Przygotowanie leku na receptę wymaga od farmaceuty szczególnej ostrożności i uwagi. Zakłada się bowiem, że jakość przygotowywanego leku musi odpowiadać wymogom, jakie dotyczą tej konkretnej postaci leku. Z tego też powodu przed przystąpieniem do recepturowania należy przeanalizować cały proces przygotowania leku. Zasadnicze znaczenie mają standardy postępowania oraz wypracowana metodyka pracy. W bardzo ogólnym ujęciu proces przygotowania leku polega na łączeniu składników, które są rozpuszczane, zawieszane, mieszane, rozdrabniane itd.
Poza metodyką zasadnicze znaczenie mają ilości kolejnych składników, których masa powinna być dokładnie określona i odważona. Kluczowe znaczenie z punktu widzenia praktycznej realizacji receptury ma Dobra Praktyka Wytwarzania. Oczywiście dotyczy ona wielu aspektów związanych z produkcją leków, takich jak otoczenie, warunki, kwalifikacje personelu, wiedza fachowa w zakresie farmacji, wyposażenie itd. Każdy z tych obszarów wymaga staranności. Z danych wojewódzkich inspektoratów farmaceutycznych wynika, że na 1557 leków recepturowych przebadanych w ciągu ostatnich trzech lat w laboratoriach kontrolnych, 193 (czyli 12,4%) miały jakieś wady, np. zawierały niewłaściwą ilość lub niewłaściwe proporcje składników, miały nieprawidłową wagę, wykryto w nich zanieczyszczenia mikrobiologiczne.
Obecnie nie obowiązują w sferze recepturowania żadne znormalizowane zalecenia związane z procesem odważania składników, uwzględniające zdolność pomiarową wag. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 września 2002 r. w sprawie szczegółowych wymogów, jakim powinien odpowiadać lokal apteki zawiera dość lakoniczną informację dotyczącą wag. W paragrafie 8.1. jest zapis: ,,Podstawowe wyposażenie apteki ogólnodostępnej stanowią wagi wielozakresowe, których parametry określają odrębne przepisy”. Sformułowanie dość dziwne, bo czemu wagi wielozakresowe, a nie po prostu wagi? Czy zatem użytkowanie wagi jednozakresowej jest poprawnym rozwiązaniem? Te dylematy nie są jednak najważniejsze. Warto zwrócić uwagę na zapis: ,,których parametry określają odrębne przepisy”. W zasadzie jedynym aktem prawnym w Polsce związanym z wagami jest rozporządzenie Ministra Gospodarki z dnia 27 grudnia 2007 r. w sprawie rodzajów przyrządów pomiarowych podlegających prawnej kontroli metrologicznej oraz zakresu tej kontroli. W kontekście tych wymagań wagi użytkowane w aptece są okresowo sprawdzane przez Urząd Miar. Jest to tzw. nadzór państwa nad przyrządem pomiarowym (obszar prawny). Można zatem założyć z dużym prawdopodobieństwem, że wskazania wagi podczas tej okresowej kontroli są poprawne, ale co się dzieje między tymi okresami. Praktycznie użytkownikiem wagi jest właściciel apteki i zgodnie z zapisami systemów jakości ISO, Dobrej Praktyki Wytwarzania (obszar dobrowolny) “przyrząd pomiarowy powinien być nadzorowany oraz okresowo sprawdzany”.
Zapewne większości nieprawidłowości związanych z odważaniem składników można było uniknąć po wprowadzeniu do metodyki pracy drobnego aspektu związanego z kontrolą wskazań wagi. Niestety większość użytkowników wag automatycznie akceptuje to, co waga wskazuje na wyświetlaczu. W farmacji jednakże należy uzyskać pewność, że wskazywana masa preparatu jest ,,prawdziwa”. Uzyskuje się to poprzez okresową kontrolę wskazań wagi, która po obciążeniu wzorcem masy powinna wskazać wynik zbieżny z masą wzorca.
Na rysunku 2 pokazano ideologię podejścia procesowego producenta oraz cykl życia wagi stosowanej w aptece. Reasumując, użytkownik poza kontrolą prawną (urzędową) powinien samodzielnie nadzorować poprawność wskazań wagi poprzez adjustację, sprawdzenie oraz wzorcowanie. Wszystkie te działania mają ma celu uzyskanie zakładanej jakości preparatu, czyli skuteczności jego działania.
Dobra Praktyka Ważenia w Aptece – zapewnienie dokładności
Dobra Praktyka w najbardziej ogólnym ujęciu to cała gama metod, procedur, wymagań środowiskowych, ograniczeń, możliwości funkcjonalnych i kwalifikacji ludzkich, która umożliwia finalnie uzyskanie wyrobu o odpowiedniej jakości. Oczywiście w kontekście Apteki jest to lek, którego działanie jej efektem odpowiedniego łączenia składników. Dobra praktyka apteczna w zakresie bezpieczeństwa i aseptyki jest w dokładnie opisana, natomiast proces odważania składników takich zaleceń nie ma. Zakłada się, że jest to zbyt prosta czynność, a dokładność odmierzania porcji jest gwarantowana. Jednakże nawet ten proces powinien być wykonany lege artis.
Jak wspomniano wcześniej Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 września 2002 roku w kontekście wymagań wag odsyła do odrębnych przepisów. Zapewne jest to Rozporządzenie Ministra Gospodarki z dnia 27 grudnia 2007 r. w sprawie rodzajów przyrządów pomiarowych podlegających prawnej kontroli metrologicznej oraz zakresu tej kontroli. Zawiera ono wymagania prawne, które są bezużyteczne dla farmaceuty. Bardziej wartościowym dokumentem jest Przewodnik PIC/S w zakresie dobrych praktyk przygotowywania produktów leczniczych w zakładach opieki zdrowotnej. Jest on dostępny od marca 2014 roku. Celem tego dokumentu jest przedstawienie wytycznych w zakresie Dobrych Praktyk przygotowywania produktów leczniczych przeznaczonych dla ludzi. Struktura tego dokumentu opiera się na strukturze dokumentu GMP dla przemysłu. Nie jest celem tej publikacji analizowanie tego dokumentu, ale zwrócenie uwagi na pewne zapisy tam zawarte. Strukturalnie przewodnik posiada tekst zasadniczy oraz załączniki, które w bardziej szczegółowy sposób podają zasady związane z przygotowaniem preparatów. Z punktu widzenia tej publikacji na szczególną uwagę zasługuje punkt nr 3 z rozdziału 3.7. Wyposażenie.
- Wyposażenie do przygotowywania powinno zostać zaprojektowane, umiejscowione i utrzymywane w sposób odpowiadający jego przeznaczeniu.
- Wyposażenie powinno być skonstruowane w sposób umożliwiający jego dokładne czyszczenie. Powinno być przechowywane w czystych i suchych warunkach.
- Precyzyjność wyposażenia do ważenia, mierzenia i kontroli powinna być zgodna z wymaganiami. Powinno ono być skalibrowane i sprawdzone w zakresie poprawnego funkcjonowania, jak również powtórnie kalibrowane w odpowiednich odstępach czasu.
- Wadliwe wyposażenie powinno zostać usunięte z obszarów produkcji i kontroli jakości, lub przynajmniej jasno oznaczone jako niedziałające.
W świetle tego zapisu najistotniejszą jest informacja o konieczności SPRAWDZANIA urządzeń pomiarowych, w tym również wag. Uzupełnienie tej informacji znajdziemy w rozdziale 4.5. Procedury ogólne i dodatkowe dokumenty: ,,Pisemne procedury powinny być dostępne w szczególności dla kalibracji i kwalifikacji sprzętu (np. autoklawów, sterylizatorów suchym powietrzem, termometrów, wag, …). Powyższe zapisy można interpretować jako: ,,jeżeli chcesz uzyskiwać dokładność odmierzania porcji, to musisz okresowo sprawdzać swoje urządzenia pomiarowe (wagi). Z drugiej strony należy zauważyć, że apteki działają w warunkach konkurencji rynkowej. W związku z tym swoje procedury kontrolne powinny opracować oraz stosować tylko w takim zakresie, w jakim jest to niezbędne. Jest to wyraźnie zaakcentowane również w wytycznych ICH Q9 (Zarządzanie Ryzykiem Jakości) w kontekście prowadzenia oceny ryzyka. Powyższe wymagania odnośnie użytkowania urządzeń pomiarowych (w tym również wag) znajdują się również w normach ISO 9001, dokumentach Farmakopei oraz wszystkich innych dokumentach związanych z GLP, GMP, ISO 17025 itd.
Pierwotną ideą, z której czerpią te wszystkie dokumenty jest to, iż nie ma urządzeń działających idealnie, więc należy je okresowo kontrolować. Głównie po to, żeby poprzez dokładność pomiaru uzyskiwać odpowiednią jakość produktu – leku. Jak zatem to wykonać w realiach współczesnej apteki. Po pierwsze – wybrać przed zakupem takie wagi, które gwarantują odpowiednią dokładność odmierzania porcji. W tym segmencie w zasadzie są trzy wybory:
- waga do proszków, której działka elementarna [d] wynosi 0,001 g (1 mg)
- waga do płynów, której działka elementarna [d] wynosi 0,01 g (10 mg)
- waga dwuzakresowa, która zawiera w sobie dwie wagi, mamy więc możliwość odmierzania porcji z działką [d1] =1 mg oraz z działką [d2] = 10 mg.
Niezależnie od powyższych możliwości wyboru należy wiedzieć, że każdy pomiar cechuje się powtarzalnością. Praktycznie oznacza to, że nie można odmierzyć zawsze taką samą ilość preparatu (np. proszku). Rzeczywista masa odmierzonej porcji będzie zawsze oscylować w pewnych granicach. Ta ,,niedokładność” pomiaru jest cechą charakterystyczną każdej wagi. Bardzo dobra powtarzalność świadczy o precyzji pomiaru, czyli możliwości odważenia zawsze takiej samej ilości. Jest to bardzo ważne, wówczas gdy zamierzamy uzyskać kilka – kilkanaście ,,takich samych” porcji leku. Pomimo naszej staranności proces ten może zakończyć się porażką. Tu powstaje pytanie, dlaczego? Odpowiedź jest prosta – ponieważ wskazania wagi mogą być niedokładne. W tym miejsce mamy drugie pojęcie związane z codzienną pracą apteczną, a mianowicie dokładność odmierzenia porcji. O ile precyzja jest cechą stałą wagi, to dokładność jest zmienna w czasie. Wymaga więc regulacji i okresowej kontroli, o czym wspomniano wcześniej. Jak zatem poprawnie użytkować wagę w aptece. Poniżej jest kilka najważniejszych zaleceń z komentarzami:
- Waga elektroniczna zawsze powinna być włączona do sieci, argument ekonomiczny, bo czerpie prąd jest tu co najmniej mało logiczny, pobór mocy dla typowej wagi wynosi ok. 2,5 W.
Komentarz:
Po załączeniu wagi do sieci zazwyczaj następuje proces nagrzewania własnych elementów elektronicznych, a w konsekwencji również mechanicznych. W tym czasie wskazania wagi mogą być obarczone niedużym błędem.
- Gdy, waga nie jest używana, można jej wyświetlacz wyłączyć przyciskiem ON/OFF. Działa on w taki sam sposób jak przycisk standby w TV. Po ponownym naciśnięciu przycisku ON/OFF waga jest natychmiast gotowa do użytkowania.
Komentarz:
Wyłączenie wagi przyciskiem ON/OFF powoduje tylko wygaszenie wyświetlacza wagi, natomiast układy pomiarowe są nadal zasilane (na przykładzie wag Radwag).
- Miejsce ustawienia wagi powinno być stabilne.
Komentarz:
Stabilność tu należy rozumieć jako sztywny blat, który nie ugina się pod obciążeniem. Zmiana położenia blatu powoduje pochylenie wagi, co w konsekwencji daje inny rozkład mierzonej siły grawitacyjnej (F=mg). Tzw. wagi apteczne są dość odporne na brak pochylenia (ten parametr jest badany w czasie certyfikacji). Warunki temperaturowe powinny być stałe w zakresie ± 3oC. Wag nie należy ustawić w pobliżu źródeł ciepła (wentylatory, kaloryfery).
- Wszelkie podmuchy oraz nadmierny ruch powietrza zakłóca pomiar masy, więc odważka może być zważona z większym błędem.
Komentarz:
Proces ważenia zawsze polega na wyznaczeniu siły z jaką odważka jest przyciągana przez Ziemię. Proces ten odbywa się na szalce, która ma dość dużą powierzchnię. Podmuch powietrza wytrąca szalkę z położenia równowagi, co jest interpretowane przez wagę jako wynik ważenia. Jeżeli proces odważania musi się odbywać przy pewnym ruchu powietrza, to szalkę należy osłonić dodatkową osłoną przeciwpodmuchową. Zazwyczaj jest to osłona szklana.
- Zawsze należy dobierać wartość działki elementarnej wagi [d] do aktualnie wykonywanej receptury. Szczególną uwagę należy zwrócić na tzw. wagi dwuzakresowe. Za pomocą takiej wagi można odważać składniki z dokładnością 1 mg oraz 10 mg. Przełączanie wagi z zakresu ważenia 1 mg do zakresu ważenia 10 mg jest automatyczne. Natomiast przełączanie zakresu ważenia 10 mg do 1 mg jest zazwyczaj wykonywane ręcznie przez operatora, rysunek 4.
Komentarz:
Ze względu na błąd powtarzalności wagi, nie można precyzyjnie wyznaczyć masy naważki z dokładnością taką samą, jak wartość działki elementarnej wagi. Dotyczy to wszystkich wag elektronicznych. Nawet przy uzyskiwaniu takich samych wyników przyjmuje się, że powtarzalność, a więc dokładność odważenia wynosi 0,41 x wartość działki elementarnej [d] wagi. To zalecenie wynika z zapisów USP 41 oraz USP 1251 (Farmakopea Amerykańska). Zakłada się, że osoba sporządzająca recepturę posiada podstawową wiedzę w zakresie obsługi wykorzystywanych urządzeń.
- Przed procesem odważania składników tworzących recepturę należy wykonać adjustację (regulację) dokładności wagi. We współczesnych wagach elektronicznych taki proces odbywa się półautomatycznie – wystarczy nacisnąć odpowiedni przycisk na elewacji wagi. Można zadać sobie pytanie, co potencjalnie może się wydarzyć, gdy adjustacja nie będzie wykonana.
Komentarz:
Adjustacja, czyli regulacja dokładności gwarantuje, że odważona ilość substancji będzie odpowiadać rzeczywistej masie jaka zostanie wprowadzona do mieszaniny. Nie wykonanie adjustacji może skutkować tym, że działanie gotowego leku może być zatem nieadekwatne względem początkowych założeń oraz zaleceń lekarza. Nie jest to regułą, ponieważ recepturowanie jest procesem złożonym.
- Wymagana jest okresowa kontrola poprawności działania wagi. Do tego celu służy certyfikowany wzorzec masy, czyli taki, którego masa rzeczywista została dokładnie określona poprzez porównanie z wzorcem wyższego rzędu. Efektem takiego porównania jest świadectwo wzorcowania. Tu należy wrócić do wątku działalności komercyjnej apteki. Uwzględniając ten fakt, można przyjąć, że wystarczająca jest kontrola wskazań wagi jednym wzorcem masy (koszt zakupu wzorca) o niskim nominalne np. 50 g.
Komentarz:
Okresowa kontrola jest czynnością, dzięki której upewniamy się, że wskazania wagi są nadal poprawne. Wykonanie adjustacji daje domniemanie poprawności wskazań, ale dopiero kontrola z wykorzystaniem wzorca masy daje pewność. Zakłada się, że masa wzorca masy jest znana (świadectwo wzorcowania). Takie podejście wynika z tzw. Dobrej Praktyki Laboratoryjnej i jest powszechnie stosowane w każdej firmie farmaceutycznej.
Pomiar masy proszków
Analizując proces ważenia nie jest istotne, co ważymy. Waga zawsze mierzy siłę, z jaką Ziemia przyciąga dane ciało zgodnie z formułą F = mg. Ewentualne problemy, zalecenia oraz ogólnie pojmowana metodyka wynika głównie ze specyfiki ważonego produktu. W przypadku ważenia proszków dąży się do uzyskania takiej masy odważki, jaka wynika z receptury. Nie bez znaczenia jest aspekt ekonomiczny, czyli koszt odważanego składnika. Jednoznacznie więc oczekuje się pomiaru dokładnego. Pierwszym krokiem w kontekście wagi jest wykonanie adjustacji dokładności wagi. Pamiętać należy, że z względu na powtarzalność można odważyć wartość masy z tolerancją ± 2 mg lub ± 20 mg (zależnie od typu wagi). W warunkach laboratoryjnych uzyskuje się nieco lepsze wyniki, a mianowicie ± 1 mg oraz ± 10 mg. W kontekście ważenia proszków, może zaistnieć (wprawdzie rzadko) problem przyczepiania się naelektryzowanych cząstek próbki do ścianek naczyń. Zjawisko takie jest obserwowane w momencie odważania bardzo suchego proszku. W rozwiązaniach komercyjnych dostępne są automatyczne dozowniki proszku sterowane za pomocą wagi elektronicznej. Mają one zastosowanie w laboratoriach firm farmaceutycznych (niektórych). Ze względu na ich koszt nie są możliwe do adaptacji w realiach typowej apteki. Pozostaje zatem odważanie ręczne zgodnie z metodyką, umiejętnościami, które doskonali się z czasem. Warto nadmienić, że ważąc proszki można doważyć (dosypać) masę około 1 mg lub 10 mg przy zachowaniu staranności. Proces ważenia powinien być dość szybki, gdyż realnym zagrożeniem jest absorpcja wilgoci z otoczenia. Zazwyczaj wskazania wagi nie wykażą momentu rozpoczęcia takiego procesu, ponieważ waga posiada zbyt dużą wartość działki elementarnej [d]. Zjawiska absorpcji są widoczne, gdy działka elementarna wagi wynosi nie więcej niż 0,1 mg. Wszelkie elementy dodatkowe umieszczane i tarowane na wadze nie mają znaczenia w kontekście dokładności odważania porcji, pod warunkiem, że ich masa jest stała. Z oczywistych względów podczas ważenia proszków stosuje się wagi z działką elementarną równą 1 mg. Po naważeniu zbyt dużej ilości proszku, bez problemu można jego nadmiar usunąć z szalki wagi. Nie ma to wpływu na dokładność odmierzenia, głównie z tego powodu, że przyrosty i ubytki masy są bardzo małe. Pewnym problemem w czasie odważania bardzo małych ilości, doważania do masy docelowej, może mieć pobudliwość wagi. Jest to zdolność wagi do reakcji na bardzo małe zmiany masy.
Ważenie płynów
Tworzenie leku recepturowego na podstawie płynów w kontekście ważenia niewiele się różni od procesu odważania proszków. Sama specyfika płynów wymaga innych mas, a tym samym większych obiektów, które należy zważyć. Dla procesu ważenia oznacza to konieczność tarowania i utrzymania stabilności wskazań w pewnym czasie. Jednym z elementów recepturowania jest mieszanie i podgrzewanie różnych cieczy. W praktyce wagarskiej wskazuje się na konieczność ważenia obiektów, których temperatura jest zbliżona do temperatury otoczenia. Nie wynika to z możliwości uszkodzenia wagi, ale raczej z miejscowych dryftów powietrza wokół gorącego (zimnego) obiektu. To zjawisko może powodować błędy wskazań, o czym warto pamiętać. Takie zjawisko pokazano na rysunku.
Innym aspektem związanym z pomiarem cieczy jest parowanie – odmierzona masa będzie inna niż ta użyta w rzeczywistej recepturze. Rozwiązaniem tego problemu jest odważanie w naczyniach (kolbach) o zwężonych szyjkach.
Podsumowanie
Pomiar masy jest dość prostą czynnością podczas sporządzania leków na receptę. Jego prostota i intuicyjność powoduje, że zapomina się o tym, że może on cechować się brakiem dokładności. W konsekwencji pozostawienie procesu ważenia bez nadzoru może skutkować złą jakością przyrządzonego leku. Z drugiej strony współczesne wagi elektroniczne wydają się być stabilnym urządzeniem pomiarowym z wbudowanymi mechanizmami autoadjustacji. Uniwersalność wag elektronicznych powoduje to, że odważanie proszków, płynów lub składników półpłynnych nie jest selekcjonowane w algorytmach pomiarowych wagi. Jest to po prostu masa. Techniki odważania kolejnych składników są tzw. know-how danej branży. Niewątpliwie pożądaną cechą każdej wagi jest jej pobudliwość, rozumiana jako zdolność do reakcji na małe zmiany (przyrosty/ubytki) odważanych mas. Być może jest to jedna z najważniejszych cech użytkowych każdej wagi stosowanej w aptece.
mgr Sławomir Janas
Laboratorium Badawcze firmy RADWAG
Uniwersytet Technologiczno-Humanistyczny im. K. Pułaskiego w Radomiu,
Wydział Nauk Ekonomicznych i Prawnych
adres autora: janas@radwag.pl
Fotografie i ilustracje przekazane przez Autora.
