin G (AQP4-IgG).
Inebilizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA, które wiąże się swoiście z CD19, powierzchniowym antygenem komórkowym obecnym na limfocytach pre-B i dojrzałych limfocytach B, w tym plazmoblastach i niektórych plazmocytach. Po związaniu z limfocytami B na powierzchni komórek inebilizumab wspiera cytolizę komórkową zależną od przeciwciał (ADCC, ang. antibody-dependent cellular cytolysis) oraz fagocytozę zależną od przeciwciał (ADCP, antibody-dependent cellular phagocytosis). Uważa się, że limfocyty B odgrywają kluczową rolę w patogenezie NMOSD. Dokładny mechanizm, za pomocą którego inebilizumab wywiera terapeutyczne działanie w przypadku NMOSD, nie jest znany, jednak przypuszczalnie polega on na deplecji limfocytów B i może obejmować hamowanie wydzielania przeciwciał, prezentację antygenu, interakcję między limfocytami B i T oraz wytwarzanie mediatorów zapalnych.
N – Układ nerwowy
N02 – Leki przeciwbólowe; N02C – Preparaty przeciwmigrenowe; N02CD – Antagoniści peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP)
Rimegepant: Vydura (Biohaven Pharmaceutical) w postaci doustnego liofilizatu jest wskazany: do leczenia doraźnego migreny z aurą lub bez aury u pacjentów dorosłych; w ramach profilaktyki migreny epizodycznej u pacjentów dorosłych, u których występują co najmniej 4 napady migrenowe w miesiącu.
Rimegepant wiąże się selektywnie z wysokim powinowactwem z ludzkim receptorem peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP) i wykazuje wobec niego działanie antagonistyczne. Zależność między aktywnością farmakodynamiczną a mechanizmem, za pośrednictwem którego rimegepant wywiera swoje działanie kliniczne, nie jest znana.
N05 – Leki psychotropowe; N05C – Leki nasenne i uspokajające; N05CM – Inne leki nasenne i uspokajające
Daridorexant: Quviviq (Idorsia Pharmaceuticals) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z bezsennością, charakteryzującą się objawami występującymi przez co najmniej 3 miesiące i znaczącym wpływem na funkcjonowanie w ciągu dnia.
Daridoreksant jest podwójnym antagonistą receptorów oreksynowych, działającym zarówno na receptor oreksyny 1, jak i receptor oreksyny 2 i równie silnie w obu przypadkach. Neuropeptydy oreksyny (oreksyna A i oreksyna B) działają na receptory oreksyny, promując stan czuwania. Daridoreksant antagonizuje aktywację receptorów oreksynowych poprzez neuropeptydy oreksyny i w konsekwencji zmniejsza wybudzanie, pozwalając na zaśnięcie, przy tym nie zmieniając proporcji faz snu (ocenianej za pomocą zapisu elektroencefalograficznego u gryzoni lub polisomnografii u pacjentów z bezsennością).
V – Preparaty różne
V03/V03A – Pozostałe środki stosowane w lecznictwie; V03AX – Inne produkty lecznicze
Difelikefalin: Kapruvia (Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France) jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek u dorosłych pacjentów poddawanych hemodializie. Stosowanie produktu leczniczego Kapruvia należy ograniczyć wyłącznie do hemodializy w stacji dializ.
Difelikefalina jest selektywnym agonistą receptora opioidowego kappa, która przenika do ośrodkowego układu nerwowego w niewielkim stopniu. Fizykochemiczne właściwości difelikefaliny (hydrofilowy, syntetyczny peptyd D‑aminokwasowy o dużej powierzchni polarnej, zdysocjowany w fizjologicznym pH) minimalizują jej dyfuzję pasywną (przenikalność) i aktywny transport przez błony, co ogranicza przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego. Uważa się, że patofizjologiczne przyczyny świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek mają charakter wieloczynnikowy. Należą do nich m.in. ogólnoustrojowy stan zapalny i zaburzenia równowagi endogennego układu opioidowego (np. nadmierna ekspresja receptorów opioidowych „mu” i współistniejąca negatywna regulacja receptorów opioidowych kappa). Wiadomo, że receptory opioidowe modulują sygnały świądu i stan zapalny, przy czym aktywacja receptora opioidowego kappa zmniejsza świąd i powoduje działanie immunomodulacyjne. Uważa się, że mechanizm działania przeciwświądowego i przeciwzapalnego difelikefaliny polega na aktywacji receptorów opioidowych kappa w obwodowych neuronach czuciowych i komórkach układu odpornościowego.
Niektóre decyzje porejestracyjne Komisji Europejskiej:
- decyzja z 13 IV 2022 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Accord Healthcare) z 7 VII 2021, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Pramipexole Accord, zarejestrowanego 30 IX 2011 – substancja czynna: pramipexole, klasa: N04BC;
- decyzja z 25 IV 2022 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Zentiva) z 28 III 2022, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Docetaxel Zentiva, zarejestrowanego 20 IV 2007 – substancja czynna: docetaxel, klasa: L01CD;
- decyzja z 29 IV 2022 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Novartis Europharm) z 23 III 2022, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Starlix, zarejestrowanego 3 IV 2001 – substancja czynna: nateglinide, klasa: A10BX.
Opracowanie: dr n. farm. Jarosław Filipek
Kierownik Działu Informacji o Produktach
Administrator Farmaceutycznej Bazy Danych BAZYL
IQVIA
2022-05-14
Źródła:
- klasyfikacja ATC i nomenklatura nazw substancji czynnych na podstawie opracowania WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (“Guidelines for ATC Classification and DDD assignment 2022”, Oslo 2021; “ATC Index with DDDs 2022”, Oslo 2021), ze zmianami i uzupełnieniami mającymi zastosowanie w roku 2022 – tłumaczenie własne;
- informacje rejestracyjne: “Union Register of medicinal products for human use”; “Union Register of not active medicinal products for human use”;
- informacje o wprowadzeniu produktu na rynek w Polsce: dane IQVIA;
- opisy wskazań i mechanizmów działania: Charakterystyki Produktów Leczniczych;
- pozostałe opinie i komentarze: autorskie.