Tabletki ulegające szybkiemu rozpadowi lub rozpuszczeniu w jamie ustnej (ODT).

Jednak występuje wiele synonimowych terminów angielskich określających ten rodzaj tabletek, takich jak: fast melting tablets, fast dispersible tablets, fast disintegrating tablets. W Farmakopei Polskiej X (FP X) z 2014 roku postać ta figuruje jako tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej.

REKLAMA

FP X definiuje dalej, że te formy są niepowlekanymi tabletkami przeznaczonymi do umieszczania w jamie ustnej, gdzie ulegają szybkiemu rozproszeniu przed połknięciem. W farmakopeach polskiej i europejskiej jest określone wymaganie czasu rozpadu – ma ono wynosić do 3 minut. Jednak według wytycznych FDA z 2008 roku wskazano na konieczność skrócenia czasu rozpadu tych tabletek do 30 sekund lub nawet poniżej tej wartości. Do takiego czasu rozpadu dąży się też w pracach preformulacyjnych przedstawianych przez badaczy w literaturze.

REKLAMA

Tabletki o krótkim czasie rozpadu są korzystne dla pacjenta ze względu na wygodne stosowanie bez konieczności popijania wodą, eliminację trudności w połykaniu – zwłaszcza przez dzieci i osoby starsze, ale problem dotyczy też co najmniej połowy populacji, w tym również osób pracujących czy podróżujących. W porównaniu z innymi postaciami leku, forma ta nie wymaga żucia lub dłuższego przebywania w jamie ustnej.

Biorąc pod uwagę zalety tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, można im przypisać następujące cele terapeutyczne:

• szybkie działanie – istotny parametr w stanach bólowych, migrenie, biegunce;
• dogodna aplikacja – ważne w przypadku choroby Parkinsona, choroby Alzheimera, schizofrenii, nadciśnienia;
• dogodna aplikacja w terapii pediatrycznej – korzystna w stanach bólowych, przeziębieniu, alergii, ADHD.

Przykładowe substancje lecznicze występujące w postaci tabletek ODT zarejestrowanych w Polsce to ibuprofen, loperamid, mirtazapina, ondansetron, paracetamol, rizatriptan, risperidon czy desloratadyna.

W opracowaniu technologicznym tabletek tego typu ważne jest zachowanie nie tylko odpowiedniego czasu rozpadu, ale i wytrzymałości mechanicznej. Ścieralność jest obok czasu rozpadu kluczowym parametrem określającym jakość ODT.

Tabletki ODT sporządzane są:

• metodą liofilizacji;
• wylewania/wytłaczania;
• tabletkowania.

Metoda liofilizacji

Tabletki otrzymywane metodą liofilizacji charakteryzują się najkrótszym czasem rozpadu, czyli do około 10 sekund, co jest niewątpliwą zaletą. Jednak wadami są słaba wytrzymałość mechaniczna tabletek, możliwość umieszczenia tylko małych dawek substancji leczniczych rozpuszczalnych w wodzie i kosztowny proces wytwarzania.

Liofilizacja to proces wieloetapowy, w którym woda jest usuwana z zamrożonego materiału przez sublimację lodu pod zmniejszonym ciśnieniem. Etapy procesu to: zamrażanie materiału, suszenie właściwe, wymrażanie wytworzonej pary wodnej oraz usuwanie wody adsorpcyjnej. Liofilizację prowadzi się w blistrach jako bezpośrednim opakowaniu. Po rozdozowaniu płynu ze składnikami formulacji do gniazd blistrów, umieszcza się je w liofilizatorach. W wyniku suszenia sublimacyjnego pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się preparaty odznaczające się zwiększoną rozpuszczalnością poprzez rozbudowaną powierzchnię właściwą. Silnie porowata tekstura tabletek ułatwia wnikanie wody do wnętrza, czego efektem jest szybki rozpad matrycy. Jakość tabletek sporządzanych metodą liofilizacji zależy od właściwości substancji leczniczej, substancji pomocniczych i parametrów procesu (szybkość zamrażania, parametry suszenia).
Opierając się na metodzie liofilizacji, do wytwarzania tabletek ODT opatentowano technologie Zydis®, Lyoc®, Quicksolv®, NanoCrystal® czy Kryotab® .

Technologia Zydis^® oparta jest na suszeniu sublimacyjnym roztworu lub zawiesiny w rozpuszczalnej matrycy. Sama substancja lecznicza jest zawieszana lub rozpuszczana w roztworze, który może zawierać rozpuszczalne w wodzie połączenia alkoholi wielowodorotlenowych (zwykle mannitolu) oraz polimerów takich jak żelatyna, hydrolizowany dekstran, dekstryny, alginiany, PVA, PVP.

W przypadku tworzenia liofilizatów z rozpuszczalnych składników, temperatura zamrażania sporządzonego roztworu powinna odpowiadać tzw. temperaturze eutektycznej, w której roztwór zamarza jako mieszanina kryształów lodu i substancji rozpuszczonych (soli). Zapobiega to pozostawaniu części wody w obrębie kryształów. Przyjmuje się, że temperatura zamrażania powinna być o około 20°C niższa od temperatury eutektycznej. Obniżenie temperatury roztworu w porównaniu do samego rozpuszczalnika zależy od ilości substancji rozpuszczonej, dlatego zamrożenie roztworów zawierających duże ilości substancji leczniczych łatwo rozpuszczalnych w wodzie, może wymagać znacznego obniżenia temperatury. Ponadto rozpuszczona substancja lecznicza może przechodzić w odmianę bezpostaciową. Usunięcie lodu z układu w etapie suszenia właściwego może prowadzić do utraty tzw. sztywnej struktury podtrzymującej i powstawania liofilizatu o bardzo słabej wytrzymałości mechanicznej. Aby zapobiec temu zjawisku, do składników formulacji dodaje się substancje stanowiące zarodki krystalizacji lub tworzy się trudno rozpuszczalne kompleksy substancji czynnej z żywicami jonowymiennymi.

Z tego względu, w przypadku sporządzania preparatów zawierających rozpuszczalne substancje lecznicze zakłada się, że ich ilość w tabletce nie powinna przekraczać 60 mg. Jeżeli konieczne jest użycie większych ilości substancji czynnej, przygotowywany jest roztwór substancji leczniczej w rozpuszczalniku organicznym, który następnie jest nanoszony na liofilizowane obojętne matryce. Po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego, substancja lecznicza rekrystalizuje w porach liofilizowanej matrycy placebo.

Wielkość cząstek inkorporowanej trudno rozpuszczalnej substancji leczniczej nie powinna przekraczać 50 µm, ze względu na możliwość sedymentacji podczas trwania suszenia sublimacyjnego. Tabletki odznaczają się słabą wytrzymałością mechaniczną, umieszczone na języku ulegają błyskawicznemu rozpuszczaniu.

Technologia Lyoc^® polega na suszeniu sublimacyjnym emulsji typu o/w. Liofilizacji poddaje się emulsje o konsystencji pasty, które umieszcza sie bezpośrednio w gniazdach matrycy. Emulsja ta charakteryzuje się wysoką lepkością, co utrudnia sedymentację cząstek w trakcie procesu. Tabletki sporządzone tą technologią mają mniejszą porowatość i dłuższy czas rozpadu.

Technologia Quicksolv^® polega na suszeniu sublimacyjnym z uwzględnieniem ekstrakcji wody z matrycy przy pomocy rozpuszczalnika organicznego, mieszającego się z wodą, np. acetonu, etanolu, izopropanolu lub metanolu. Do zamrożonego roztworu lub zawiesiny (substancja lecznicza – nośnik) wprowadza się nadmiar rozpuszczalnika organicznego, w którym substancja czynna i nośnik są nierozpuszczalne. Po kilku godzinach woda ulega ekstrakcji z układu, a jej mieszanina z rozpuszczalnikiem organicznym jest usuwana. Sporządzone w ten sposób tabletki mają jednorodną, porowatą teksturę, krótki czas rozpadu i odpowiednią wytrzymałość mechaniczną. Technologia ta jest stosowana do sporządzania tabletek zawierających małe dawki substancji leczniczej.

Technologia NanoCrystal^® polega na liofilizacji koloidalnych rozproszeń substancji leczniczej o wielkości cząstek < 2 µm, z użyciem łatwo rozpuszczalnej w wodzie substancji pomocniczej. W ten sposób mogą być wytwarzane preparaty zawierające substancje lecznicze w szerokim zakresie dawek, od bardzo małych, gdyż proces zapobiega stratom substancji leczniczej do nawet 200 mg. Metoda ta jest korzystna dla substancji leczniczych łatwo ulegających pyleniu.

Technologia Kryotab^® polega na liofilizacji mieszaniny substancji leczniczej, substancji pomocniczych oraz cząstek rozdrobnionego lodu. Substancja lecznicza, substancje pomocnicze oraz cząstki rozdrobnionego lodu o określonej średnicy są mieszane w niskiej temperaturze, a następnie tabletkowane. Woda jest usuwana z układu w procesie liofilizacji. Średnica cząstek lodu ma wpływ na porowatość tabletek. Płynne lub półstałe substancje wiążące, które są wprowadzane do masy tabletkowej w postaci mikrokapsułek, zapewniają dobrą wytrzymałość mechaniczną tabletek.

Ujemną cechą tabletek wytworzonych tymi metodami jest kruchość i możliwość degradacji w środowisku o wilgotności względnej powyżej 65%. Opracowano specjalny rodzaj blistrów z perforacją wokół każdej jednostki leku, po to, żeby ze względu na kruchość tabletek po oderwaniu wieczka blistra wyjmować je z gniazda, a nie wypychać. W celu zabezpieczenia przed wpływem wilgoci, stosuje się wielowarstwowe folie lub dodatkowe opakowania. W przypadku niektórych preparatów pojedyncze blistry są pakowane w torebki aluminiowe, a te z kolei są umieszczane w plastikowym pudełku.

Metoda wytłaczania

Metoda ta polega na formowaniu tabletek poprzez wtłaczanie plastycznej masy utworzonej z mieszaniny proszków zwilżanych np. wodą lub etanolem do odpowiednich form. Rozpuszczalnik zazwyczaj jest usuwany przez suszenie w podwyższonej temperaturze lub suszenie mikrofalowe. Można też tą metodą otrzymać tabletki przez wypełnianie form stopioną, płynną masą składników formulacji, zawierającą rozproszoną substancję leczniczą, np. wypełnianie form zawiesiną substancji leczniczej w żelu agarowym zawierającym laktozę lub mannitol i suszenie pod próżnią w podwyższonej temperaturze. Jako substancje pomocnicze stosowane są również gumy (akacjowa, ksantanowa, guar), karageniany, cukry (maltoza, glukoza, maltodekstryny).

Tabletki sporządzone metodą wytłaczania charakteryzują się mniejszą odpornością mechaniczną niż tabletki uzyskane w wyniku kompresji masy tabletkowej, czas rozpadu wynosi poniżej 15 sekund. Można stosować większe dawki substancji leczniczych niż w procesie liofilizacji.

Metoda tabletkowania

Pod względem technologicznym tabletkowanie jest procesem łatwiejszym niż poprzednie metody. Tabletki mogą być sporządzane metodą bezpośredniego tabletkowania lub przez uprzednią granulację (na mokro, na sucho, topliwą, suszenie rozpyłowe, stapianie – wirowanie). Tabletki uzyskane tą metodą dzięki dobrym parametrom mechanicznym mogą być pakowane w standardowe blistry lub umieszczane w pojemnikach.

Istotny jest wybór substancji pomocniczych, ułatwiających proces tabletkowania i zapewniających uzyskanie krótkiego czasu rozpadu. Trwałe związanie proszków w metodzie bezpośredniego tabletkowania następuje w wyniku nadtapiania substancji pod wpływem energii podczas kompresji, a także wiązania cząstek proszków w wyniku plastycznej deformacji na skutek wytwarzanego ciśnienia w procesie tabletkowania lub wiązania cząstek przez wodę krystalizacyjną, której wydzielanie z substancji krystalicznych następuje pod wpływem prasowania.

W celu ułatwienia bezpośredniej kompresji stałych składników proponowane jest użycie substancji pomocniczych charakteryzujących się porowatą strukturą. Zmianę cech fizycznych można uzyskać w procesie suszenia rozpyłowego.

Szybki rozpad tabletek uzyskuje się przez odpowiedni dobór substancji rozsadzających (superdezitegrantów) takich jak: kroskarmeloza sodu, krospowidon, glikolan sodowy skrobi, zapewniających szybkie pęcznienie w kontakcie z wodą. Dobre właściwości rozsadzające mają pochodne skrobi, celulozy oraz poliwinylopirolidonu. Krótki czas rozpadu można uzyskać po wprowadzeniu ich do masy tabletkowej w ilości od 1 do 10%.

Ważną grupę substancji pomocniczych stanowią: cukry oraz alkohole wielowodorotlenowe, np. glukoza, fruktoza, izomalt, maltitol, mannitol, sorbitol, ksylitol, które charakteryzują się dobrą rozpuszczalnością w wodzie i zdolnością maskowania smaku.

Wykazano przydatność aminokwasów jako substancji ułatwiających zwilżanie powierzchni tabletek i skrócenie ich czasu rozpadu. Rozpad tabletki po umieszczeniu w wodzie zazwyczaj jest procesem dwuetapowym. Początkowo następuje zwilżanie powierzchni tabletki, woda wnika do jej wnętrza przez pory znajdujące się na powierzchni. Proces ten zależy np. od wielkości i kształtu porów, hydrofilowości powierzchni tabletki i od lepkości cieczy zwilżającej. Dalszy etap rozpadu tabletki może być związany z pęcznieniem cząstek substancji rozsadzających, egzotermiczną reakcją ich zwilżania, wydzieleniem gazu, odpychaniem lub odtwarzaniem pierwotnego kształtu cząstek zdeformowanych.

Substancje rozsadzające (superdezintegranty)

Glikolan sodowy skrobi – otrzymywany ze skrobi ziemniaczanej lub kukurydzianej poprzez jej karboksymetylację oraz poprzeczne usieciowanie. Proces karboksymetylacji polega na reakcji skrobi z chlorooctanem sodu w środowisku alkalicznym i neutralizacji przy użyciu kwasu cytrynowego lub octowego, co sprzyja zwiększeniu hydrofilowości cząsteczki. W wyniku poprzecznego sieciowania zmniejsza się rozpuszczalność polimeru. W ten sposób zmodyfikowane cząsteczki skrobi szybciej i w większym stopniu chłoną wodę niż niemodyfikowane. Kulisty kształt cząstek polimeru polepsza właściwości nasypowe masy tabletkowej.

Kroskarmeloza sodu – anionowy polimer, jego pęcznienie następuje w największym stopniu w środowisku pH < 7. Kształt cząstek jest wydłużony, co wpływa niekorzystnie na płynięcie masy tabletkowej. W celu poprawy jej właściwości nasypowych proponuje się np. kriogeniczne mielenie włókien.

Krospowidon – poprzecznie usieciowana odmiana poliwinylopirolidonu o bardzo dobrych właściwościach rozsadzających. W wodzie pęcznieje w niewielkim stopniu (ze względu na słabą rozpuszczalność), natomiast dzięki systemowi kapilar jego gąbczasta struktura szybko chłonie wodę. Natychmiastowe chłonięcie wody poprzez sieć kapilar sprzyja szybkiemu rozpadowi tabletek. Właściwości rozsadzające krospowidonu różnią się w zależności od masy cząsteczkowej i gęstości polimeru. Czas rozpadu tabletek zależy także od wielkości siły zgniotu użytej do tabletkowania.

Sposoby modyfikacji substancji pomocniczych pod kątem ich zastosowania w procesie bezpośredniego tabletkowania można podzielić na chemiczne i fizyczne. Chemiczna modyfikacja znanych substancji pomocniczych wiąże się zwykle z koniecznością wykazania bezpieczeństwa ich stosowania i wykonania badań toksykologicznych oraz z wysokimi kosztami. Z tego powodu częściej stosowane są fizyczne metody modyfikacji.

Wyróżnia się następujące fizyczne procesy modyfikacji:
– rozdrabnianie i/lub przesiewanie – proces ten ma wpływ na ściśliwość cząstek, np. wodorofosforan wapnia, monohydrat ɑ-laktozy;
– krystalizacja – wpływa na zdolność płynięcia proszków lub możliwość tworzenia odmian polimorficznych, np. Di-Pac®;
– suszenie rozpyłowe – kulisty kształt cząstek wpływa korzystnie na zdolność płynięcia, np. laktoza suszona rozpyłowo, Emdex®, laktoza FastFlo®, Avicel® PH;
– granulacja/aglomeracja – poprawia zdolność płynięcia oraz właściwości wiążące substancji, np. Tablettose®, laktitol granulowany;
– dehydratacja termiczna lub chemiczna – poprawia właściwości wiążące, np. bezwodna ɑ-laktoza, pochodne celulozy mikrokrystalicznej o średnicy cząstek od 7 do 32 µm (Avicel® PH-M-06).

Innym sposobem uzyskania substancji pomocniczych ułatwiających bezpośrednie tabletkowanie jest tworzenie mieszanek złożonych z kilku substancji pomocniczych (co-processed excipient systems; All-in-One Direct Compression Vehicles). Łączone są składniki o udowodnionym bezpieczeństwie stosowania, co zapewnia uzyskanie układów o nowych właściwościach i eliminuje konieczność ich analizy toksykologicznej. Złożone substancje pomocnicze do sporządzania ODT metodą bezpośredniego tabletkowania są to aglomeraty substancji pomocniczych o znanych właściwościach, tj. celulozy mikrokrystalicznej (MCC), cukrów prostych, substancji o silnych właściwościach rozsadzających z dodatkiem substancji nieorganicznych, takich jak wodorofosforany wapnia, związki z grupy krzemianów.

Przykłady złożonych substancji pomocniczych:
– Cellactose® – MCC, laktoza – modyfikacja przez suszenie rozpyłowe – zastosowanie do tabletek o dużej zawartości substancji czynnej;
– Starlac® – laktoza, skrobia kukurydziana – suszenie rozpyłowe – do bezpośredniego tabletkowania;
– Avicel® CE 15 – MCC, guma guar – suszenie rozpyłowe – do tabletek do żucia;
– Prosolv® – MCC, krzemionka koloidalna – suszenie rozpyłowe – do tabletek o małych rozmiarach;
– Di-Pac® – sacharoza, modyfikowana dekstryna – krystalizacja – do bezpośredniego tabletkowania;
– Pharmaburst® – zastrzeżony US Patent – do otrzymywania ODT;
– F-Melt® – mannitol, ksylitol, MCC, krospowidon, wodorofosforan wapnia; Neusilin® US2 (glinometakrzemian magnezowy) – suszenie rozpyłowe – do ODT;
– Ludiflash® – mannitol, krospowidon, poliwinylooctan; Kollicoat® SR 30D – suszenie rozpyłowe – do ODT.

Opatentowano następujące technologie wytwarzania tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej metodą tabletkowania:

• Flashtab®
• Orasolv®;
• Durasolv®;
• Ziplets®;
• Wow-tab®;
• Technologia przejścia fazowego;
• OraQuickTM;
• Flashdose®;
• Qdis™.

Flashtab^® – tabletki otrzymane tą metodą zawierają substancję leczniczą w formie mikrokryształów lub mikrogranulek otrzymanych np. w procesie koacerwacji, ekstruzji-sferonizacji, powlekania lub mikrokapsułkowania. Substancja czynna łączona jest ze zgranulowaną mieszaniną substancji pomocniczych i poddana tabletkowaniu. Do preparatów sporządzanych według tej technologii stosowano m.in. granulat dwóch substancji rozsadzających o różnych właściwościach, tj. substancję silnie pęczniejącą (np. krospowidon lub kroskarmelozę sodu) oraz słabo pęczniejącą (np. celulozę mikrokrystaliczną lub modyfikowaną skrobię). Zamiast słabo pęczniejących substancji można zastosować rozpuszczalne w wodzie alkohole wielowodorotlenowe, np. mannitol, sorbitol, maltitol lub ksylitol o właściwościach wiążących.

Orasolv^® – w tej technologii łatwe rozproszenie tabletek w ślinie uzyskano przez wprowadzenie do masy tabletkowej mieszaniny musującej, której obecność może dodatkowo korzystnie wpływać na zamaskowanie nieprzyjemnego smaku substancji leczniczej. Stosuje się również powlekanie cząstek substancji leczniczej.
Tabletki wytwarza się przy użyciu niskich sił zgniotu, co sprzyja uzyskaniu krótkiego czasu rozpadu poniżej 30 sekund. Wadą tej metody jest mała wytrzymałość mechaniczna tabletek. W związku z tym konieczne jest stosowanie jako opakowania specjalnych blistrów, tzw. PackSolv®.

Durasolv^® – uzyskano poprawę parametrów mechanicznych tabletek o krótkim czasie rozpadu, przy użyciu większych sił zgniotu, stosując jako substancje wypełniające m.in. dekstrozę, mannitol, sorbitol, laktozę lub sacharozę. Ilość substancji wypełniających o wielkości cząstek od 20 do 65 µm powinna stanowić przeważającą część masy tabletkowej, tj. od 60% do 95%. Wadą tej technologii jest brak możliwości tabletkowania substancji leczniczych w większych dawkach. Z uwagi na dużą siłę nacisku otoczka powlekanych cząstek substancji leczniczej może ulec zniszczeniu. W porównaniu z technologią Orasolv® tabletki te mogą być pakowane w zwykle stosowane blistry lub opakowania szklane, ponieważ charakteryzują się dobrą wytrzymałością mechaniczną. W optymalizacji może mieć korzystny wpływ dodatek hydrofilowych substancji poślizgowych (stearylofumaranu sodu), zamiast substancji hydrofobowych (stearynianu magnezu), które ułatwiają zwilżanie tabletek.

Ziplets^® – w tej technologii zastosowano nierozpuszczalne, nieorganiczne sole, np. wodorofosforan wapnia, o różnym stopniu uwodnienia w połączeniu z substancjami o silnych właściwościach rozsadzających. Tabletki sporządzone tą metodą charakteryzują się dobrą wytrzymałością mechaniczną i krótkim czasem rozpadu. Do sporządzania matrycy tabletek stosuje się jako substancje wypełniające cukry oraz alkohole wielowodorotlenowe. W wielu składach receptur pojawia się mannitol. Endotermiczna reakcja rozpuszczania mannitolu w ślinie daje uczucie chłodzenia w jamie ustnej. Mannitol nie poddaje się łatwo prasowaniu, a jego zwiększona ilość wpływa na zmniejszenie porowatości tabletek, dlatego do masy tabletkowej wprowadza się dodatkowe substancje ułatwiające proces tabletkowania. Zwiększenie porowatości tabletek można uzyskać też po wprowadzeniu do masy tabletkowej np. substancji sublimujących lub lotnych, tj: wodorowęglan amonu, węglan amonu, kamfora, naftalen, mocznik, uretan.

Wowtab^® – w tej technologii połączono cukry o różnej ściśliwości do wytworzenia granulek w procesie granulacji, które następnie tabletkowano. Dwie substancje pomocnicze o różnej ściśliwości są zastosowane ze względu na to, że jedna ułatwia tabletkowanie, a druga ułatwia rozpuszczanie. Daje to efekt rozpuszczania tabletek w czasie do 15 sekund. Ściśliwość ma wpływ na wytrzymałość mechaniczną i czas rozpadu tabletek. Wykazano korzystny wpływ na czas rozpadu tabletek takich substancji pomocniczych, jak: sacharoza, glukoza, laktoza, maltoza, sorbitol, trehaloza, fruktoza, laktilol – zastosowanych w formie amorficznej. Substancje te charakteryzują się większą ściśliwością niż odmiany krystaliczne, przez co wytrzymałość tabletek jest lepsza. Do substancji o wysokiej ściśliwości zalicza się: maltozę, sorbitol, maltitol i trehalozę. Do substancji o niskiej ściśliwości zalicza się: mannitol, laktozę, glukozę, sacharozę, ksylitol i erytritol.

Technologia przejścia fazowego – do sporządzania granulatu zastosowano dwie substancje, znacznie różniące się temperaturą topnienia, np. ksylitol (o niskiej temp. topnienia) i erytritol (o wysokiej temp. topnienia). Z granulatów sporządzono tabletki, które następnie dodatkowo umieszczano w suszarkach, w temperaturze podwyższonej do temperatury topnienia składnika łatwo topliwego – ksylitolu. Topnienie ksylitolu skutkowało zwiększeniem wielkości porów w tabletkach. W miarę zwiększania ilości ksylitolu w masie tabletkowej, zwiększała się twardość tabletek, co wiązało się z topnieniem, dyfuzją i zestalaniem cząstek ksylitolu oraz tworzeniem nowych połączeń.

OraQuick^TM – w tej technologii roztwory cukrów z dodatkiem żelatyny lub albuminy, sporządzone przy użyciu wody, etanolu, izopropanolu lub ich mieszanin, poddawano suszeniu rozpyłowemu. Uzyskany w ten sposób porowaty produkt łączono z substancją leczniczą w formie mikrosfer oraz z pozostałymi składnikami formulacji i prasowano. Tabletki ogrzewano w suszarce od 10 minut do kilku godzin, zależnie od założonej temperatury w zakresie 50-100°C. Uzasadnieniem ostatniego etapu było zapewnienie dobrej odporności mechanicznej tabletek. Użyty w formulacji glikol polietylenowy ulegał stopieniu, wiążąc silniej cząstki składników masy tabletkowej.

Flashdose^® – technologia ta polega na tworzeniu włókien z mono-, di- lub polisacharydów, np. glukozy, sacharozy, dekstrozy, maltodekstryny w połączeniu np. z ksylitolem lub sorbitolem, pod wpływem podwyższonej temperatury i działania siły odśrodkowej. Wytworzone włókna po odpowiednim rozdrobnieniu są mieszane z substancją leczniczą, substancjami wiążącymi oraz poślizgowymi, a następnie prasowane. Substancje lecznicze, które nie są wrażliwe na temperaturę, mogą być również dodawane na etapie tworzenia włókien. W ten sposób możliwe jest sporządzanie tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zawierających substancje lecznicze w dużych dawkach.

Qdis™ – technologia ta polega na sporządzaniu tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przez tabletkowanie granulatów zawierających ponad 10% substancji rozsadzających. Zakłada się wielkość cząstek aglomeratów większą niż 50 µm. Granulat wymieszany z substancją leczniczą o wielkości cząstek od 50 do 300 µm jest tabletkowany. W celu zwiększenia wytrzymałości mechanicznej tabletki są powlekane proszkami w polu elektrostatycznym.

Maskowanie smaku

Do maskowania smaku stosuje się różne zabiegi technologiczne.

1. Stosowanie substancji poprawiających smak i zapach.
Substancje słodzące: sacharoza, glukoza, fruktoza, mannitol, sorbitol, maltitol, ksylitol, erytrytol, maltoza, sacharyna, aspartam.
Substancje poprawiające lub nadające smak: naturalne, np:. kardamon, aromat anyżkowy, miętowy, cytrynowy, rożany, z pomarańczy gorzkiej/słodkiej lub syntetyczne, np.: wanilina, etylowanilina, propionian metylu, walerianian izopropylu.

Dobór substancji w zależności od smaku:
– słodki – aromat waniliowy, aromaty owocowe;
– kwaśny – aromat cytrynowy, limonowy, pomarańczowy, wiśniowy, grejpfrutowy;
– metaliczny – aromat winogronowy, miętowy;
– gorzki – wyciągi z lukrecji, aromat kawowy, czekoladowy, miętowy, brzoskwiniowy, malinowy, pomarańczowy, cytrynowy, limonkowy, grejpfrutowy, wiśniowy.
– mieszaniny musujące: kwasy organiczne (kwas cytrynowy, winowy, jabłkowy)/bezwodniki kwasowe/kwaśne sole + węglany/wodorowęglany.

2. Modyfikacja rozpuszczalności.
Zmniejszenie rozpuszczalności substancji leczniczej uzyskuje się przez:
– modyfikację cząsteczki, np. monohydrat erytromycyny 2 mg/ml (gorzki smak) – etylobursztynian erytromycyny 50 μg/ml (brak gorzkiego smaku),
– zmianę pH w miejscu rozpuszczania – użycie tzw. inhibitorów rozpuszczania, np. NaOH, CaCO3, NaHCO3 lub Na2CO3 dla sildenafilu.

3. Powlekanie, mikrokapsułkowanie.
Substancje pomocnicze z grupy:
– polimerów: pochodne polimetakrylanów, EC (etyloceluloza), HPMC (hydroksypropylometyloceluloza), HPC (hydroksypropyloceluloza), PVA (alkohol poliwinylowy), octan poliwinylu, żelatyna, CMC, PVP (powidon),
– uwodornionych olejów/wosków: uwodorniony olej bawełniany, kukurydziany, estry kwasów tłuszczowych, Witepsol H32.

Stosowane procesy technologiczne to suszenie rozpyłowe, rozpryskiwanie w komorze oziębiającej, koacerwacja, polimeryzacja międzyfazowa, ekstruzja, powlekanie rdzeni. Wadą jest możliwa rekrystalizacja substancji leczniczej w formie odmian polimorficznych.

4. Kompleksowanie.

Do tego celu wykorzystuje się cyklodekstryny, PEG (polietylenoglikole), żywice jonowymienne (np. pochodne kwasu metakrylowego, diwinylobenzen, kompolimery diwinylobenzenu oraz styrenu).

Maskowanie smaku podlega kontroli. W warunkach in vitro proponuje się m.in. użycie aparatu łopatkowego lub koszyczkowego do badania szybkości uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzi się przez 5 min. Rozpuszczalnik stanowi bufor o pH 7.
Metody oceny smaku:

• analiza uwalniania substancji leczniczej z użyciem detektorów smaku, np. biochemicznych (metoda potwierdza skuteczność powlekania lub mikrokapsułkowania);
• ocena biochemiczna – pomiar aktywacji nukleotydów guaninowych (białka G wiążące na powierzchni komórek kubków smakowych): gustducyny lub trans-ducyny;
• biomimetyczne detektory smaku;
• badania na zdrowych przeszkolonych ochotnikach – ocena fizjologiczna, psychofizyczna;
• badania elektrofizjologiczne;
• analiza preferencji smakowych zwierząt, np. model szczurzy do oceny smaku gorzkiego.

Metody oceny czasu rozpadu ODT

Z powodu zmiennego składu naturalnej śliny ważny jest odpowiedni dobór metody oceny czasu rozpadu oraz rodzaj i ilość stosowanego rozpuszczalnika. Proponowanych jest kilkadziesiąt zamienników naturalnej śliny. Sztuczne śliny stanowią roztwory lub zawiesiny zawierające związki organiczne i nieorganiczne. Różnią się znacznie pH oraz siłą jonową. W skład niektórych wchodzą także enzymy. Trudności w odwzorowaniu warunków panujących w jamie ustnej stwarzają konieczność poszukiwania nowych metod oceny czasu rozpadu in vitro dla tabletek szybko rozpadających się (ODT).

• Metoda farmakopealna: Badanie czasu rozpadu tabletek rozpadających się w jamie ustnej zgodnie z FP X (Monografia: Czas rozpadu tabletek i kapsułek). Badanie jest wykonywane w temp. 37°C. Wymagana duża objętość rozpuszczalnika w tej metodzie, tj. 800-900 ml utrudnia uzyskanie odpowiedniej korelacji wyników in vitro i in vivo.
• Metody niefarmakopealne:

• Modyfikowany aparat łopatkowy do badania szybkości uwalniania substancji leczniczej.
  Tabletka jest umieszczana w metalowym koszyczku o średnicy oczek 3-3,5 mm x 3,5-4 mm, który jest umocowany w taki sposób, aby znajdował się 6 cm od górnej powierzchni zlewki i opierał się o ściankę okrągłodennej zlewki. Zalecane jest użycie 900 ml wody o temp. 37°C, przy prędkości obrotów mieszadła 100 obr./min. Za czas rozpadu uznaje się moment, w którym w koszyczku nie stwierdza się obecności niezwilżonych cząstek tabletki.
• Ocena czasu rozpadu na podstawie analizy obrazu zapisanego przy użyciu fotograficznego aparatu cyfrowego.
  Badanie jest prowadzone w naczyniu dwukomorowym. Zewnętrzną część stanowi płaszcz wodny. Wewnętrzna komora, wypełniona 200 ml rozpuszczalnika, jest wyposażona w siatkę z trzema wgłębieniami do pozycjonowania tabletek oraz w mieszadło magnetyczne. Dynamikę procesu rozpadu tabletek ocenia się na podstawie zmian wielkości powierzchni tabletki w czasie.
• Badanie przy użyciu analizatora tekstury.
  Komora z płaszczem grzewczym jest wypełniona 18 ml rozpuszczalnika. Tabletka umieszczona w komorze jest poddawana działaniu siły nacisku płasko zakończonej cylindrycznej sondy. Wyznaczane są profile zależności pokonanej przez sondę odległości względem czasu, na podstawie których określa się początek procesu rozpadu tabletki oraz moment jego zakończenia. Rejestrowane są także zmiany grubości tabletek w czasie.
• Aparat nowej konstrukcji (produkowany w Japonii).
  Zasadnicze elementy tworzą: obrotowy trzpień, płytka perforowana o średnicy otworów ok. 1 mm oraz zbiornik z rozpuszczalnikiem. Płytka, przedzielona na dwie części, jest połączona z dwiema elektrodami. Ilość rozpuszczalnika jest dobierana w taki sposób, aby dolna powierzchnia płytki stykała się z powierzchnią rozpuszczalnika znajdującego się w zbiorniku. Po umieszczeniu tabletki na płytce trzpień, obracając się wokół własnej osi, dotyka jej powierzchni. Tabletka ulega stopniowo rozpadowi pod wpływem oddziaływania sił tarcia, nacisku oraz kontaktu z wodą. Po całkowitym rozpadzie tabletki pierścień styka się z dwiema częściami płytki, powodując przepływ prądu. Zamontowany elektroniczny czujnik służy do rejestracji czasu rozpadu.
• Metoda strzykawkowa.
  Na powierzchnię tabletki nanosi się strzykawką 1 ml wody. Po 30 sekundach palpacyjnie sprawdza się stopień zwilżenia masy tabletkowej.
• Metoda zwilżania.
  Rozpuszczalnikiem może być woda destylowana lub roztwór barwnika, którym zwilża się podwójnie złożoną bibułę umieszczoną na szalce Petriego. Od momentu ułożenia tabletki na środku zwilżonej bibuły jest dokonywany pomiar czasu, po upływie którego cała powierzchnia tabletki ulega zwilżeniu. Zostaje wyznaczony współczynnik zwilżalności, który określa ilość rozpuszczalnika zaabsorbowanego przez tabletkę w trakcie badania.
• Symulowany test zwilżania.
  Ilość rozpuszczalnika do badania (np. 0,1% roztworu barwnika) dobiera się w zależności od masy tabletki, tj. od 0,75 do 1,75 ml, odpowiednio dla tabletek o masie poniżej 49 mg lub powyżej 800 mg. Tabletka jest umieszczana na krążku bibuły, na który przy użyciu pipety automatycznej odmierzana jest określona ilość roztworu barwnika. Czas zwilżania jest określany w momencie, gdy cała powierzchnia tabletki ulega zwilżeniu.

Optymalizacja technologii sporządzania ODT ma na celu:

• skrócenie czasu rozpadu;
• poprawę wytrzymałości mechanicznej tabletek;
• możliwość wprowadzenia do masy tabletkowej substancji leczniczych w ilości powyżej 100 mg;
• modyfikację uwalniania substancji leczniczej;
• skuteczne zamaskowanie nieprzyjemnego smaku substancji leczniczych lub nieprzyjemnego uczucia nierozpuszczonej pozostałości w ustach;
• zapewnienie stabilności postaci leku przechowywanych w różnych warunkach wilgotności i temperatury powietrza, niezależnie od rodzaju opakowania;
• opracowywanie nowych substancji pomocniczych lub modyfikowanie już stosowanych w celu ułatwienia procesu bezpośredniego prasowania tabletek.

Należy zaznaczyć, że ze względu na kosztowną technologię, produkcja ODT jest uzasadniona tylko wówczas, gdy istnieje znaczna korzyść z punktu widzenia farmakokinetycznego. W porównaniu z tradycyjnymi tabletkami, formy te są korzystne tylko wówczas, gdy szybkość uwalniania zapewni szybkie osiągnięcie miejsca działania.

dr n. farm. Regina Kasperek
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Fot. Fotolia.pl

Literatura:
1. Farmakopea Polska X. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, PTF Warszawa 2014.
2. Jachowicz R. (red.). Postać leku. Optymalizacja leków doustnych i do oczu w nowoczesnej technologii farmaceutycznej. Wydawnictwo lekarskie. PZWL Warszawa 2013.
3. Jachowicz R., Krupa A.: Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej. Kierunki badań, technologie. Cześć I. Farm. Pol. 66, 6, 443-47, 2010.
4. Krupa A., Jachowicz R.: Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej. Kierunki badań, technologie. Cześć II. Farm. Pol. 66, 7, 521-27, 2010.
5. Kokoszka A., Barbič-Žagar B., Brus S., Dular-Meglič T.: Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej: zalety i ograniczenia użyteczności. Wiad. Psychiatr. 13, 2, 70-77, 2010.
6. Desai C., Prabhakar B.: Development and evaluation of orally disintegrating tablets of cilostazol-β-CD inclusion complexes. Drug Dev. Ind. Pharm., 28, 1-19, 2014.
7. Katsuno E., Tahara K., Takuechi Y., Takeuchi H.: Orally disintegrating tablets prepared by a co-processed mixture of micronized crospovidone and mannitol using a ball mill to improve compactibility and tablet stability. Powder Tech. 241, 60-66, 2013.
8. Pabari RM, Ramtoola Z.: Application of face centred central composite design to optimise compression force and tablet diameter for the formulation of mechanically strong and fast disintegrating orodispersible tablets. Int. J. Pharm. 430(1-2), 18-25, 2012.