Udział apteki szpitalnej w przygotowaniu leków do podania pozajelitowego

W prawie i literaturze fachowej można spotkać kilka określeń odnoszących się do wykonywania leków w aptekach. W Ustawie Prawo Farmaceutyczne mowa jest o sporządzaniu leków recepturowych, leków aptecznych, leków do żywienia pozajelitowego i dojelitowego oraz produktów radiofarmaceutycznych. Termin „przygotowywanie” użyty jest dla leków w dawkach dziennych, w tym leków cytostatycznych, a także roztworów do hemodializy i dializy otrzewnowej. Z kolei określenie „wytwarzanie” w odniesieniu do aptek dotyczy wyłącznie wytwarzania płynów infuzyjnych. Ustawodawca zdaje się więc wydzielać poszczególne kategorie leków w kontekście czynności niezbędnych do ich prawidłowego i bezpiecznego stworzenia, rozróżniając m.in. sporządzanie leku recepturowego od sporządzania leku żywieniowego czy przygotowywania cytostatyku. Dla ułatwienia i ujednolicenia nomenklatury, w niniejszym artykule przyjęto farmakopealne (FP X) definicje czynności wykonywanych dla nadania finalnej postaci leku:

REKLAMA

Wytwarzanie – wszystkie operacje dotyczące zakupu materiałów i produktów wyjściowych, produkcji, kontroli, jakości, zwalniania, przechowywania i dostawy produktów leczniczych i związane z tymi działaniami czynności kontrolne.

REKLAMA

Sporządzanie – wykonanie preparatu farmaceutycznego nieposiadającego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w aptece lub na zlecenie apteki bądź innej instytucji opieki zdrowotnej. Termin „sporządzanie” jest używany zamiast terminu „wytwarzanie”, aby wyraźnie odróżnić go od przemysłowego wytwarzania produktów farmaceutycznych posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.

Odtwarzanie (rekonstytucja) – postępowanie w celu umożliwienia zastosowania lub podania produktu leczniczego posiadającego pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, zgodnie z instrukcją zawartą w charakterystyce produktu leczniczego lub w ulotce dla pacjenta.

Należy podkreślić, że niezależnie od nazewnictwa, powstanie nowego leku musi zawsze odbywać się u wytwórcy lub w aptece. W odniesieniu do szpitala, nie ma prawnej możliwości sporządzania jakichkolwiek leków poza apteką szpitalną. W tym miejscu warto również przypomnieć, że działy farmacji pozbawione są uprawnień do przygotowywania, sporządzania czy wytwarzania leków.

Regulacje określające warunki właściwego przygotowania leków w aptekach szpitalnych znajdują się w Farmakopei Polskiej oraz Przewodniku PIC/S.

Dodatkowym źródłem wiedzy są wydane w 2016 roku rezolucje Rady Europy, które poruszają problematykę przygotowywania i odtwarzania leków w aptekach szpitalnych i w instytucjach ochrony zdrowia:

• Rezolucja CM/Res(2016)1 w sprawie wymagań jakości i bezpieczeństwa produktów leczniczych przygotowywanych w aptekach na specjalne potrzeby pacjentów.
• Rezolucja CM/Res(2016)2 w sprawie dobrych praktyk rekonstytucji produktów leczniczych do podania pozajelitowego w placówkach ochrony zdrowia.

Rezolucje Rady Europy stanowią wezwanie rządów państw będących stronami Konwencji Farmakopei Europejskiej, w tym Polski, do implementacji zawartych w nich zasad do prawa krajowego. Jednym z głównych powodów powstania Rezolucji jest potrzeba zapewnienia wysokiej jakości produktów leczniczych w jednostkach służby zdrowia. Komitet Ministrów Rady Europy stoi na stanowisku, że nie powinny występować różnice jakościowe i różnice w bezpieczeństwie stosowania pomiędzy lekami przygotowanymi w aptekach i tymi wytwarzanymi na skalę przemysłową. Wdrożenie proponowanych w rezolucjach rozwiązań ma zapewnić realizację tego celu.

Sporządzanie leku w aptece szpitalnej

Proces dostosowania leku do potrzeb pacjenta, zarówno pod względem składu jak i dawki, stanowi olbrzymią wartość dodaną, która powstaje dzięki pracy farmaceutów. Farmaceuci mogą w zgodzie z prawem i dla dobra pacjenta sporządzać leki w aptekach. Uprawnienie to wynika z posiadania odpowiedniej edukacji, wiedzy, doświadczenia oraz uprawnień zawodowych, jak również z faktu przeprowadzania produkcji w licencjonowanym lokalu apteki.

Wartość dodana powstaje jednak tylko w przypadku sporządzania leku, który nie jest dostępny na rynku. Rada Europy z całą mocą podkreśla, że pierwszym krokiem w procesie sporządzania leku w aptece powinna być weryfikacja dostępności na rynku preparatu handlowego o żądanym składzie i zawartości substancji czynnej. Jeżeli istnieje i jest dostępny w sprzedaży taki lek, farmaceuta nie powinien przygotowywać go w warunkach apteki.

Sporządzanie leku w aptece powinno odbywać się zgodnie z zasadami sztuki, w oparciu o pisemne procedury stworzone dla konkretnych preparatów. Leki przygotowywane często lub przygotowywane w seriach z intencją do ich przechowywania powinny posiadać pełną dokumentację produktową (dossier).

Sporządzanie leku powinno przebiegać według zasad określonych na podstawie analizy ryzyka dla danego preparatu. Preparaty niskiego ryzyka powinny być przygotowywane zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Aptecznej określonej w przewodniku PIC/S. Dla preparatów wysokiego ryzyka właściwym sposobem postępowania będzie sporządzanie w oparciu o zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania (DPW). Rezolucja CM/Res(2016)1 zawiera propozycję mechanizmu oceny ryzyka dla poszczególnych leków.

Każdy preparat sporządzany w aptece powinien zostać wykonany z surowców o jakości farmaceutycznej, wytworzonych zgodnie z zasadami DPW. Surowce farmaceutyczne powinny posiadać pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (niedopuszczalne jest używanie substancji przeznaczonych do użycia np. w laboratoriach chemicznych, nawet o czystości cz.d.a.).

Wszystkie leki sporządzone w aptece powinny być również właściwie oznakowane. Zgodnie z Rezolucją, etykieta leku powinna zawierać: nazwę, adres i numer telefonu apteki; nazwę własną przygotowanego leku (jeśli dotyczy); pełen skład leku z podaniem ilości poszczególnych składników; numer serii (jeśli dotyczy); datę ważności lub graniczną datę użycia; informacje o zasadach przechowywania; dawkowanie, ostrzeżenia i środki ostrożności; drogę podania.

Odtwarzanie postaci leku w aptece

Odtworzenie dawki leku (rekonstytucja) oraz następująca po niej indywidualizacja dawki również są czynnościami, które stanowią o wartości dodanej tak przygotowanego preparatu. W ścisłym znaczeniu definicji rekonstytucji, osoba jej dokonująca powinna postępować według wskazówek zawartych w karcie charakterystyki produktu leczniczego. Część farmaceutów z krajów Europy Zachodniej (np. z Holandii) znacznie szerzej postrzega proces przygotowania do podania leku, który już posiada pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Całość czynności związanych z przygotowaniem indywidualnej dawki produktu leczniczego określana jest tam jako „przygotowanie farmaceutyczne” (pharmaceutical preparation) i prowadzi do powstania leku, który jest gotowy do podania pacjentowi. Takie ujęcie problemu pozwala na wyjście poza ograniczenia nałożone przez kartę charakterystyki, które to dokumenty nie są aktualizowane z częstotliwością proporcjonalną do rozwoju wiedzy farmaceutycznej i medycznej.

Rezolucja CM/Res(2016)2 stanowi swoisty przewodnik określający zasady odtwarzania leków w szpitalach. Ocena i kwalifikacja preparatów dokonywane są analogicznie jak dla sporządzania, na podstawie oceny ryzyka. Leki zakwalifikowane do grupy wysokiego ryzyka powinny być zawsze odtwarzane w aptece. Leki z grupy niskiego ryzyka mogą być po spełnieniu określonych warunków odtwarzane na oddziale szpitalnym. 

W zaproponowanej przez Radę Europy ocenie ryzyka odtwarzania analizowane są m.in. następujące aspekty dotyczące odtwarzanego leku:

• złożoność przygotowania (każde przygotowanie wymagające wykonania więcej niż pięciu manipulacji z zastosowaniem techniki aseptycznej traktowane jest jako złożone);
• podatność na wzrost bakterii;
• system używany do rekonstytucji (zamknięty/otwarty);
• czas w którym zostanie podany lek (ex-tempore lub później);
• wykonanie obliczeń w celu przygotowania dawki leku (każde obliczenie wymagające więcej niż jednego kroku używane jest za skomplikowane);
• postać leku;
• konieczność łączenia fiolek – w tym o różnych wielkościach – do uzyskania żądanej dawki;
• rodzaj leku (np. cytostatyk, lek biologiczny, inny lek niebezpieczny);
• indeks terapeutyczny leku;
• czas potrzebny na przygotowanie;
• warunki przygotowania i przechowywania;
• dostępność żądanego lub analogicznego preparatu w formie RTA (gotowy do podania) lub RTU (gotowy do użycia);
• dostępne procedury i sprzęt niezbędny do przygotowania leku.

Ocena ryzyka z założenia przeprowadzana jest przez farmaceutę, a następnie konsultowana i akceptowana w porozumieniu z ordynatorem oddziału. Za ostateczną akceptację wyboru miejsca rekonstytucji odpowiedzialny jest zarząd szpitala.

Ocena ryzyka odnosi się do pojedynczego preparatu lub grupy podobnych preparatów i w odniesieniu do konkretnego miejsca w szpitalu lub grupy podobnych miejsc. W praktyce można dokonać np. oceny ryzyka rekonstytucji dla grupy antybiotyków stosowanych empirycznie w pielęgniarskich punktach przygotowania leków na oddziałach szpitala.

Lekami, których odtworzenie zawsze powinno być przeprowadzone w aptece szpitalnej są: cytostatyki, niektóre leki biologiczne (w szczególności przeciwciała monoklonalne), leki które wymagają specjalistycznego postępowania podczas przygotowania (np. filtrowania, leki trudno rozpuszczalne, leki szczególne – terapia genowa, organizmy modyfikowane genetycznie, itp.).

Podczas dokonywania procesu kwalifikacji miejsca rekonstytucji należy przyjąć następujące zasady:

1. Leki grupy niskiego ryzyka mogą być odtwarzane na oddziale szpitalnym, jeżeli spełnione są podstawowe warunki dla przeprowadzenia rekonstytucji (patrz Tabela 2).
2. Leki wysokiego ryzyka mogą być odtwarzane w aptece szpitalnej, jeżeli posiada ona właściwe struktury, wyposażenie, organizację i personel niezbędny do przygotowania.
3. Jeżeli oddział nie spełnia podstawowych warunków dla rekonstytucji, lek powinien być przygotowany w aptece lub należy zastosować preparat RTA.
4. Jeżeli apteka nie spełnia wymagań dla odtwarzania leków wysokiego ryzyka, należy użyć leku RTA lub zakontraktować przygotowanie preparatu w innej aptece szpitalnej, która spełnia wymagania.
5. Jeżeli ustalono, że możliwa jest rekonstytucja leku na oddziale, to powinna ona być przeprowadzona w czasie możliwie najbliższym podaniu leku.

RTU/RTA

Rozwój przemysłu farmaceutycznego sprawił, że coraz częściej dostępne do zakupu są preparaty przygotowane w formie gotowej do podania pacjentowi. Co ciekawe, indywidualizacja dawki, zwłaszcza w przypadku leków biologicznych, zaczyna odgrywać mniejszą rolę i wiele nowych preparatów przeznaczonych jest do podawania pacjentom w jednej stałej dawce. Jeżeli rynek oferuje gotowe rozwiązanie, zalecane jest jego wykorzystanie jako postać leku obarczona mniejszym ryzykiem błędu i/lub zanieczyszczenia podczas przygotowania.

W ofercie firm farmaceutycznych dostępne są dwa rodzaje formulacji leków, które ułatwiają lub całkowicie eliminują potrzebę jego przygotowania:

RTU: Ready to Use – gotowy do użycia: lek w postaci i stężeniu gotowym do podania, wymagający jednak przeniesienia odpowiedniej dawki leku do sprzętu za pomocą którego zostanie podany (np. do strzykawki). Przygotowanie takiego leku do podania powinno mieć miejsce w aptece lub na oddziale w zależności od przeprowadzonej oceny ryzyka.

RTA: Ready to Administer – gotowy do podania: lek w postaci, stężeniu, dawce i formie gotowej do podania pacjentowi. Preparat nie wymaga żadnego przygotowania w celu podania pacjentowi.

Należy zauważyć, że farmaceuci w odpowiednio wyposażonych i zorganizowanych pracowniach leku jałowego w warunkach apteki szpitalnej dokonują „produkcji” leków w formie RTA. Jako postać gotowa do użycia najczęściej sporządzane są antybiotyki, leki przeciwgrzybicze, cytostatyki czy inne leki przeciwnowotworowe.

Przygotowanie aseptyczne

Zarówno sporządzenie jak i rekonstytucja leku do podania pozajelitowego wymagają zastosowania odpowiednich środków, wyposażenia i techniki postępowania. Leki jałowe można sporządzać z wykorzystaniem jednej z dwóch metod przygotowania:

• sterylizacja końcowa (temperaturą lub poprzez sączenie);
• sporządzanie aseptyczne.

W warunkach szpitala najczęściej wykorzystywana jest metoda sporządzania aseptycznego. W tej metodzie z jałowych substratów, używając jałowego sprzętu, przeprowadzając sporządzanie w jałowym otoczeniu, z zastosowaniem techniki postępowania aseptycznego, otrzymywane są jałowe produkty.

Należy bezwzględnie pamiętać, że zarówno według DPW, PIC/S, jak i Farmakopei Polskiej X, jałowość produktu nie może być zagwarantowana badaniami produktu końcowego. Musi być ona zapewniona przez zastosowanie odpowiednio walidowanych procesów produkcyjnych.

Oznacza to, że każdy element postępowania aseptycznego powinien podlegać walidacji. Walidacja jest to oparty na ocenie ryzyka, systematyczny, zgodny  zasadami DPW udokumentowany dowód, że zdefiniowany proces prowadzi faktycznie do powtarzalnych wymaganych rezultatów.

Tabela 3. Podstawowe aspekty pracy aseptycznej.

Stabilność leku

W odniesieniu do produktów leczniczych, które zostały sporządzone lub odtworzone w aptece należy dokonać oceny granicznego czasu przydatności do użycia. Za czas przydatności do użycia rozumie się czas od rozpoczęcia przygotowywania preparatu (np. rozpuszczenie substancji suchej) do zakończenia podawania leku pacjentowi. Należy pamiętać, że przygotowanie leków o krótkim czasie trwałości, które równocześnie należy podawać przez długi czas pacjentowi, wymaga sekwencyjnego przygotowania kolejnych, mniejszych porcji leku.

Przykładowo, dla wlewu ciągłego (24h):

Oznacza to, że w praktyce farmaceutycznej preferowane będą produkty lecznicze zapewniające dłuższą stabilność, która jest adekwatna do należnego czasu podania.

Podczas oceny trwałości przygotowanego leku do podania pozajelitowego należy wziąć pod uwagę dwa rodzaje stabilności:

Stabilność fizykochemiczna – maksymalny czas przechowywania leku, pozwalający zachować odpowiednią ilość substancji czynnej (min. 95%). Produkty rozkładu nie mogą negatywnie wpływać na bezpieczeństwo stosowania produktu. Stabilność fizykochemiczna jest związana z rodzajem substancji czynnej i postaci leku i zależna m.in. od stężenia przygotowanego roztworu, a także środowiskowych warunków przygotowania i przechowywania – głównie od temperatury i narażenia na promieniowanie UV.

Stabilność mikrobiologiczna – maksymalny czas przechowywania leku pozwalający zachować jego jałowość. Stabilność mikrobiologiczna będzie zależeć m.in. od substancji czynnej i substancji pomocniczych (podatność na wzrost bakterii), zastosowanego roztworu nośnego (np. 5% glukoza), warunków i miejsca przeprowadzenia przygotowania, zastosowanego sprzętu jednorazowego (system otwarty vs. system zamknięty), warunków dalszego przechowywania (głównie temperatura).

Stabilność fizykochemiczna zwykle określona jest przez producenta leku w karcie charakterystyki produktu leczniczego. Dla większości leków stabilność fizykochemiczna jest dłuższa od standardowej stabilności mikrobiologicznej.

W odniesieniu do stabilności mikrobiologicznej, Europejska Agencja Leków (EMA) wydała notę CPMP/QWP/159/96, w której stwierdza m.in:

• jeżeli nie wdrożono postępowania zapobiegającego zanieczyszczeniu, lek należy zużyć natychmiast;
• jeżeli nie zużyto leku natychmiast, czas przechowywania nie powinien przekraczać 24h w temp. 2-8°C, chyba że przygotowania dokonano w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Niestety brak jest określenia granicznego czasu przechowywania leku w odniesieniu do stabilności mikrobiologicznej, jeżeli został on przygotowany w walidowanych i kontrolowanych warunkach aseptycznych. W warunkach szpitalnych możliwe jest dokonanie badania walidującego warunki przygotowania leków jałowych, które potwierdza czystość mikrobiologiczną wykonywanych leków przez określony w badaniu czas. Należy jednak pamiętać, że odpowiedzialność za stosowanie leku po czasie określonym w charakterystyce produktu leczniczego spoczywa na osobie ten lek stosującej.

Taki stan rzeczy jest z pewnością podyktowany wieloma czynnikami, do których zaliczyć można bardzo duże zróżnicowanie pomiędzy poszczególnymi ośrodkami w zakresie warunków, procedur i techniki przygotowania leku, ale również interesy firm farmaceutycznych, dla których dużo bardziej opłacalnym jest przyjęcie zachowawczego czasu stabilności preparatów. Wydaje się jednak, że w obliczu rosnących kosztów utylizacji coraz droższych leków, a w szczególności terapii innowacyjnych, konieczna będzie weryfikacja prawa regulującego ten aspekt. Jednym z możliwych rozwiązań jest to przyjęte we Francji, gdzie na podstawie rzetelnie przeprowadzonych badań stabilności i po pełnej walidacji warunków przygotowania leku, dopuszczalne jest wydłużenie czasu wykorzystania odtworzonego lub rozcieńczonego preparatu poza granice wyznaczone przez producenta w karcie charakterystyki.

Wsparcie farmaceutyczne

Jak już wspomniano, farmaceuci tworzą dla leku wartość dodaną, która wyróżnia przygotowany przez nich preparat na tle produktów stworzonych dla masowego odbiorcy. Szczególnym wyróżnikiem jest możliwość indywidualizacji składu i dawki przygotowanego leku, jednak wartość ta może zostać pomnożona poprzez zaangażowanie farmaceuty w proces wsparcia zarówno personelu medycznego, jak i pacjentów.

Wsparcie farmaceutyczne może w szpitalu przyjąć formę doradztwa farmaceutycznego, opieki farmaceutycznej skierowanej do konkretnego pacjenta lub farmacji klinicznej.

Bezwzględną koniecznością jest współpraca farmaceutów z personelem lekarskim i pielęgniarskim w zakresie związanym z prowadzoną farmakoterapią. Do podstawowych działań należy zaliczyć dostarczenie informacji o leku. Tak proste czynności jak określenie czasu i warunków przechowywania, wskazanie szczegółowych zasad postępowania z lekiem (np. wstrząsnąć przed użyciem), informacja o czasie podania i kolejności zastosowania leków, jednoznaczne określenie właściwej drogi podania czy zasad bezpiecznego postępowania z preparatem oraz warunków jego utylizacji, mogą mieć krytyczne znaczenie dla jakości terapii i bezpieczeństwa pacjenta.

W zakresie doradztwa skierowanego do pacjentów nie należy zapominać m.in. o poinformowaniu o właściwym schemacie dawkowania leku (np. leki doustne, leki podskórne), drodze i sposobie podania, czasie przyjęcia preparatu, możliwości rozkruszania tabletek itp. W przypadku leków o skomplikowanym schemacie dawkowania, np. wymagającym równoczesnego zażywania kapsułek o różnej dawce, można już w aptece szpitalnej przygotować pacjentowi dobrze oznakowane dzienne porcje preparatu, które nie będą wymagały samodzielnego „złożenia dawki” przez pacjenta.

W zakresie farmacji klinicznej znów warto przywołać Francję. Tamtejsi farmaceuci określili farmację kliniczną jako działania na rzecz bezpieczeństwa, zasadności i skuteczności użycia produktów leczniczych oraz wkład w jakość opieki nad pacjentem we współpracy z innymi członkami zespołu terapeutycznego. W tę szeroką definicję z pewnością wpisują się działania z zakresu polityki antybiotykowej, farmacji onkologicznej czy wsparcia żywieniowego, które z powodzeniem można wdrożyć w polskich szpitalach, korzystając z uprawnień zawodowych do prowadzenia opieki farmaceutycznej, a w jej ramach – do czuwania nad prawidłowym przebiegiem farmakoterapii w celu uzyskania określonych efektów poprawiających jakość życia pacjenta (Ustawa o Izbach Aptekarskich).

Biorąc pod uwagę skalę potrzeb, jak również znając bardzo pozytywne efekty włączenia farmaceutów w proces opieki nad pacjentem w systemach ochrony zdrowia krajów zachodnich, nie można ograniczać farmacji szpitalnej tylko i wyłącznie do zaopatrywania szpitala w produkty lecznicze i wyroby medyczne.

mgr farm. Marcin Bochniarz