Wady i zalety hormonalnej terapii zastępczej u kobiet w okresie pomenopauzalnym.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) to metoda leczenia przeznaczona dla kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym, której celem jest wyeliminowanie dyskomfortu związanego ze zmniejszoną ilością krążących we krwi hormonów.

Ze względu na kontrowersje związane z określeniem stosunku korzyści i ryzyka, hormonalna terapia zastępcza powinna być zalecana jedynie w uzasadnionych przypadkach i pod ścisłą kontrolą lekarza.

Rola hormonalnej terapii zastępczej

Menopauza oznacza ustanie miesiączkowania, a za jej początek uznaje się datę ostatniej miesiączki, po której przez 12 miesięcy nie wystąpiło krwawienie. Przyczyną menopauzy jest zahamowanie czynności hormonalnej jajników, co skutkuje niedoborem estrogenów w organizmie. Występujące objawy można podzielić na wczesne, tak zwane objawy wypadowe:

• uderzenia gorąca, zimne poty, bezsenność, kołatanie serca, bóle i zawroty głowy, trudności z koncentracją;
• zmiany psychiczne;
• zaburzenia miesiączkowania;

oraz objawy późne, obejmujące:

• zmiany zanikowe w układzie moczowo- płciowym;
• stany zapalne pochwy;
• choroby układu sercowo-naczyniowego;
• rozwój osteoporozy.

Hormonalna terapia zastępcza ma na celu uzupełnienie niedoboru estrogenów, łagodząc tym samym uciążliwe objawy. Do najważniejszych korzyści wynikających z zastosowania HTZ należy wyeliminowanie uderzeń gorąca, nadmiernego pocenia się, atroficznego zapalenia pochwy, wahań nastroju i przede wszystkim spowolnienie rozwoju osteoporozy[3]. HTZ można stosować na dwa sposoby:  uzupełniając niedobór hormonów lekami doustnymi oraz stosując ją miejscowo jako leki dopochwowe w postaci kremów, globulek, pianek i żeli.

Przebieg terapii

W celu uzupełnienia niedoboru estrogenów, najczęściej stosowane są preparaty zawierające estradiol, jednak popularne są również inne estrogeny, takie jak estriol i estron oraz końskie estrogeny: ekwilina, ekwilenina, hipulina [1]. Leki hormonalne pochodzenia naturalnego są lepiej tolerowane przez organizm i wykazują działanie najbardziej zbliżone do fizjologicznego. Zastosowanie zewnątrzpochodnych estrogenów przyczynia się do hiperplazji endometrium, co stanowi zagrożenie rozwojem nowotworu trzonu macicy. Zastosowanie samych estrogenów w terapii zastępczej możliwe jest więc jedynie u kobiet, którym usunięto macicę. W pozostałych przypadkachhormonalna terapia zastępcza powinna zawierać dodatek gestagenu, który zapobiega przerostowi endometrium. W praktyce klinicznej stosuje się więc najczęściej terapię dwuskładnikową: estrogenowo-gestagenową.

Składnik gestagenowy ze względu na zróżnicowany „klimat farmakologiczny” jest dobierany według indywidualnych potrzeb pacjentki. Do najczęściej wykorzystywanych gestagenów należą pochodne progesteronu (retroprogesteron, medrogeston), pochodne hydroksyprogesteronu (medroksyprogesteron, megestrol, chlormadinon, cyproteron), pochodne hydroksynorprogesteronu (gestonoron, nomegestrol), pochodne 19-norprogesteronu (demegeston, promegeston, trimegeston), pochodne nortestosteronu (norgestrel, lewonorgestrel, gesogestrel, etenogestrel) i spironolaktonu (drospirenon) [1].

W HTZ typu kombinowanego stosowane są również progestageny, a do najbardziej popularnych należą dydrogesteron oraz noretysteron. Dydrogesteron jest selektywnym progestagenem, wykazującym się lepszą biodostępnością. Może być stosowany w znacznie mniejszych dawkach niż progesteron, przy równie skutecznym zmniejszeniu przerostu endometrium.

Poza wyborem odpowiedniego gestagenu ogromną rolę odgrywa jego dawka. Hormony te można podawać następującymi drogami: doustnie, domięśniowo, przezskórnie, przezśluzówkowo (jama ustna, pochwa, jama macicy), jednak najczęściej podaje się je drogą doustną lub przezskórną. Domaciczna aplikacja progestagenu może być alternatywą jego podania doustnego w celu ochrony endometrium przed nadmierną stymulacją estrogenową podczas stosowania HTZ.

Różne drogi podania hormonów

Efekt pierwszego przejścia estrogenów przez wątrobę skutkuje pobudzeniem procesów zakrzepowych, które prowadzą do rozwoju chorób zakrzepowo-zatorowych. W celu ominięcia jelitowego i wątrobowego metabolizmu po doustnym podaniu estrogenów, opracowano nowe formy podania leków, takie jak plastry, iniekcje, implanty, kremy, maści czy żele.

Zaletą transdermalnego podania estrogenów jest nie tylko uniknięcie efektu pierwszego przejścia, ale również możliwość uzyskania stałego stężenia w krwi i zmniejszenie dawki hormonu, co jest rozwiązaniem mniej obciążającym dla wątroby [6].

Ta droga podania jest wskazana dla kobiet cierpiących na schorzenia układu krążenia, posiadających nieprawidłowy profil lipidowy, zaburzenia gospodarki węglowodanowej i cierpiących na otyłość brzuszną [1].

Inną formą aplikacji estrogenów jest podanie domięśniowe, które stosuje się w celu wydłużenia działania, poprzez powolne uwalnianie hormonu z miejsca iniekcji do krwioobiegu, co umożliwia podawanie leku jedynie raz na kilka tygodni [1]. Niestety w przypadku wystąpienia objawów niepożądanych, nie ma możliwości szybkiego przerwania terapii, co jest jedną z głównych wad tej drogi podania leku.

Progesteron wykazuje się niską biodostępnością z przewodu pokarmowego (około 10 procent), dlatego też zalecane jest jego stosowanie drogą dopochwową. W formietabletek dopochwowych może być aplikowany w niewielkiej dawce: 100 mg dwa razy na dobę [1]. Wykazuje wówczas wysoką skuteczność w połączeniu z przezskórnym podaniem estrogenów w ciągłej terapii hormonalnej. Takie rozwiązanie wyraźnie zmniejsza liczbę krwawień macicznych i skuteczne zabezpiecza błonę śluzową tego narządu przed przerostami. Taka forma przyjmowania hormonów nawet podczas długotrwałego stosowania przynosi jedynie nieznaczne niekorzystne zmiany związane z układem krwionośnym, wpływem na gospodarkę węglowodanową, mineralną organizmu czy metabolizm lipidów.

Korzyści z uzupełniania poziomu hormonów

Uzupełnienie niedoboru estrogenów dzięki zastosowaniu hormonalnej terapii zastępczej korzystnie wpływa na stan skóry, śluzówki oka i układ moczowo-płciowy. Zostaje przywrócony stan fizjologiczny narządów rodnych, co obniża ryzyko rozwoju infekcji.Estrogeny wykazują działanie kardioprotekcyjne, podwyższają frakcję lipoprotein HDL i obniżają frakcję LDL, poprawiają stan śródbłonka oraz mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych.Ponadto estrogeny pobudzają syntezę acetylocholiny, której niski poziom jest główną przyczyną wystąpienia choroby Alzheimera.

Estrogeny odgrywają ponadto znaczącą rolę w funkcjonowaniu układu moczowo-płciowego. Ich niedobór wywołuje objawy wypadowe oraz zanik śluzówki pochwy, suchość, świąd, pieczenie i nietrzymanie moczu, co negatywnie wpływa na sferę życia seksualnego kobiety. W celu złagodzenia tych objawów stosowane są miejscowo hormony w postaci wcześniej już wspomnianych kremów, pianek, globulek i pierścieni. Hormony działają wówczas miejscowo, co zmniejsza ich działania niepożądane.Ta forma podania ma przewagę nad podaniem doustnym, jeżeli pacjentka nie odczuwa innych dolegliwości. W wyniku przyjmowania estrogenów, zostaje pobudzony wzrost, dojrzewanie i złuszczanie się komórek nabłonka pochwy.

W strukturze układu moczowo-płciowego oraz struktur mięśniowych dna miednicy znajdują się receptory estrogenowe, dlatego niedobór tych hormonów jest częstą przyczyną nietrzymania moczu. Hormonalna terapia zastępcza zawierająca estrogeny wpływa korzystnie na narządy i tkanki związane z mikcją.

Obniżony poziom estrogenów może powodować wahania nastrojów i występowanie objawów depresyjnych, często wpływając na zaniżony poziom samooceny kobiety. HTZ jest w stanie wyeliminować dyskomfort psychiczny pod warunkiem, że nasilenie objawów depresyjnych nie jest duże. W innych przypadkach konieczne może okazać się zastosowanie leków przeciwdepresyjnych.

Ponadto badania dowodzą, że hormonalna terapia zastępcza zmniejsza ryzyko rozwoju raka jelita grubego, rozwijającego się wyjątkowo często u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Przypuszcza się, że HTZ zmniejsza częstość jego występowania o około ⅓ dzięki działaniu ochronnemu estrogenów. Ponadto wyniki badań epidemiologicznych wykazują również, że HTZ zmniejsza częstość zachorowań na niektóre nowotwory dróg żółciowych i wątroby [7].

Estrogeny chronią przed rozwojem osteoporozy

Obecnie na osteoporozę cierpi ponad 30% kobiet w okresie pomenopauzalnym [4]. Estrogeny są naturalnymi inhibitorami resorpcji kości, dlatego u kobiet cierpiących na niedobór tych hormonów występuje zwiększone ryzyko rozwoju osteoporozy. Powszechnie uznaje się więc, że zastosowanie estrogenów w hormonalnej terapii zastępczej skutecznie chroni przed rozwojem tej choroby.

Co ciekawe, zastosowanie progestagenów w leczeniu dodatkowo potęguje antyosteoporotyczne działanie estrogenów. Kobiety w podeszłym wieku są tym samym mniej narażone na złamania szyjki kości udowej, pęknięcia trzonów kręgów oraz choroby zwyrodnieniowe stawów.

Mimo pozytywnego działania na układ kostno- stawowy, uznaje się jednak, że HTZ nie powinna być stosowana jako pierwszorzędowa prewencja złamań powstałych w wyniku postępującej osteoporozy pomenopauzalnej. Wynika to z dostępności innych grup leków wykazujących skuteczność przeciwzłamaniową o wyższym profilu bezpieczeństwa.

Przeciwwskazania do rozpoczęcia HTZ

Hormonalna terapia zastępcza wywołuje dziś wiele kontrowersji w środowisku medycznym, ze względu na doniesienia dotyczące m.in. groźnych powikłań zakrzepowo-zatorowych. Przed rozpoczęciem hormonalnej terapii zastępczej należy uwzględnić wszystkie przeciwwskazania bezwzględne, takie jak ciąża, krwawienia z dróg rodnych bez ustalonej przyczyny, choroba zakrzepowo-zatorowa, choroby wątroby, nowotwór sutka, rak endometrium, porfiria czy przebyty udar mózgu [3].

Do przeciwwskazań względnych należą:  przebyty rak piersi lub endometrium, zakrzepica występująca w wywiadzie rodzinnym, planowany zabieg operacyjny lub hospitalizacja.

Skutki uboczne

Hormonalna terapia zastępcza wiąże się z pewnym ryzykiem i wystąpieniem działań niepożądanych wynikających z samej natury steroidów. W przypadku stosowania terapii składającej się jedynie z estrogenów istnieje zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów gruczoły sutkowego i przerostu endometrium, prowadzące do raka trzonu macicy. Ryzyko to jest silnie uzależnione od rodzaju zastosowanego hormonu, jego dawki i czasu trwania leczenia.

Nadmierna proliferacja endometrium hamowana jest przez gestageny, jednak wdrożenie ich do terapii również wiąże się z pewnymi skutkami ubocznymi. Progestageny wykazują aktywność wobec receptorów androgenowych, co może skutkować wystąpieniem trądziku na skórze. Leki z tej grupy działają ponadto anabolicznie, co powoduje wzrost masy ciała, a także proaterogennie, co wiąże się z niekorzystnym wpływem na profil lipidowy. W wyniku stosowania progestagenów dochodzi do zmian w gospodarce lipidowej, węglowodanowej, pogorszenia tolerancji glukozy i narastania insulinooporności tkanek. Te zmiany prowadzą do powikłań w obrębie układu sercowo-naczyniowego, w tym do rozwoju nadciśnienia tętniczego oraz miażdżycy.

Ponadto podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej pacjentki często cierpią na zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zatrzymanie sodu i wody w organizmie, bóle głowy, zmiany nastroju i utrzymywanie się krwawień miesiączkowych.

Liczne badania epidemiologiczne dowodzą, że stosowanie złożonej HTZ powiązane jest ze zwiększonym ryzykiem rozwoju demencji u kobiet powyżej 65-tego roku życia. Wykazano również, że doustna HTZ u kobiet zwiększa ryzyko kamicy i zapalenia pęcherzyka żółciowego.  

Do najgroźniejszych działań niepożądanych związanych z hormonalną terapią zastępczą należy jednak zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi i raka endometrium (obniżenie ryzyka zapewnia dodatkowe stosowanie gestagenów), a także zwiększenie ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zawału serca i udaru mózgu.

HTZ a ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

Największe ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych związanych ze stosowaniem HTZ istnieje w ciągu pierwszego roku leczenia i dotyczy szczególnie terapii doustnej. Efekt pierwszego przejścia estrogenów przez wątrobę pobudza procesy zakrzepowe, czego nie obserwuje się przy transdermalnym podaniu estrogenów. Wzrost ryzyka chorób sercowo-naczyniowych powiązany jest również z progestagenami i wynika z ich działania na układ krzepnięcia, funkcję śródbłonka, właściwości wazomotoryczne naczyń, układ lipidowo-lipoproteinowy,  metabolizm węglowodanów oraz ciśnienie krwi [8].

Progestageny oddziałując na receptor androgenowy mogą zmniejszać korzystny wpływ estrogenów w zakresie gospodarki lipidowo-lipoproteinowej, prowadząc tym samym do obniżenia HDL i podwyższenia LDL.Wpływają one również na metabolizm węglowodanów, indukując nietolerancję glukozy i hiperinsulinemię. Poprzez wpływ progestagenów na gospodarkę lipidową i węglowodanową, są one zaliczane do silnych czynników rozwoju miażdżycy.

Ponadto, większość progestagenów wykazuje aktywność mineralnokortykosteroidową – działając na receptor aldosteronowy powodują zatrzymywanie jonów sodu i wody w organizmie. Może to prowadzić do podwyższania centralnego i obwodowego ciśnienia krwi, a tym samym zwiększać ryzyko rozwoju innych chorób sercowo-naczyniowych.

W wyniku stosowania hormonalnej terapii zastępczej znacznie wzrasta ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, której następstwem może być zator płuc. Ze względu na wpływ progestagenów na układ krzepnięcia i funkcje śródbłonka stosowanie HTZ może doprowadzić również do niedokrwiennego udaru mózgu i zawału serca. Badania dowodzą, że HTZ zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego, jednak wczesne rozpoczęcie terapii nie wpływa na zwiększenie tego ryzyka [6].

HTZ a ryzyko rozwoju nowotworów

Z badań epidemiologicznych wynika, że u kobiet w okresie pomenopauzalnym istnieje zwiększone ryzyko rozwoju raka endometrium [2]. W Polsce co roku wykrywa się około 2 tysięcy nowych przypadków tego nowotworu, a jego etiopatogeneza wiąże się m.in. z nadmierną stymulacją estrogenową niezrównoważoną progesteronem. Włączenie do terapii gestagenu ma na celu ochronę m.in. przed rozrostem endometrium i rozwojem raka trzonu macicy, jednak nawet regularna, comiesięczna dawka gestagenu nie redukuje całkowicie tego ryzyka, szczególnie przy hormonalnej terapii zastępczej prowadzonej przez ponad 5 lat.

Ponadto zaobserwowano, że w okresie pomenopauzalnym zwiększa się częstotliwość występowania raka sutka, co związane jest z nasileniem estrogenozależnej proliferacji tkanki gruczołu piersiowego przez gestageny [2]. Niewielki wzrost zachorowalności na raka piersi stwierdzony u kobiet przewlekle stosujących menopauzalną terapię estrogenowo-progestagenową w większości doniesień nie wiązał się jednak ze wzrostem umieralności. Według aktualnego stanu wiedzy, ekspozycja na estrogeny nie powoduje rozwoju nowego ogniska nowotworu sutka, a jedynie rozrost już istniejącego [1].

Zwiększenie gęstości tkanek gruczołu piersiowego u kobiet stosujących HTZ może ułatwić uwidocznienie nowotworu podczas badania mammograficznego i przyspieszyć diagnozę.Powszechne przekonanie o ryzyku zachorowania na nowotwór sutka i macicy jest głównym powodem, dla którego, większość kobiet nie decyduje się na wdrożenie HTZ.

Dodatkowych argumentów przeciw zastosowaniu HTZ dostarczają również wyniki badań, w których stwierdzono wzrost ryzyka zachorowania na raka jajników i pęcherzyka żółciowego u kobiet stosujących estrogenowo-gestagenną terapię zastępczą przez okres powyżej 5 lat [4]. Ponadto istnieją przypuszczenia, że podczas HTZ występuje również zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu szyjki macicy i sromu. Jest to związane z obecnością w tych częściach ciała receptorów estrogenowych i ich stymulacją przez przyjmowane estrogeny. Tych przypuszczeń nie udało się jednak do tej pory jednoznacznie potwierdzić wiarygodnymi badaniami klinicznymi.

Alternatywne metody leczenia objawów menopauzy

Doniesienia o znacznej liczbie działań niepożądanych związanych z hormonalną terapią zastępczą, prowadzą do zwiększenia zapotrzebowania na alternatywne metody leczenia objawów menopauzy. Najpopularniejszym obecnie związkiem alternatywnym dla HTZ jest lek o nazwie tibolon. Jest to syntetyczny steroid, który posiada 3 różne metabolity. Wykazuje tym samym działanie estrogenne, progestagenne i androgenne, a właściwości hormonalne zależą od miejsca działania. Dużą zaletą tibolonu jest hamowanie atrofii błony śluzowej macicy, przy jednoczesnym braku stymulacji endometrium do nadmiernej proliferacji. Łagodzi on objawy związane z menopauzą i wspomaga w  leczeniu chorób towarzyszących, wynikających z niedoboru estrogenów. Jest bezpieczny u kobiet z predyspozycją do rozwoju raka endometrium i gruczołu sutkowego [1].

Inną alternatywą w leczeniu objawów menopauzy jest fitoterapia z zastosowaniem fitoestrogenów. Jest to grupa niesteroidowych związków pochodzenia roślinnego o budowie i działaniu podobnym do estrogenów naturalnych, jednak charakteryzujących się słabszym działaniem. Najbardziej popularne izoflawony stosowane w leczeniu menopauzy to: genisteina, daidzeina, ormometeina, biochemina A, ekwol i triterpeny otrzymywane z pluskwicy groniastej.Ta grupa związków występuje w dużych ilościach m.in. w roślinach strączkowych, takich jak soja, soczewica, fasola szparagowa, bób czy groch oraz w produktach spożywczych typu mleko, sery, mąka, kasza, tofu, zboża, koniczyna czerwona, otręby, ryż [1]. Terapia z wykorzystanie fitoestrogenów może być polecana pacjentkom, które nie tolerują klasycznej HTZ lub tym, które czują się bezpiecznie wybierając medycynę naturalną i preparaty roślinne. Fitoestrogeny nie wpływają również ryzyko wystąpienia chorób zakrzepowo-zatorowych i podobnie jak tibolon, mogą być stosowane bezpiecznie u kobiet, u których występuje obciążenie genetyczne dotyczące zwiększonego ryzyka rozwoju endometriozy oraz raka piersi.

Jednym z najbezpieczniejszych, naturalnych sposobów łagodzenia objawów menopauzy jest ziołolecznictwo. W tym celu stosowane są pluskwica groniasta, olej z wiesiołka dwuletniego, dzięgiel chiński, miłorząb japoński, żeńszeń, dziurawiec, niepokalanek mnisi. Innymi popularnymi surowcami stosowanymi w leczeniu wspomagającym jest korzeń lukrecji i waleriany, jednak nie istnieją wystarczające dowody wskazujące, że mają jakikolwiek wpływ na objawy menopauzy [5].

Podczas wyboru odpowiedniego środka alternatywnego dla HTZ w leczeniu objawów menopauzy, należy uwzględnić potencjalne zagrożenia. Niektóre preparaty ziołowe mogą zawierać składniki estrogenowe, co może okazać się niebezpieczne dla kobiet cierpiących na choroby hormonozależne, takie jak rak piersi. Wiele preparatów może wchodzić w groźne dla życia interakcje np. z warfaryną, lekami przeciwdepresyjnymi i przeciwpadaczkowymi [5].

Podsumowanie

Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej prowadzi do poprawy komfortu życia pacjentek, łagodząc uciążliwe objawy menopauzy. Chroni ponadto przed rozwojem osteoporozy, raka jelita grubego i prawdopodobnie choroby Alzheimera. HTZ, jak każda terapia, wywołuje jednak skutki uboczne. Najgroźniejszym z nich jest zwiększenie ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych: nadciśnienia tętniczego, miażdżycy, powikłań zakrzepowo-zatorowych, zawału serca oraz udaru mózgu. Stosowanie HTZ zwiększa także ryzyko rozwoju raka piersi, które wzrasta wraz z czasem trwania leczenia, począwszy od 4 roku od rozpoczęcia terapii. Ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia jest mniejsze w wypadku wczesnego zastosowania HTZ (od początku występowania objawów menopauzy) oraz jeśli w terapii stosowany jest jednocześnie naturalny progesteron w formie transdermalnej. W celu zwiększenia skuteczności i bezpieczeństwa leczenia, hormonalna terapia zastępcza powinna być oparta na zasadzie indywidualnego dobrania odpowiednich hormonów, ich proporcji, dawek i formy podania, po wcześniejszym uwzględnieniu wskazań i przeciwwskazań.

Aleksandra Szewerniak

Studentka V roku Farmacji Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. Od kilku lat w ramach koła naukowego uczestniczy w badaniach nad wpływem pterostilbenu na proliferację komórek nowotworowych. W artykułach skupia się głównie na problemach i kontrowersjach często stosowanych leków oraz najnowszych doniesieniach w zakresie farmacji. Przyszłość zawodową wiąże z farmacją kliniczną, a wiedzę w tej dziedzinie poszerzała odbywając praktyki w szpitalach w USA i Tajwanie.

Piśmiennictwo:

1. Hormonalna terapia zastępcza – zalety i wady, Joanna Nowakowska, Gazeta Farmaceutyczna, maj 2013
2. Rola lekarzy rodzinnych w propagowaniu i monitorowaniu stosowania hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) u kobiet w okresie klimakterium na terenie województwa lubelskiego w latach 2006–2007, Grażyna Orlicz-Szczęsna, Medycyna Ogólna i Nauki o Zdrowiu, 2013; 4
3. Kompendium Farmakologii, Waldemar Janiec, PZWL, 2016
4. Obowiązujące wskazania do prewencji i leczenia osteoporozy pomenopauzalnej — choroby miliona złamań, Ewa Sewerynek, Ginekologia i Perinatologia Praktyczna, 2016; 2: 45–55
5. Alternatywy dla hormonalnej terapii zastępczej stosowane w łagodzeniu objawów menopauzy, Scientific Advisory Committee, Opinion Paper, Ginekologia po dyplomie, styczeń 2010
6.  Hormonalna terapia zastępcza a choroby układu sercowo-naczyniowego, Maciej Lesiak, Ginekol Pol., 2016; 87: 59-64
7. Rola hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) u kobiet w okresie pomenopauzalnym, Krystyna Suchecka-Rachoń, Choroby Serca i Naczyń, 2005; 3: 115–124
8. Progestageny w hormonalnej terapii zastępczej, Rekomendacje Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, Tomasz Paszkowski, Ginekol Pol. 2006, 77, 743-745