Receptura cytostatyków

Sporządzenie leku recepturowego polega na:

połączeniu w odpowiedni sposób składników, czyli rozpuszczeniu lub zdyspergowaniu substancji leczniczych i pomocniczych w odpowiednim rozpuszczalniku lub podłożu, rozdrobnieniu, zmieszaniu składników stałych, zmieszaniu składników płynnych;
przeniesieniu do opakowania właściwego dla danej postaci leku;

Według polskich przepisów prawnych leki recepturowe w aptece sporządza farmaceuta lub technik farmaceutyczny. Technik farmaceutyczny nie może sporządzać leków z substancjami bardzo silnie działającymi (wykaz A) lub odurzającymi (wykaz N).

Leki cytostatyczne, cytostatyki, leki cytotoksyczne, leki przeciwnowotworowe to grupa substancji naturalnych i syntetycznych używanych w chemioterapii nowotworów, działająca toksycznie na komórki nowotworowe charakteryzujące się szybkimi podziałami. Leki te uszkadzają jednak także inne szybko dzielące się, zdrowe komórki (szpik kostny, błony śluzowe, komórki włosów), stąd częste są działania niepożądane takie jak: anemia, nudności, wymioty czy łysienie.

Leki przeciwnowotworowe są z natury związkami bardzo toksycznymi. Stąd ich przygotowanie musi odbywać się w ściśle kontrolowanych warunkach, które pozwolą na wykonanie bezpiecznego dla pacjenta leku przy niewielkim ryzyku dla pracowników służby zdrowia. Warunki te muszą zapewnić jałowość wytwarzanego produktu i eliminować zanieczyszczenie środowiska pracy.

Spróbujmy połączyć recepturę z lekami cytotoksycznymi i utworzyć recepturę cytostatyków, czyli zarys przygotowywania leków onkologicznych w dawkach dziennych.

W tym miejscu należy podkreślić, że jest to „przygotowanie” a nie „sporządzanie”. Użyte przez ustawodawcę wyrażenie „przygotowanie” ustanawia nową kategorię czynności – nie jest to sporządzanie leków recepturowych, nie jest to również sporządzanie leków aptecznych.

Biorąc pod uwagę jedynie językową wykładnię tych określeń, musimy zgodzić się, że sporządzanie oznacza wykonanie nowego leku, natomiast przygotowanie to takie działanie na gotowym leku, które umożliwia jego podanie pacjentowi.

Gdzie znajdziemy miejsce, w którym moglibyśmy przygotować taki lek?

Jedynym miejscem, o którym mówi ustawa jest Apteka Szpitalna – art. 86 ust. 3 pkt 3 ustawy Prawo farmaceutyczne (Dz. U. nr 45 poz. 271 z 2008 r. z późn. zmianami). Najlepiej aby nastąpiło to w Centralnej Pracowni Leku Cytotoksycznego (CPLC) mieszczącej się właśnie na terenie Apteki Szpitalnej. CPLC powinno być wydzielonym pomieszczeniem oddzielonym od innych pomieszczeń śluzami, tworząc boks aseptyczny, w którym wymagana jest klasa czystości B oraz minimum 10-krotna wymiana powietrza w ciągu godziny. Boks aseptyczny musi być wyposażony w loże przystosowane do pracy z lekami przeciwnowotworowymi. Loże takie posiadają nawiew laminarny i filtry HEPA oraz wyprowadzenie na zewnątrz pomieszczenia. Wewnątrz loży, gdzie odbywa się właściwe przygotowanie leków, wymagana jest klasa czystości A.

Kto może przygotować leki onkologiczne w dawkach dziennych?

Za przygotowywanie leków cytotoksycznych odpowiedzialność ponosi magister farmacji. Jedynie farmaceuci posiadają merytoryczne przygotowanie do sporządzania leków w szczególności leków z wykazu A, parenteralnych czy zawierających substancje odurzające. Należy dodać, iż wiele z leków przeciwnowotworowych np.: Cyclophosphamidum, Cytarabinum, Dacarbazinum, Doxorubicinum, Vinblastinum czy Vincristinum należy właśnie do wykazu A. Poza znajomością technik przygotowywania leków (w tym cytostatyków) pozyskaną w trakcie studiów farmaceutycznych, farmaceuci posiadają też wiedzę merytoryczną obejmującą znajomość zarówno farmakologii, toksykologii, farmakokinetyki czy właściwości fizykochemicznych leków cytotoksycznych.

Znajomość zagadnień takich jak stężenie maksymalne, iloczyn rozpuszczalności, stabilność po rozpuszczeniu, dobór rozpuszczalnika czy dobór opakowania (PVP, PCV, szkło) jest podstawą prawidłowej pracy z cytostatykami, a wiedzę i umiejętności w tym zakresie jak wskazano powyżej posiadają farmaceuci, a nie inny personel do tego przyuczony.

Jakich narzędzi i materiałów użyć do przygotowania leków cytotoksycznych?

Dla zapewnienia bezpieczeństwa podczas przygotowywania leków przeciwnowotworowych konieczne jest stosowanie odpowiednich, jałowych wyrobów medycznych.

Zaleca się stosowanie bezigłowego systemu zamkniętego w postaci przyrządów do transferu leków gwarantujących bezpieczne bezigłowe połączenie typu Luer Lock – zalecenie ISOPP 2007.

Jeżeli stosuje się system igłowy, to igły muszą być dużej średnicy tak, aby podczas procesu aseptycznego nie wytwarzało się nadmierne ciśnienie.

Strzykawki muszą zapewniać prawidłowe i bezpieczne połączenie z przyrządem do transferu leków lub z igłą (system igłowy), nawet przy wzroście ciśnienia w trakcie wykonywania leku. Zaleca się stosowanie:

strzykawek typu Luer Lock, wykonanych z polipropylenu;
podkładów chłonnych jednorazowego użytku do pokrycia powierzchni roboczej w loży, tak, aby nie wystawały poza powierzchnię roboczą;
tac do przenoszenia preparatów wykonanych z materiałów łatwych do czyszczenia i dezynfekcji;
ściereczek i gąbek jednorazowego użytku wykonanych z materiałów niepylących.

Co powinna zawierać recepta lekarska wewnątrzszpitalna na lek cytostatyczny?

Dane pacjenta: imię, nazwisko pacjenta, data urodzenia lub PESEL, masa ciała pacjenta w kg, wzrost w cm, powierzchnia ciała w m²(BSA – ang. Body Surface Area) oraz nazwę oddziału lub poradni generującej zlecenie.
Dane dotyczące leku: nazwa leku międzynarodowa lub handlowa, schemat terapeutyczny, dawka, rodzaj iniekcji, rodzaj rozpuszczalnika oraz jego objętość.
Dane dotyczące lekarza: podpis i pieczątka lekarza.
Dane pozostałe: data recepty oraz termin podania leku.

Przygotowanie leku cytotoksycznego.

Farmaceuta kontroluje receptę pod względem merytorycznym, poprawność przepisanych leków i dawek, w oparciu o schemat leczenia. W przypadku pojawienia się wątpliwości farmaceuta wyjaśnia je z lekarzem, fakt konsultacji powinien być odnotowany na recepcie. Sprawdzona recepta musi być wpisana do dokumentacji pracowni i oddana do wykonania.

Dzienne dawki leków cytostatycznych przygotowuje się na podstawie informacji zawartych w CHPL (Charakterystyce Produktu Leczniczego) według zasady ex tempore (tj. bezpośrednio przed zastosowaniem).

Trwałość przygotowanego leku należy oceniać w wielu aspektach, głównie zwracając uwagę na ich trwałość mikrobiologiczną, fizyczną, chemiczną, terapeutyczną czy wreszcie toksykologiczną. Okres trwałości wyprodukowanego wlewu określa CHPL. Z mikrobiologicznego punktu widzenia leki te najlepiej wykorzystywać bezpośrednio po sporządzeniu, a jeśli nie jest to możliwe stosować maksymalnie 24-godzinny okres przechowywania. Przykładowo trwałość fizykochemiczna roztworu melphalanu (który był przygotowywany CPLC ), w worku do iniekcji (PP) lub butelce (PE) wynosi (według monografii preparatu) 45 minut.

Nadto należy wyraźnie podkreślić, że w przypadku schematu terapeutycznego zawierającego kilka różnych leków przewciwnowotworowych nie przygotowuje się ich jako jednorodną mieszaninę w jednym pojemniku. Substancje te rozcieńczone w soli fizjologicznej lub 5% glukozie (w zależności od instrukcji producenta) podaje się kolejno w oddzielnych pojemnikach, nie mieszając ze sobą. Sporządzenie mieszaniny cytostatyków w jednym pojemniku byłoby błędem w sztuce i stanowiłoby zagrożenie dla zdrowia i życia pacjenta.

Dotyczy to również leków zawierających tę samą substancję aktywną, ale pochodzących od różnych producentów.

Jeżeli to możliwe (aspekt ekonomiczny), zaleca się stosowanie zamiast proszków liofilizowanych, koncentratów w postaci roztworów, co ogranicza ilość operacji i zmniejsza ryzyko powstawania aerozoli. Ze względów ekonomicznych zaleca się również stosowanie roztworów o dużych stężeniach, czyli koncentratów leków.

Dużym ułatwieniem przy produkcji leków onkologicznych w dawkach dziennych dla pacjenta są wyspecjalizowane programy komputerowe. Pomagają zarówno farmaceucie w CPLC, jak również lekarzom zlecającym chemioterapię i pielęgniarkom potwierdzającym podanie leku. Specjalnie utworzona przez współpracę lekarzy i farmaceutów baza danych pozwala na wybór odpowiednich schematów terapii, wprowadzanie ograniczeń dawek dla konkretnych leków oraz wprowadzanie zasad modyfikacji dawki. Określenie dawki leku jest szczególnie ważne u pacjentów z niewydolnością wątroby, nerek i w przypadku zmian w obrazie krwi. Każdy krok procesu od zaplanowania przez lekarza poprzez weryfikację przez farmaceutę i produkcję cytostatyku aż do podania leku przez pielęgniarkę jest szczegółowo dokumentowany. Dzięki programowi możliwe jest także rozliczenie kosztów zorientowane na pacjenta lub jednostkę szpitala.

Jakie informacje powinna zawierać etykieta leku cytotoksycznego?

nazwę apteki, w której preparat został wykonany;
imię i nazwisko pacjenta;
datę urodzenia lub PESEL pacjenta;
nazwę oddziału lub jednostki prowadzącej leczenie;
nazwę leku, dawkę, objętość, drogę podania;
warunki przechowywania;
datę i godzinę wykonania oraz okres trwałości gotowego preparatu.

Jak transportować przygotowane leki cytotoksyczne w dawkach dziennych dla pacjenta?

Leki cytotoksyczne sporządzone w CPLC należy pakować tak, aby zachowana była ich stabilność fizykochemiczna. Przygotowane opakowania zawierające leki cytotoksyczne należy umieścić w plastikowych, sztywnych, szczelnie zamkniętych, termostabilnych pojemnikach, umożliwiających bezpieczny transport. Osoba transportująca leki cytotoksyczne musi zostać przeszkolona z zakresu właściwego obchodzenia się z tymi lekami oraz z zakresu niebezpieczeństwa, jakie one ze sobą niosą. Czas transportu powinien być możliwie krótki, a leki w odpowiedni sposób zabezpieczone przed osobami nieupoważnionymi oraz przed ewentualnym uszkodzeniem pojemników. Transport pojemników z lekami cytotoksycznymi powinien odbywać się w oznaczonych i przeznaczonych wyłącznie do tego celu kontenerach lub wózkach. Pojemniki, kontenery, wózki powinny być raz dziennie poddawane myciu detergentem oraz dezynfekcji zgodnie z procedurą wewnętrzną szpitala. Do CPLC mogą powrócić wyłącznie zdezynfekowane pojemniki. Zaleca się, aby pojemniki do transportu leków cytotoksycznych miały gładkie powierzchnie, łatwe do mycia i dezynfekcji.

Osoba odbierająca przygotowane w CPLC leki cytotoksyczne zobowiązana jest do potwierdzenia czytelnym podpisem wraz z datą i godziną odbioru wykonanego leku.

dr n. farm. Przemysław Rokicki

Fot. Fotolia.pl

Piśmiennictwo:

Ustawa z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych, art. 5 ust. 11 (Dz. U. z 2004 r. Nr 210, poz. 2135).
Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 6 listopada 2012 r. w sprawie leków, które mogą być traktowane jako surowce farmaceutyczne przy sporządzaniu leków recepturowych (Dz. U. z 2012 r. poz. 1259).
Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 lutego 2009 r. w sprawie kryteriów klasyfikacji produktów leczniczych, które mogą być dopuszczone do obrotu w placówkach obrotu poza aptecznego oraz punktach aptecznych (Dz. U. z 2009 r. Nr 24, poz. 151).
Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 11 września 2014 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie recept lekarskich (Dz. U. z 2014 r. poz. 1239).
Receptura apteczna. Podręcznik dla studentów farmacji, Renata Jachowicz (red.), Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007, ISBN 9788320035551
Przewodnik PIC/S w zakresie dobrych praktyk dotyczących sporządzania leków w aptekach szpitalnych i zakładowych
Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 1 października 2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz.U. 2008 nr 184 poz. 1143 z późn. zm.)
Standardy jakościowe w farmacji onkologicznej QUAPOS 5
„Dzienne dawki leków onkologicznych.”, mgr farm. Kazimierz Jura, Aptekarz Polski, październik 2013, nr 86/64 online
Ustawa Prawo farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 r. (Dz.U. 2001 Nr 126 poz. 1381 z późn.zm.)