Współczesna terapia cukrzycy. Co mówią najnowsze zalecenia?

Około 1/3 pacjentów z cukrzycą typu 2 cierpi na współistniejące choroby sercowo-naczyniowe, a u 36% dorosłych z cukrzycą diagnozuje się przewlekłą chorobę nerek. Powikłania te wpływają na pogorszenie komfortu życia pacjenta, a także istotnie podnoszą ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Intensywne prace nad terapią cukrzycy przyniosły jednak przełom, który uwzględniają w swych zaleceniach towarzystwa naukowe. Nowe leki inkretynowe i flozyny przynoszą pacjentom z cukrzycą nadzieję na dłuższe życie w zdrowiu.

Obowiązujące w Polsce zalecenia terapii cukrzycy uwzględniają wyniki najnowszych badań i konsensusów kilku towarzystw naukowych. Co warto wiedzieć o zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) dotyczących postępowania u chorych na cukrzycę z 2022 roku?

Zalecenia PTD w cukrzycy – najważniejsze zmiany

w aktualnej klasyfikacji cukrzycy nie wyróżnia się cukrzycy typu LADA, która uważana jest za jedną z postaci klinicznych cukrzycy typu 1;
pacjentom należy wskazać na możliwość indywidualnego wyboru i komponowania diety oraz podkreślać znaczenie wysokiej jakości snu w poprawie wyrównania metabolicznego;
zaleca się, aby kobiety z hiperglikemią w ciąży, które nie mają przeciwwskazań lekarskich podejmowały wysiłek fizyczny;
zwrócono uwagę na rolę aplikacji mobilnych w celu edukowania na temat cukrzycy;
wskazano, że w hipoglikemii w cukrzycy typu I zwykle wystarczają mniejsze ilości glukozy (5-15 gramów);
zasugerowano liberalizację celów terapeutycznych u części starszych pacjentów wskazując, że należy kierować się wiekiem biologicznym, a nie metrykalnym;
dodano zapisy o uproszczeniu leczenia w cukrzycy typu 2 i zmniejszeniu oczekiwań co do osiągania celu glikemicznego u wybranych pacjentów;
zgodnie z najnowszymi zaleceniami doprecyzowano, że lipidogram nie musi być wykonywany na czczo, za wyjątkiem pacjentów z hipertriglicerydemią, u których badanie należy wykonać 8-12 godzin od ostatniego posiłku;
zaznaczono, że u dzieci i młodzieży należy dążyć do TIR (time in range – czas spędzony w glikemii docelowej) > 80%;
dodano zalecenie oceny wartości glikemii u kobiet w ciąży w dwie godziny po rozpoczęciu posiłku, która powinna wynosić poniżej 120 mg/dl.

Jakie są zasady rozpoznawania zaburzeń gospodarki węglowodanowej?

Do rozpoznania cukrzycy wystarczy przygodne oznaczenie glukozy w osoczu krwi żylnej i osiągnięcie wyniku równego lub wyższego niż 200 mg/dl, ale tylko u pacjentów rozwijających objawy choroby. Objawami hiperglikemii jest nasilona diureza (wielomocz), zwiększone pragnienie, niezamierzona utrata masy ciała czy osłabienie, a także wzmożona senność i skłonność do występowania ropnych zmian skórnych oraz zapaleń narządów moczowo-płciowych.

Jeśli u pacjenta nie występują objawy hiperglikemii, co może mieć miejsce na przykład w grupie osób starszych, to rozpoznanie opiera się o:

dwukrotne (ale w różnych dniach) oznaczenie glikemii na czczo w próbce krwi pobranej 8-14 godzin od ostatniego posiłku przy wyniku równym lub większym niż 126 mg/dl, lub
jednorazowe oznaczenie hemoglobiny glikowanej HbA1c przy wyniku większym lub równym 6,5%.

Jak interpretować wynik hemoglobiny glikowanej?

HbA1c powstaje w wyniku chemicznej kondensacji hemoglobiny i glukozy. Proces ten zachodzi powoli przez cały okres życia erytrocytów, czyli około 120 dni. Wskaźnik ten prezentuje średnią ważoną poziomów glukozy z poprzedzających 3 miesięcy i można go przeliczyć na szacunkową średnią glikemię. Zwykle każda zmiana o 1% odpowiada około 30 mg/dl średniego stężenia glukozy. Wartość HbA1c między 5,7% a 6,4% określana jest jako stan przedcukrzycowy, a normoglikemia to poziom poniżej 5,7%.

Jakie są cele terapeutyczne u pacjentów z cukrzycą?

Wytyczne definiują ogólne cele leczenia jako uzyskanie określonych poziomów glikemii, ale i lipidogramu, masy ciała i ciśnienia tętniczego. Wskazania kładą nacisk na indywidualizację postępowania zależną od stanu chorego i jego spodziewanego zaangażowania w leczenie.

Celem końcowym terapii jest osiągnięcie poziomu HbA1c równego lub niższego od 7% (cel ogólny). U pacjentów z autoimmunologiczną formą cukrzycy typu I i niskim ryzykiem hipoglikemii wartość tę określono na równą lub niższą od 6,5%. Natomiast w grupie pacjentów w zaawansowanym wieku z wieloletnią cukrzycą i istotnymi powikłaniami, docelowa glikemia powinna być równa lub niższa od 8%. Osobną grupę stanowią kobiety z cukrzycą przedciążową, ale planujące ciążę – u nich HbA1c powinna być niższa niż 6,5%, natomiast poniżej 6% w II i III trymestrze ciąży.

Stężenie cholesterolu frakcji LDL nie powinno przekraczać 55 mg/dl u osób z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, a cholesterol nie-HDL powinien być poniżej 85 mg/dl u takich pacjentów. W przypadku wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego limity to poniżej 70 mg/dl dla LDL i nie mniej niż 100 mg/dl cholesterolu nie-HDL. Jeszcze łagodniejsze są normy dla pacjentów z umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Stężenie LDL-C u tych pacjentów powinno być niższe nić 100 mg/dl, a stężenie cholesterolu frakcji HDL powinno wynosić powyżej 40 mg/dl (u kobiet o 10 mg/dl więcej). Stężenie triglicerydów winno być niższe niż 150 mg/dl.

Ciśnienie tętnicze skurczowe ma wskazaną, docelową wartość niższą niż 130 mm Hg, a rozkurczowe poniżej 80 mm Hg. U pacjentów poniżej 65 roku życia rekomenduje się utrzymywanie ciśnienia skurczowego w przedziale 120-129 mm Hg, a u osób powyżej 65 roku życia – w zakresie 130-140 mm Hg.

W jaki sposób należy monitorować glikemię?

U pacjentów, którzy wymagają podania insuliny co najmniej 3 razy dziennie, zaleca się wielokrotne pomiary glikemii w ciągu dnia. Może to obejmować od 4 do 8 pomiarów dziennie: przed i po posiłkach, przed snem, przed planowanym wysiłkiem fizycznym, przy podejrzeniu obniżonej glikemii. Pacjent wykonuje samodzielny pomiar stężenia glukozy glukometrem, do którego obsługi został przeszkolony.

Pacjenci stosujący doustne leki przeciwcukrzycowe i iniekcyjne analogi GLP-1, powinni wykonać skrócony profil glikemii raz w tygodniu na czczo i po głównych posiłkach, a codziennie – 1 badanie o różnych porach dnia.

Osoby z cukrzycą typu II leczone stałymi dawkami insuliny, powinny wykonywać 1-2 pomiar codziennie, a dodatkowo raz w tygodniu – skrócony profil glikemii i raz w miesiącu – dobowy profil glikemii.

Oznaczenia hemoglobiny glikowanej powinny być wykonane raz w roku u osób osiągających cele terapeutyczne, a raz na kwartał u pacjentów ze zmienionym sposobem leczenia lub z niestabilną chorobą. HbA1c powinna być oznaczona certyfikowaną metodą analityczną w laboratorium diagnostycznym.

Co mówią zalecenia o terapii cukrzycy typu I?

U pacjentów z cukrzycą typu I preferowane jest wielokrotne podskórne podawanie analogów insuliny lub zastosowanie ciągłego podskórnego wlewu, jaki umożliwia osobista pompa insulinowa. Powodzenie terapii będzie zależało od wypracowania z pacjentem umiejętności modyfikacji dawki insuliny w zależności od planowanej aktywności fizycznej, poziomu węglowodanów w posiłkach i wyjściowej glikemii.

Dla osoby korzystającej z systemów ciągłego monitorowania glikemii lub systemów skanowania, parametrem wyrównania cukrzycy jest czas utrzymywania się glikemii docelowej. Powinien on wynosić ponad 70%.

Analogi insuliny zmniejszają ryzyko wystąpienia hipoglikemii, a terapia cukrzycy typu I wymaga wielokrotnego oznaczania glikemii w domu glukometrem, jeśli pacjent nie dysponuje systemem ciągłego monitorowania lub skanowania.

Insulinoterapia będzie zalecona niezależnie od poziomu glikemii u osób z cukrzycą typu I o podłożu autoimmunologicznym, mukowiscydozą i w uzasadnionych przypadkach cukrzycy ciężarnych. Natomiast flozyny są lekami, które w połączeniu z insulinoterapią mogą wspomóc kontrolę glikemii i redukcję masy ciała u chorych z cukrzycą typu I. Jednak tylko niektóre leki z tej grupy zarejestrowano do terapii cukrzycy typu I i ich włączenie może się wiązać z ryzykiem normoglikemicznej kwasicy ketonowej.

Algorytm postępowania w leczeniu cukrzycy typu II

Zasady postępowania w farmakoterapii cukrzycy typu II przewidują modyfikację stylu życia przez zwiększenie aktywności fizycznej i ograniczenie kaloryczności posiłków. Podstawą leczenia jest monoterapia metforminą, ze stopniowo zwiększaną dawką leku, by uniknąć wystąpienia gastrycznych objawów niepożądanych. Jeśli metformina nie jest tolerowana lub występują nasilone działania niepożądane stosuje się flozyny, pochodne sulfonylomocznika, leki inkretynowe (inhibitory DPP-4, agoniści receptora GLP-1) lub plioglitazon.

U pacjentów z udokumentowaną chorobą sercowo-naczyniową, chorobą nerek lub wieloczynnikowym ryzykiem ich rozwoju, terapia świeżo rozpoznanej cukrzycy typu II powinna być skojarzona. Do metforminy dołącza się wtedy flozynę lub agonistę receptora GLP-1.

Jeśli wartość HbA1c nadal utrzymuje się powyżej celu terapeutycznego, dołącza się kolejny lek z innej klasy lub insulinę bazową. Ostatnim etapem algorytmu jest zalecenie zastosowania insuliny bazowej, jeśli wcześniej nie była włączona lub insulinoterapii złożonej w skojarzeniu z lekami doustnymi lub agonistą receptora GLP-1.

W cukrzycy typu II insulinoterapia będzie odpowiedzią na kilkukrotne potwierdzenie utrzymującej się hiperglikemii, zbyt małą aktywność fizyczną, nieregularność w przyjmowaniu doustnych leków, czyli ogólny brak współpracy ze strony pacjenta.

Zarządzanie hiperglikemią w cukrzycy typu 2

Raport z konsensusu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) i Europejskiego Stowarzyszenia Badań nad Cukrzycą (EASD) wskazuje na flozyny i analogi GLP-1 jako leki pierwszego rzutu u osób z ustalonym lub wysokim ryzykiem miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej, niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek, niezależnie od stosowania metforminy. Na początku leczenia można rozważyć wczesną terapię skojarzoną, uzasadnioną potrzebą dodatkowej poprawy glikemii lub ochrony układu sercowo-naczyniowego.

Podstawą nowych zaleceń jest redukcja masy ciała chorych z nadwagą lub otyłością, zmiana nawyków żywieniowych i nacisk na zwiększenie aktywności fizycznej. Metformina została przesunięta do politerapii, gdy wcześniej włączone leki nie pozwalają osiągnąć założeń leczenia, czyli oczekiwanej redukcji hiperglikemii czy masy ciała.

Wyniki badań flozyn i analogów GLP-1 modulują też zalecenia towarzystw kardiologicznych: „Na przykład środki, takie jak inhibitory SGLT2, oferują szereg ważnych korzyści, poza obniżaniem poziomu glukozy, w tym zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i powikłań nerkowych, i powinny być stosowane priorytetowo u pacjentów z wielochorobowością. Podobnie, analogi GLP-1RA nie tylko obniżają poziom glukozy, ale wykazano, że znacznie zmniejszają masę ciała i ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, powikłań niedokrwiennych i amputacji u pacjentów z cukrzycą typu 2, co może być szczególnie korzystne u pacjentów z otyłością i/lub zagrożonych niewydolnością sercowo-naczyniową”.

Zależności te dostrzegło już w 2021 r. Polskie Towarzystwo Kardiologiczne, które w swojej opinii dało podstawy do stosowania dapagliflozyny w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (HfrEF). Natomiast wytyczne ESC (Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego) 2021 dotyczące diagnostyki i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca wskazują: „W związku z tym zaleca się dapagliflozynę lub empagliflozynę w połączeniu z optymalnym leczeniem zachowawczym obejmującym ACEI/ARNI, beta-adrenolityk i MRA (antagoniści receptora aldosteronu) u pacjentów z HFrEF niezależnie od występowania u nich cukrzycy. Diuretyczne i natriuretyczne działanie inhibitorów SGLT2 może przynosić dodatkowe korzyści, zmniejszając zastój, co może pozwolić na zmniejszenie zapotrzebowania na diuretyk pętlowy. U pacjentów z cukrzycą hospitalizowanych z powodu (HF) niewydolności serca badano również skojarzony inhibitor SGLT1 i SGLT2, sotagliflozynę. Stosowanie tego leku prowadziło do zmniejszenia częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu HF. Leczenie inhibitorami SGLT2 może zwiększać ryzyko nawracających zakażeń grzybiczych narządów płciowych. Niewielkie zmniejszenie eGFR po rozpoczęciu leczenia jest oczekiwane, odwracalne i nie powinno prowadzić do przedwczesnego przerywania stosowania tych leków”.

Co warto wiedzieć o poszczególnych grupach leków przeciwcukrzycowych?

Metformina

Metformina jest pochodną biguanidów – zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie powoduje hipoglikemii – ale zalecana jest ostrożność, jeśli ten lek jest stosowany w skojarzeniu z insuliną lub niektórymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Uważa się, że metformina działa poprzez zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy, zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększenie wrażliwości receptorów na insulinę, poprawę obwodowego wykorzystania glukozy i opóźnienie jej wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Metfromina może powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe i jest przeciwwskazana przy niewydolności narządowej serca, mózgu, wątroby czy nerek. Przy szacowanym współczynniku filtracji kłębuszkowej w przedziale 30-44 ml/min/1,73 m2 należy zredukować dawkę metforminy do 500 mg dwa razy dziennie. Stosowanie leku przy eGFR niższym niż 30 ml/min/1,73 m2 nie jest zalecane.

Pochodne sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika zwiększają wydzielanie insuliny. Substancje te zwiększają ilość insuliny w osoczu, co powoduje, że ich stosowanie wiąże się z istotnym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Działaniem niepożądanym może być również przyrost masy ciała. Grupa ta jest przeciwwskazana u pacjentów z niewydolnością serca, wątroby czy nerek.

Agoniści receptora GLP-1

Agoniści receptora GLP-1 zwiększają wydzielanie insuliny zależnie od nasilenia hiperglikemii. Leki te hamują łaknienie, przez co są wskazane u chorych z nadwagą i otyłością. Mają korzystny wpływ na profil lipidowy. Przeciwwskazaniem do ich stosowania jest neuropatia żołądkowo-jelitowa, a najczęstszymi działaniami niepożądanymi – zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Agoniści GLP-1 mają korzystny wpływ na zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych cukrzycy, co potwierdzają randomizowane badania niektórych leków z tej klasy.

Gliptyny

Inhibitory DPP-4 (gliptyny) zwiększają stężenie insuliny zależnie od poziomu hiperglikemii. Leki z tej grupy mają średnią aktywność hipoglikemizującą, pozytywny wpływ na stosunek stężenia cholesterolu frakcji HDL do LDL i nie wykazują istotnych działań niepożądanych. Przeciwwskazaniem do stosowania gliptyn jest niewydolność wątroby. Alogliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna mogą – przy odpowiedniej redukcji dawek – być stosowane u pacjentów ze znaczną niewydolnością nerek, gdy eGFR jest niższy niż 15 ml/min/1,73m². Natomiast linaglipyna nie wymaga redukcji dawki u tych pacjentów. Grupa ta będzie więc przydatna dla pacjentów, u których w przebiegu cukrzycy rozwinie się niewydolność nerek.

Pioglitazon

Agonista PPR-gamma (pioglitazon) zwiększa obwodową wrażliwość na insulinę, przez co zmniejsza poziom insuliny w osoczu i może się przyczyniać do wzrostu masy ciała. Lek nie jest wskazany u osób z niewydolnością serca i wątroby, a przeciwwskazany w raku pęcherza moczowego. Pioglitazon może prowadzić do retencji płynów i obrzęków, zwiększa też ryzyko złamań kości długich. Jest on jednak możliwy do stosowania u osób ze znaczą niewydolnością nerek z wyjątkiem pacjentów dializowanych.

Flozyny

Inhibitory SGLT-2 (flozyny) indukują cukromocz i zmniejszają stężenie insuliny w osoczu. Mechanizm działania flozyn przyczynia się do głównego działania niepożądanego, czyli zakażeń zewnętrznych narządów płciowych. Mają one mieć charakter przemijający i ustępować przy zmianie nawyków higienicznych. Kanagliflozyna i dapagliflozyna mogą być stosowane przy znacznym spadku filtracji kłębkowej jako kontynuacja leczenia, zgodnie z aktualnymi zapisami w ChPL.

Flozyny dają korzystny efekt sercowo-naczyniowy przez redukcję prawdopodobieństwa wystąpienia cukrzycowych powikłań w tym obszarze. Nowe wyniki badań wskazują też na ich aktywność nefroprotekcyjną. Mocne podstawy dowodowe znalazły odzwierciedlenie w zmianie podejścia do terapii cukrzycy typu 2 z września 2022 r.

Podsumowanie

Korzyści w obszarze sercowo-naczyniowym są niezależne od działania hipoglikemizującego i zauważalne wcześniej, niż redukcja masy ciała. W terapii cukrzycy typu 2, chorób sercowo-naczyniowych i niewydolności nerek wiele się zmienia. Konsensus z września 2022 r. będzie mieć też przełożenie na nowe zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego na 2023 r. Nowe wytyczne będą wpływać na ilość wydawanych preparatów z metforminą i nowymi cząsteczkami. Inhibitory SGLT-1 i analogi GLP-1 wprowadzają nową jakość do terapii chorób cywilizacyjnych.