Profil bezpieczeństwa leków

Produkt leczniczy, który znajduje się w obrocie musi charakteryzować się zadowalającą skutecznością i akceptowalnym profilem bezpieczeństwa, co oznacza, że stosowanie każdego leku wiąże się z większym lub mniejszym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych.

Od dawien dawna znana jest zasada mówiąca o tym, że im lek wykazuje silniejsze działanie farmakologiczne, tym ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz ich charakteru czy stopnia nasilenia wzrasta.

Jak jest ustalany profil bezpieczeństwa nowej cząsteczki?

Profil bezpieczeństwa nowej cząsteczki leku jest ustalany poprzez liczne testy i badania przedkliniczne, a następnie wieloetapowo weryfikowany i oceniany wieloma badaniami klinicznymi. Najwcześniejsze etapy obejmują badania in vitro, które oceniają wpływ potencjalnego leku na najważniejsze narządy takie jak serce, wątroba, żołądek, mózg, jelita, ale również na tkanki i poszczególne komórki. W momencie uzyskania obiecujących wyników na etapie badań in vitro, podejmowana jest decyzja o przejściu w fazę badań in vivo.

Badania na zwierzętach

Badania in vivo prowadzone są na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych: dwóch niższych (myszy, szczury, świnki morskie lub chomiki) i jednym wyższym (króliki, koty lub psy). W sytuacjach wyjątkowych, badania prowadzi się na ssakach wyższych (małpy).

Wszystkie zwierzęta laboratoryjne hodowane są w ściśle kontrolowanych warunkach i są odpowiednio karmione. Badania na zwierzętach rozpoczyna się od ustalenia dawki śmiertelnej (letalnej) dla 50% osobników z grupy badanych zwierząt, tzw. DLM (dosis letalis). Na tym etapie oceny wykonuje się pomiary stężenia badanej cząsteczki w płynach ustrojowych, tkankach i narządach po podaniu jej różnych dawek różnymi drogami (per os, per rectum, intravenous). Na podstawie tych wyników określa się przypuszczalne dawki lecznicze. Co więcej, pomiary stężeń leku w różnych tkankach i płynach ustrojowych zwierząt dają nam pogląd na profil farmakokinetyczny badanej cząsteczki w organizmie zwierząt, co pozwala nam wstępnie zakładać zachowanie się leku w organizmie człowieka.

Każdą grupę zwierząt po podaniu badanej substancji obserwuje się pod kątem oceny stanu czynnościowego takich narządów jak szpik kostny, wątroba, nerki, układ sercowo-naczyniowy, pokarmowy i ośrodkowy układ nerwowy i porównuje się z grupą kontrolną. Dzięki temu uzyskuje się wyniki obiektywne, które zostają wykorzystane do analizy statystycznej. Wyniki mówią nam, na jakie narządy oraz tkanki działa lek i określają stopień toksyczności, jaki może pojawić się w wyniku długotrwałego podawania leku.

Wykonuje się również badania, w których cząsteczka leku stosowana jest miejscowo na skórę i błony śluzowe, co pomaga określić jej ewentualne właściwości uczulające i drażniące. Dane z badań nieklinicznych mają największe znaczenie na wstępnych etapach oceny leku, natomiast wraz z rozwojem dalszych faz, to dane kliniczne odgrywają kluczową rolę.

Ocena działania genotoksycznego

Bardzo ważnym elementem badań nieklinicznych jest ocena działania genotoksycznego, mutagennego, kancerogennego potencjalnego leku oraz jego wpływu na zdolności reprodukcyjne zwierząt. Niekorzystny wpływ badanego związku na aktywność genów lub chromosomów, potencjalnie mogący wywołać mutacje, ocenia się w badaniach genotoksyczności, które obejmują swoim zakresem ocenę działania mutagennego.

Konsekwencją wykazywania aktywności genotoksycznej jest zmiana w sekwencji nukleotydów w wyniku czego powstają nieprawidłowe białka pozbawione swoich podstawowych funkcji. Coraz powszechniej badania te prowadzi się na liniach komórkowych, które pozwalają wskazać, czy dany związek chemiczny wpływa bezpośrednio lub pośrednio na aktywność genów, skutkując powstawaniem mutacji punktowych w obrębie genu lub mutacji chromosomowych w obrębie chromosomów.

Ocena działania kancerogennego

Działanie kancerogenne ocenia się po kilku- lub kilkunastomiesięcznym okresie podawania leku zwierzętom hodowlanym. Kolejnym badaniem jest ocena wpływu cząsteczki leku na funkcje rozrodcze i płodność samców i samic, jak również wpływ na funkcje rozwojowe u potomstwa. Są to badania wykonywane dla każdego leku i prowadzone są tylko w fazie badań przedklinicznych. Zapisy z tych badań znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego każdego leku w punkcie 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie.

Na czym polegają badania przedkliniczne?

Badania przedkliniczne stanowią podstawę do uzyskania bardzo ogólnego poglądu na profil bezpieczeństwa leku. Należy jednak pamiętać, że nie istnieje żaden model zwierzęcy, który umożliwiłby wyeliminowanie badania leku na ludziach, czy nawet wprowadzenia ograniczeń w jego badaniu. Zwierzęta nie tylko różnią się od człowieka budową, ale również wrażliwością na działanie leków. Zwierzęciem najbardziej zbliżonym budową i mającym najwięcej wspólnych szlaków metabolicznych z człowiekiem jest szympans. Z powodów głównie ekonomicznych, jest on jednak bardzo rzadko wykorzystywany w badaniach przedklinicznych. Jednak co jest najważniejsze to to, że do fazy badań klinicznych przechodzą jedynie te leki, które ocenione zostały w fazie badań przedklinicznych, jako skuteczne i bezpieczne.

Jak przebiegają badania kliniczne?

Badania kliniczne składają się z 4 faz. Trzy z nich prowadzone są przed wprowadzeniem leku do obrotu, ostatnia w momencie, kiedy lek uznany za skuteczny i bezpieczny znajduje się na rynku. To pokazuje, że nawet jeśli lek jest już w obrocie, nadal prowadzone są aktywne czynności pod postacią post-marketingowych badań klinicznych, oceniających jego bezpieczeństwo.

I faza badań klinicznych

W trakcie badań klinicznych I fazy dokonywana jest pierwsza ocena bezpieczeństwa stosowania leku u człowieka. Te badania prowadzone są najczęściej w zamkniętych, specjalnie do tego rodzaju badań zaprojektowanych ośrodkach badawczych. Najczęściej w tej fazie biorą udział zdrowi pacjenci, niekiedy ze względów etycznych są to pacjenci z jednostką chorobową, która stanowi potencjalne wskazanie dla badanego leku (leki stosowane w terapii przeciwnowotworowej).

Przeprowadzane są zwykle na małej grupie osób, liczącej od kilku do kilkunastu, maksymalnie kilkudziesięciu osób. Jest to najkrótsza i najmniej liczna z faz klinicznych oceny leku, ponieważ niesie ze sobą najwięcej ryzyka dla uczestnika badania. Kandydat na potencjalny lek podawany jest uczestnikom badania w dawce pojedynczej, ale w różnych stężeniach przez okres kilku dni oraz w dawkach wielokrotnych z zastosowaniem zmiennych odstępów czasowych. Na tym etapie określany jest stopień wchłaniania leku z przewodu pokarmowego, stężenie we krwi i tkankach oraz parametry określające sposób usuwania leku z organizmu. W oparciu o wyniki tej fazy badania wstępnie ustala się dawkowanie leku poprzez ocenę tego, jak dawka leku daje oczekiwaną odpowiedź kliniczną.

II faza badań klinicznych

II faza badań klinicznych określa skuteczność i krótkotrwałe bezpieczeństwo leku w grupie pacjentów stanowiących populację docelową dla danego leku stosowanego we wstępnie zakładanych wskazaniach. Czas obserwacji klinicznej jest już istotnie dłuższy, a liczba pacjenta sięga kilkuset osób. Na tym etapie prowadzi się badania, w których określa się schemat dawkowania leku w oparciu o ocenę oczekiwanej skuteczności przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.

Prowadzone są również badania szczegółowo analizujące profil farmakokinetyczny leku, jego zależności od zmienności osobniczej i wpływ różnych czynników na określone parametry kinetyczne. W tej fazie badań prowadzi się pierwsze badania o charakterze porównawczym nowego leku z placebo lub terapią referencyjną dla danego schorzenia, najczęściej podwójnie zaślepione. Wyniki tych badań pozwalają nie tylko potwierdzić skuteczność terapeutyczną nowego leku, ale również ocenić kolejne działania niepożądane, ich stopień nasilenia oraz częstotliwość.

III faza badań klinicznych

III faza badań klinicznych to etap, w którym skuteczność i bezpieczeństwo oceniane jest z udziałem jak największej liczby chorych (od 1 000 do 3 000 i więcej) na przestrzeni kilku lat. Osoby biorące udział w badaniach tej fazy mają stanowić zróżnicowaną populację (płeć, wiek, pochodzenie), jednak z jasnym określeniem kryterium włączenia mającym na celu przebadanie leku w populacji zbliżonej do populacji chorych występującej w praktyce klinicznej.

Prowadzona jest ona zwykle przez wiele ośrodków klinicznych, często zlokalizowanych w różnych krajach. Celem tej fazy badań jest dalsze potwierdzenie skuteczności leku w danej terapii u większej liczby pacjentów, ustalenie korzyści do ryzyka na podstawie obserwowanej skuteczności oraz raportowanych zdarzeń niepożądanych, nie tylko podczas krótkotrwałego, ale również długotrwałego stosowania. Oczywiście zadaniem następnej fazy jest potwierdzenie lub zweryfikowanie wyników dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leku uzyskanych podczas poprzedniej fazy badania, czyli w tym przypadku II. Pozwala także na poznanie działań niepożądanych występujących nieco rzadziej i uzależnionych od innych czynników, takich jak równolegle stosowane leki czy schorzenia współistniejące, których zdobycie jest niezbędne do ubiegania się o uzyskanie pozwolenia na dopuszczenie leku do powszechnego stosowania.

IV faza badań klinicznych

Ostatnia, czyli IV faza badań klinicznych prowadzona jest dla produktów leczniczych, które uzyskały już pozwolenie na dopuszczenie do obrotu i są obecne w aptekach. Celem badań post-marketingowych jest przede wszystkim dalsza, pogłębiona ocena profilu bezpieczeństwa zarejestrowanego leku. Badania te są długofalowe i mają głównie charakter obserwacyjny.

Działania niepożądane zaraportowane w przebiegu badania klinicznego

Badania kliniczne wszystkich trzech faz dostarczają nam danych na temat profilu bezpieczeństwa, w tym rodzaju działań niepożądanych i częstotliwości występowania, dla których potwierdzony został związek przyczynowo-skutkowy. Raportowane działanie niepożądane zostają uwzględnione w drukach informacyjnych przeznaczonych dla pacjenta (Ulotka informacyjna) oraz dla lekarzy i farmaceutów (Charakterystyka Produktu Leczniczego). Zapis tych działań niepożądanych jest ściśle określony i uporządkowanych zgodnie z częstotliwością ich raportowania w czasie trwania badań klinicznych.

Ograniczenia w badaniach klinicznych

Badania kliniczne, nawet te prowadzone przez wiele lat, w wielu ośrodkach, państwach czy kontynentach posiadają swoje ograniczenia ze względu na obowiązujące kryteria włączenia i wyłączenia pacjentów, jak również z góry określone ścisłe schematy postępowania. Tym samym, nawet w badaniach klinicznych prowadzonych w warunkach jak najbardziej zbliżonych do warunków rzeczywistych, trudne jest do zaobserwowania wszystkich działań niepożądanych wynikających ze stosowania danego leku.

Działania niepożądane typu A

W badaniach klinicznych najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi są te wynikające z mechanizmu działania leku i te zależne od przyjętej przez pacjenta dawki substancji leczniczej (typ A; „drug actions”). Są to działania niepożądane stosunkowo łatwe do przewidzenia, które występują najczęściej, a jednocześnie rzadko kiedy skutkują hospitalizacją pacjenta lub prowadzą do jego zgonu. W przypadku gdy wystąpią, zalecana jest konsultacja z lekarzem i modyfikacja dawki lub zmiana schematu przyjmowania leku.

Przykładami takich działań niepożądanych są na przykład krwotoki w wyniku stosowania leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryna), hipotensja ortostatyczna po inhibitorach receptorów alfa1-adrenergiczneych (np. doksazosyna), hipoglikemia po podaniu insuliny czy ból głowy po stosowaniu leków rozszerzających naczynia krwionośne. Ich występowanie może być wynikiem wielokierunkowego działanie leku, jak również słabej selektywności, np. hipotonia ortostatyczna po podaniu sildenafilu. Przyczyną działań niepożądanych typu A są też przypadkowe przedawkowania leku, do których należy hepatotoksyczność po podaniu paracetamolu, jak również interakcje lekowe, głównie te wynikające z działania synergistycznego, co powoduje nakładanie się działań niepożądanych np. przyjmowanie wielu leków z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych i ich działanie gastrotoksyczne.

Działania niepożądane typu B

Jeśli chodzi o dalsze kategorie działań niepożądanych, to w następnej kolejności mamy działania niepożądane typu B („bizarre”), których występowanie nie jest uzależnione od mechanizmu czy dawki leku, a jedynie od wrażliwości osobniczej osoby przyjmującej lek. Są to wszelkiego rodzaju reakcje nadwrażliwości, których przebieg niestety może mieć bardzo poważny charakter (wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy), a ryzyko hospitalizacji pacjenta z powodu ich wystąpienia jest wysokie. Reakcja nadwrażliwości może wystąpić z różnym opóźnieniem – w ciągu kilku minut, godziny lub nawet kilka dni od rozpoczęcia leczenia. Oczywiście w tej kategorii mieszczą się również działania niepożądane, takie jak wysypka, świąd, zaczerwienienie skóry o podłożu alergicznym, w przypadku których ostawienie leku i ewentualnie wdrożenie terapii przeciwhistaminowej lub skórnie stosowanych sterydów jest wystarczające. Jednak należy pamiętać, że ta grupa działań niepożądanych mimo, iż trudna do przewidzenia powinna u osób, u których w przeszłości występowały incydenty związane z nadwrażliwością, skutkować zachowaniem szczególnej ostrożności.

Są grupy leków, na przykład niesteroidowe leki przeciwzapalne, gdzie występuje tak zwana nadwrażliwość krzyżowa, czyli jeśli pacjent ma objawy uczulenia związane z przyjmowaniem naproksenu, z dużym prawdopodobieństwem będzie również uczulony na inne leki z tej grupy, jak ibuprofen czy ketoprofen. Inne grupy leków cechujące się występowaniem nadwrażliwości krzyżowej to antybiotyki beta-laktamowe czy leki miejscowo znieczulające.

Działania niepożądane typu C

Działania niepożądane typu C („chronic”) to takie działania, które występują na skutek długotrwałej terapii danym lekiem i są pochodną jego mechanizmu działania i czasu trwania terapii. Pomimo pozornie takich samych przyczyn ich powstawania, istotna różnica między działaniami niepożądanymi typu C i typu A to czas stosowania leku (typ A – krótki, typ C – długi). Typowymi działaniami niepożądanymi w tej kategorii jest choroba zakrzepowa u kobiet stosujących doustną antykoncepcję, lipohipertrofia tkanki podskórnej na skutek długotrwałego podawania insuliny w to samo miejsce bez stosowania rotacji miejsc iniekcji czy osteoporoza na skutek przewlekłego stosowania glikokortykosteroidów. W tej grupie znajdują się również uzależnienia, np. od opioidowych leków przeciwbólowych lub leków o działaniu nasennym i uspokajającym, a także nadmierne używanie leków przeczyszczających.

Działania niepożądane typu D

Działania niepożądane typu D („delayed)”) to działania niepożądane, które mogą wystąpić kilka miesięcy, a nawet lat po zakończeniu terapii danym lekiem. Leki, dla których zaobserwowano ten typ działań niepożądanych to antybiotyki antracyklinowe i ich działanie uszkadzające mięsień sercowy lub stosowanie dietylostilbestrolenu podczas ciąży i występowanie chorób nowotworowych dróg rodnych u córek tych kobiet.

Działania niepożądane typu E

Działania niepożądane typu E („end of use”) to reakcje organizmu, które są wynikiem natychmiastowego odstawienia leku stosowanego przez dłuższy czas. Przykładem, takich działań niepożądanych jest zaostrzenie lub zwiększenie napadów padaczkowych po nagłym odstawieniu leków przeciwpadaczkowych, takich jak fenobarbital, fenytoina czy wystąpienie zespołu abstynencyjnego po długotrwałym stosowaniu opiatów czy benzodiazepin.

Działania niepożądane typu F

Działania niepożądane typu F („failure of therapy”) to brak skuteczności prowadzonej farmakoterapii danym lekiem. Należą do nich: nieskuteczne działanie przeciwbakteryjne antybiotyków wobec bakterii opornych na ich działanie, zachorowanie na np. odrę, pomimo zaszczepienia się szczepionką przeciwko tej chorobie, zajście w ciążę przez kobietę stosującą doustną antykoncepcję hormonalną.

Jak postąpić w przypadku wystąpienia działania niepożądanego?

Działania niepożądane mogą wystąpić u każdego pacjenta, lecz zdecydowana ich większość nie wymaga natychmiastowej reakcji ze strony chorego. Tak naprawdę działania niepożądane typu B, które mają gwałtowny przebieg, wymagają natychmiastowego przerwania stosowania leku i skontaktowania się z lekarzem. W pozostałych przypadkach samodzielne, bez konsultacji z lekarzem, przerwanie terapii może skutkować większym ryzykiem związanych z pogorszeniem stanu zdrowia pacjenta niż kontynuowanie leczenia, pomimo obserwowanych działań niepożądanych.

Leki dostępne bez recepty, ze względu na to, że są dostępne bez konieczności posiadania recepty i sprzedawana są często w takich miejscach jak stacje benzynowe czy sklepy spożywcze, charakteryzują się bardzo korzystnym profilem bezpieczeństwa. Stąd ryzyko wystąpienia ciężkich, jak i nieopisanych dotąd w drukach informacyjnych działań niepożądanych, jest stosunkowo niskie.

Inaczej sytuacja wygląda w przypadku leków nowych, bądź takich gdzie zostało rozszerzone wskazanie lub grupa docelowa pacjentów, które są wydawane z przepisu lekarza. W takim przypadku pacjent powinien zostać uprzedzony przez lekarza o potencjalnie niebezpiecznych działaniach niepożądanych i poinformowany o sposobie postępowania w przypadku ich wystąpienia. Należy jednak pamiętać, aby każde działanie niepożądane (ciężkie, nieciężkie, spodziewane, jak i niespodziewane) zgłosić lekarzowi prowadzącemu, farmaceucie, firmie odpowiedzialnej za lek bądź Urzędowi Rejestracji URPL. Taka postawa pomaga na bieżąco aktualizować dane na temat bezpieczeństwa leku po wprowadzeniu do obrotu.

dr n. farm. Anna Serafin

Clinical Expert