Zaburzenia flory jelitowej wywołane lekami

Zaburzenia bakteryjnej flory jelitowej kojarzą się głównie z antybiotykoterapią. Tymczasem poważna dysbioza występuje również w trakcie stosowania leków z grupy NLPZ, IPP, metforminy, niektórych neuroleptyków, preparatów żelaza, ale nie tylko. Jedno z ciekawych badań z wykorzystaniem 1000 leków sugeruje, że nawet co czwarty lek może eliminować korzystne bakterie jelitowe.

Jakie znaczenie ma flora jelitowa?

Mikroflora jelitowa jest niezwykle istotna nie tylko w procesach trawienia, wchłaniania czy wmetabolizmie, ale również w kształtowaniu odporności organizmu człowieka, syntezie niektórych neuroprzekaźników i wielu innych. Pełni między innymi funkcję:

Ochronną – utrzymuje odpowiednie pH w przewodzie pokarmowym, zwalczając jednocześnie bakterie chorobotwórcze (Bacteroides, Bifidobacterium czy Lactobacillus).
Odżywczą dla nabłonka jelit – Faecalibacterium prausnitzii i A. muciniphila – substancje wydzielane przez bakterie (np. kwas masłowy) wykazują ponadto działanie przeciwzapalne, odżywiają i regenerują kolonocyty nabłonka jelitowego, hamują rozwój i indukują apoptozę komórek nowotworowych jelita grubego. Bakterie te usprawniają wzrost kosmków jelitowych i motorykę jelit, a prawidłowa ich liczebność wykazuje korelację z utrzymywaniem prawidłowej masy ciała u dzieci oraz osób dorosłych.
Immunostymulującą – niepatogenne szczepy Escherichia coli oraz Enterococcus – ich „niedobór” może skutkować nawracaniem infekcji. Z tego względu niektóre z nich są składnikami preparatów stymulujących odporność, szczególnie w przypadku nawracających zakażeń. Badania dowodzą, że przyjmowanie doustnie probiotyku immunostymulującego (E. faecalis) spowodowało znaczącą redukcję ryzyka nawrotów zapalenia oskrzeli u pacjentów z przewlekłym zapaleniem oskrzeli trwającym minimum dwa lata.

Co więcej, bakterie probiotyczne w przewodzie pokarmowym wytwarzają enzymy rozkładające trudnostrawialne dla człowieka składniki pokarmowe, a z docierających do jelita grubego „resztek”, odzyskują potrzebne substancje oraz syntetyzują witaminy K, B1, B12 czy kwas foliowy i poprawiają wchłaniane składników mineralnych takich jak sód, potas, magnez i wapń. Bakterie jelitowe odgrywają również istotną rolę w metabolizmie i syntezie wielu związków chemicznych, na przykład serotoniny i prekursorów neuroprzekaźników.

Czytaj także: Rola mikrobiomu jamy nosowej w reakcji organizmu na infekcję wirusową układu oddechowego.

Dysbioza jelitowa to nie tylko zaburzenia układu pokarmowego

Flora jelitowa wspiera homeostazę całego organizmu, a jej zaburzenia mają poważne konsekwencje w funkcjonowaniu nie tylko układu pokarmowego – mogą również prowadzić do rozwoju zaburzeń metabolicznych, chorób autoimmunologicznych i psychicznych. Dysbiozę jelitową stwierdza się u pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi przewodu pokarmowego (biegunki, wzdęcia, zaparcia), w chorobach zapalnych jelit, ale również w atopowym zapaleniu skóry, zaburzeniach psychicznych (depresji, schizofrenii) i chorobach neurorozwojowych (autyzmie). Coraz więcej doniesień naukowych sugeruje również związek zaburzeń mikrobioty jelit z chorobami cywilizacyjnymi, takimi jak cukrzyca typu 2, otyłość, nadciśnienie czy z ryzykiem wystąpienia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego i chorób autoimmunizacyjnych (celiakia, alergie, cukrzyca typu 1, reumatoidalne zapalenie stawów).

Co zaburza mikrobiotę?

Do najsilniej zaburzających mikrobiotę czynników należą nieprawidłowa, uboga w błonnik dieta, silny stres, alkohol, palenie papierosów i inne używki, a także zanieczyszczenie środowiska i żywności. Negatywny wpływ na florę bakteryjną ma również nieodpowiednie nawodnienie, brak aktywności fizycznej czy nadmierny wysiłek fizyczny. Ważnym i stosunkowo silnym czynnikiem zaburzającym florę bakteryjną jelit mogą być również leki.

Antybiotyki

Antybiotyki to grupa leków, która jako pierwsza nasuwa się na myśl w przypadku polekowych zaburzeń flory bakteryjnej. Leki te prowadzą do znaczącej redukcji liczebności bakterii komensalnych w obrębie przewodu pokarmowego i moczowo-płciowego, a okres pełnej regeneracji mikrobioty po zastosowaniu leków przeciwbakteryjnych może trwać nawet 2 lata. Obecnie głównym problemem jest ich częste stosowanie, niezgodnie z obowiązującymi wskazaniami oraz wyraźny wzrost zastosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania, co prowadzi do antybiotykooporności na ogromną skalę. Szczególnie niepokojące efekty tego zjawiska wykazano w przypadku antybiotykoterapii we wczesnych etapach życia człowieka.

Jednym z krajów, w którym wykazano najwyższą częstotliwość stosowania antybiotyków u niemowląt i dzieci są Stany Zjednoczone. Analizy wykazały, że dzieci do 2. roku życia w tym kraju poddawane są średnio trzem kuracjom antybiotykowym, natomiast w okresie do 20. roku życia – około siedemnastu. Krajem o wyjątkowo niskim zastosowaniu antybiotyków jest Szwecja, gdzie wskaźnik stosowania antybiotyków w okresie od niemowlęctwa po dorosłość, jest około 60% niższy niż w USA. Tak duża różnica sugeruje, że leki te w wielu przypadkach są nadużywane, co przynosi fatalne skutki nie tylko w postaci antybiotykooporności. Wiele badań dowodzi, że wczesna ekspozycja na antybiotyki, właśnie ze względu na dysbiozę jelitową, wiąże się m.in. ze zwiększonym ryzykiem występowania atopowego zapalenia skóry, astmy, nieswoistego zapalenia jelit, a także z otyłością i jej konsekwencjami metabolicznymi zarówno w młodości, jak i dorosłym życiu.

Czytaj także: Prof. Hryniewicz: należy ograniczyć antybiotykoterapię do sytuacji bezwzględnie koniecznych

Inhibitory pompy protonowej

Kolejną nadużywaną grupą leków, wpływającą negatywnie na mikroflorę jelitową są inhibitory pompy protonowej (IPP). Szacuje się, że od 53 do 69% recept na wymienione leki jest przepisywana niezgodnie ze wskazaniami. Choć działają ochronnie na żołądek, to IPP wpływają niekorzystnie na dystalne odcinki jelita cienkiego poprzez wywoływanie zaburzeń mikroflory jelitowej. W odróżnieniu jednak do antybiotyków, nie powodują one wyjałowienia przewodu pokarmowego, a wręcz przeciwnie – według wielu badań, prowadzą do rozwoju zespołu SIBO (small intestine bacterial overgrowth), polegającego na wzroście liczby i/lub nietypowych rodzajów bakterii w obrębie jelita cienkiego, co prowadzi do wystąpienia objawów o charakterze zespołu jelita nadwrażliwego. Stan ten przejawia się zaparciami, biegunką, wzdęciami, obfitymi gazami oraz bólami brzucha. Według niektórych badań, SIBO diagnozuje się nawet u 50% pacjentów leczonych IPP, w tym u 25% pacjentów z zespołem jelita drażliwego.

Hamowanie wydzielania kwasu solnego i wzrost pH treści żołądkowej prowadzi do redukcji liczby bakterii komensalnych o działaniu ochronnym w stosunku do błony śluzowej jelit, co przyczynia się do inwazji patogennych szczepów bakterii, między innymi Clostridium difficile. Tego typu zakażenia stanowią coraz większy problem medyczny ze względu na wzrost powikłań infekcyjnych płuc i przewodu pokarmowego. Mimo licznych badań wskazujących na związek pomiędzy przewlekłym stosowaniem IPP a rozwojem SIBO i zakażeń C. difficile, relacja ta nie jest jednoznacznie udowodniona – istnieją też badania poddające te teorie w wątpliwość. Temat ten wymaga więc dalszych badań. Na ten moment niezwykle ważne jest zatem, aby IPP stosować tylko zgodnie ze wskazaniami wynikającymi z EBM.

Czytaj także: Immunoceutyki – suplementacja zwiększająca odporność

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z zaburzeniami ilości, składu i czynności mikroflory jelitowej oraz patologicznej aktywacji odpowiedzi immunologicznej. W wyniku dysbiozy dochodzi do znaczącej kolonizacji jelita bakteriami patogennymi. Zaczynają dominować bakterie Gram-ujemne uwalniające z powierzchni swoich błon śluzowych endotoksyny, tj. LPS (lipopolisacharyd). Efektem tego jest wzrost czynności receptorów toll-like na powierzchni enterocytów i uruchomienie patologicznej kaskady zdarzeń: rekrutacji neutrofilów, uwolnienia cytokin prozapalnych, sekrecji enzymów proteolitycznych i uszkodzenia błony śluzowej. Zjawiska te niekorzystnie wpływają na układ immunologiczny, hormonalny, homeostazę energetyczną organizmu, a nawet procesy metaboliczne. Ponadto, opisane zaburzenia prowadzą do zmiany struktury i funkcji bariery jelitowej, której uszkodzenie może powodować translokację mikroorganizmów do krwioobiegu, wywołać przewlekły stan zapalny i sprzyjać zakażeniom. Wszystkie te zmiany mogą prowadzić do powikłań takich jak perforacja, zwężenie jelita czy hipoalbuminemia lub być przyczyną niedokrwistości, do której dochodzi w konsekwencji jawnego lub częściej utajonego, przewlekłego krwawienia z przewodu pokarmowego.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne w skojarzeniu z IPP

Leki z grupy IPP są powszechnie stosowane jako „osłona” do NLPZ, aby łagodzić ich niekorzystny wpływ na górny odcinek przewodu pokarmowego i zmniejszyć ryzyko owrzodzeń i nadżerek. Z jednej strony połączenie tych dwóch grup leków korzystnie działa na śluzówkę żołądka, chroniąc przed rozwojem owrzodzeń i ich powikłaniami, ale z drugiej – potęguje uszkodzenia błony śluzowej jelita cienkiego głównie wskutek dysbiozy. Liczne badania dowodzą, że dodanie do kuracji NLPZ leku z grupy IPP nie zapobiega wystąpieniu nadżerek i owrzodzeń w jelicie cienkim, wręcz przeciwnie. Odsetek osób z uszkodzeniem śluzówki w jelicie cienkim w trakcie kuracji łączonej jest znacznie wyższy, niż w grupie przyjmującej tylko leki z grupy NLPZ. W niektórych badaniach stwierdzono obecność owrzodzeń u 100% badanych w trakcie kuracji łączonej (NLPZ + IPP), w innych badaniach zaobserwowano dodatnie wyniki testów na obecność krwi utajonej w kale u ponad 80% pacjentów już po 14 dniach stosowanie małych dawek NLPZ i IPP. Wiele badań potwierdza więc, że u osób zażywających NLPZ, stosowanie leków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku (nie tylko IPP, ale również leków blokujących receptor histaminowy H₂) jest niezależnym, poważnym czynnikiem ryzyka wystąpienia zmian ubytkowych w jelicie cienkim.

NLPZ i IPP – łączyć czy nie?

W związku z coraz większą liczbą doniesień dotyczących powikłań związanych z połączenia NLPZ i IPP, nasuwa się pytanie, czy kojarzenie obu tych grup leków daje więcej korzyści czy ryzyka. Odpowiedź nie jest jednoznaczna i zależy przede wszystkim od stanu pacjenta. Zarówno leki z grupy IPP, jak i NLPZ są dostępne bez recepty, co sprawia, że są powszechnie stosowane bez konsultacji z lekarzem czy farmaceutą. IPP przez wielu pacjentów, ale niestety również medyków, są traktowane jako osłona „do wszystkich leków”, co jest kategorycznym błędem. Ogromna skala nadużyć tych leków bezpośrednio przyczynia się do wielu powikłań gastrologicznych, co jest wyraźnie zauważalne w lecznictwie szpitalnym. Drogą do zmniejszenia nadużyć tej grupy leków jest ograniczenie ich stosowania tylko do koniecznych przypadków, zgodnie z aktualnymi wytycznymi i wskazaniami wynikającymi z EBM. Aby zmniejszyć ryzyko negatywnego wpływu IPP na jelita, w szczególności w terapii łączonej z NLPZ, należy pamiętać o kilku ważnych zasadach:

czas stosowania obu grup leków, zarówno w monoterapii, jak i terapii łączonej, powinien być możliwie jak najbardziej ograniczony;
pacjenci z grupy ryzyka, czyli w podeszłym wieku, hospitalizowani, z infekcją H. pylori, z upośledzoną czynnością układu odpornościowego, przyjmujący długotrwale NLPZ (również ASA w dawce kardiologicznej), powinni być objęci szczególną opieką lekarzy podczas przyjmowania IPP;
probiotyki mogą stanowić cenne uzupełnienie terapii z zastosowaniem IPP. Korygują one bowiem dysbiozę, zmniejszają toksyczne działanie NLPZ + IPP na błonę śluzową jelita cienkiego u osób długotrwale przyjmujących te leki oraz wpływają korzystnie na objawy gastrologiczne;
należy zwrócić uwagę na odpowiedni dobór probiotyków, które powinny być przebadane kliniczne, charakteryzować się wysokim profilem bezpieczeństwa oraz udokumentowaną stabilnością.

Czytaj także: Probiotyki, prebiotyki, synbiotyki, postbiotyki. Trendy w suplementacji i kosmetologii

Metformina

Metformina, doustny lek obniżający poziom glukozy we krwi, jest jednym z najczęściej przepisywanych leków dla pacjentów z cukrzycą typu 2. Niestety lek ten stosunkowo często wywołuje działania niepożądane ze strony układu pokarmowego – około 30% pacjentów leczonych metforminą zgłasza bóle brzucha, biegunkę czy wzdęcia, które prawdopodobnie są związane z dysbiozą. Dostępne badania pokazują, że osoby leczone metforminą mają zmieniony skład mikroflory jelitowej. Dochodzi do zmniejszenia całkowitej liczebności bakterii jelitowych i konkretnych rodzajów (chociażby Intestinobacter czy Bacteroides), a także zwiększenia liczebności patogennych, np. E. coli i Shigella. Znaczący wzrost ilości tych dwóch grup bakterii obserwowany jest praktycznie natychmiast po rozpoczęciu leczenia. W tym miejscu warto podkreślić, że wzrostowi ilości bakterii E. coli przypisuje się ogromną rolę w rozwoju nietolerancji metforminy.

Preparaty z żelazem

Żelazo przyjmowane doustnie nie tylko podrażnia śluzówkę i często prowadzi do zaparć, ale także powoduje dysbiozę przewodu pokarmowegooraz zaburzenie integralności jelit. Wzrost poziomu żelaza w okrężnicy niekorzystnie wpływa na mikrobiom jelitowy prowadząc do zmniejszenia ilości Lactobacillus i Bifidobacterium, zwiększając przy tym liczebność enterobakterii, w tym enteropatogennych Escherichia coli.

Inne leki zaburzające mikrobiom jelitowy

W ostatnich latach przybywa doniesień naukowych, że znaczące uszkodzenia flory jelitowej mogą wywoływać również grupy leków takie jak: glikokortykosteroidy, niektóre leki przeciwdepresyjne (zwłaszcza SSRI – inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) i przeciwpsychotyczne (m.in. olanzapina), a także opioidy, statyny, doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza, cytostatyki czy środki przeczyszczające używane powszechnie przy zaparciach.

Piśmiennictwo:

Maier L. i wsp. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature volume 2018; 555: 623–628.
Goldstein J.L., Eisen G.M., Lewis B. i wsp. Small bowel mucosal injury is reduced in healthy subejcts treated with celcoxib compared with ibuprofen plus omeprazol, as assessed by video capsule endoscopy. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007; 25: 1211–1222.
Watanabe T., Tanigawa T., Nadatani Y. i wsp. Risk factors for severe nonsteroidal anti inflammatory drug induced small intestinal damage. Dig. Liv. Dis. 2013; 45: 390–395.
Forslund K. i wsp., Disentangling the effects of type 2 diabetes and metformin on the human gut microbiota, Nature 2015; 10(7581): 262-266.
Bryrup T. i wsp. Metformin-induced changes of the gut microbiota in healthy young men: results of a non-blinded, one-armed intervention study. Diabetology 2019; 62:1024-1035.
Q. Le Bastard i wsp. Systematic review: human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2018; 47(3): 332-345.
Węgielska I., Suliburska J. Wpływ leków na mikroflorę jelitową. Forum Zaburzeń Metabolicznych 2016; 7(1):1-7.
Marlicz W., Łoniewski I. Enteropatia indukowana NLPZ i IPP — ważny i niedoceniany problem kliniczny. Gastroenterologia Kliniczna 2014; 6, (1): 24–33.