Postacie leków pozajelitowych

Leki są podawane drogą pozajelitową (parenteralnie) wtedy, gdy konieczne jest szybkie uzyskanie efektu farmakologicznego oraz jeśli substancja lecznicza ulega rozkładowi w przewodzie pokarmowym.

Podanie leku drogą parenteralną jest wskazane w przypadku pacjentów nieprzytomnych, w stanach zagrożenia życia, pacjentom, którzy nie mogą przyjąć leku inną drogą, również gdy konieczne jest wdrożenie żywienia pozajelitowego. Leki parenteralne aplikowane są wprost do tkanki organizmu z pominięciem przewodu pokarmowego.

Pozajelitowe drogi podania leku to najczęściej podanie dożylne, domięśniowe i podskórne. Dożylnie można podawać tylko roztwory wodne oraz emulsje tłuszczowe do żywienia pozajelitowego. Po podaniu lek przedostaje się bezpośrednio do krążenia i omija bariery wchłaniania, co jest ważne, gdy wymagane jest szybkie działanie (np. furosemid w obrzękach płuc). Podanie leku we wlewie ciągłym umożliwia aplikację dużych objętości oraz leków powodujących miejscowe uszkodzenie tkanek. Domięśniowo można podawać roztwory wodne, olejowe, zawiesiny, emulsje. Podskórnie podaje się roztwory wodne i zawiesiny.

Roztwory do wstrzykiwań podawane są w celu osiągnięcia właściwego działania farmakologicznego substancji czynnej w określonym czasie, natomiast płyny do wlewów podaje się w celu uzupełnienia ubytku krwi, regulacji gospodarki wodnej i elektrolitowej, odżywiania pozajelitowego oraz powolnego podawania substancji leczniczych i uzyskania przez dłuższy czas stabilnego poziomu leku we krwi.  

W monografii farmakopealnej FP XI, Parenteralia są definiowane jako preparaty pozajelitowe jałowe przeznaczone do podawania do organizmu człowieka lub zwierzęcia przez wstrzyknięcie, infuzję, implantację.

Historia leków parenteralnych

Dynamiczny rozwój badań nad możliwością podawania leków pozajelitowo nastąpił wtedy, gdy poznane zostały podstawy anatomiczne układu krążenia. Przełomowym wydarzeniem w roku 1628 było ukazanie się pracy Wiliama Harvey’a, w której opisane zostało funkcjonowanie krwiobiegu.

Pierwsze próby podania dożylnego opium rozpuszczonego w winie w celu uzyskania narkozy zakończyły się niepowodzeniem. Specyfik podano psom za pomocą gęsiego pióra i świńskiego pęcherza.

W XVIII i XIX wieku nadal trwały prace nad udoskonalaniem metod i przyrządów do podawania substancji drogą dożylną. Postępem było wynalezienie strzykawki przez francuskiego chirurga Provaza w 1853 roku. W późniejszych latach skonstruowano też strzykawki Fergussona, Luera. Podczas epidemii cholery w Szkocji w latach 30 XIX wieku Thomas Latta podawał dożylnie pacjentom roztwór chlorku sodu z pozytywnym skutkiem. Stan pacjentów, którzy byli odwodnieni znacznie się poprawiał.

W  1876 r. opracowany przez Sidneya Ringera skład fizjologicznego roztworu chlorku sodu, potasu i wapnia jest stosowany do dzisiaj. Uznawanym lekarzem, który w 1881 roku dokonał wlewu dożylnego, podając wykrwawionemu choremu roztwór chlorku sodu, jest Albert Sigmund Landerer. Dożylne podanie pacjentowi 10% roztworu glukozy zastosowali w  1896 roku Arthur Beidl i Rudely Kraus.

W 1886 roku wprowadzono małe szklane zatapiane pojemniki do przechowywania leków, które nazwano ampułkami. Za wynalazców ampułek uważani są Stanislas Limousin i Louis Friedlander. Pierwsze ampułki miały różne kształty, kolory i objętości. W Polsce ampułki wprowadził do użycia Edward Gessner w 1889 r.

Podskórnie morfinę podał w 1836 roku G.V. Lafargue. Kolejna próba podania podskórnego węglowodanów, peptydów, tłuszczów i elektrolitów pacjentom z zapaleniem otrzewnej była wykonana przez Paul’a Friedrich w 1904 r. Jednak podskórna droga podania większych objętości roztworu nie była akceptowalna ze względu bolesność.

Duże znaczenie dla postępu w podawaniu leków pozajelitowych miały wyniki badań mikrobiologicznych prowadzonych przez Ludwika Pasteura. W celu usunięcia drobnoustrojów zaczęto stosować metody pasteryzacji i tyndalizacji. Robert Koch ze swoimi współpracownikami prowadził badania nad działaniem pary i gorącego powietrza na drobnoustroje.

Pierwszy parowy sterylizator ciśnieniowy, czyli autoklaw skonstruował Charles Chamberland, który był uczniem Pasteura. Był on również wynalazcą porcelanowego filtra mikrobiologicznego do wyjaławiania roztworów. Kolejnym przełomem było odkrycie pirogenów w 1923 roku przez Florence Seibert’a. Ważnym krokiem było opracowanie metody usunięcia pirogenów przez sterylizację. Do tego czasu ze względu na obecność pirogenów, próby dożylnego podania leków pacjentom często kończyły się zakażeniami, gorączką, dreszczami lub wstrząsem.

Dostarczenie chorym odpowiedniej ilości kalorii w postaci żywienia pozajelitowego nie było możliwe aż do1961 roku, kiedy to Arvid Wretling opracował pierwszą nietoksyczną emulsję lipidową. Pięć lat później Stanley Dudrick, uznawany za twórcę żywienia pozajelitowego, na podstawie eksperymentu ze szczeniakami rasy Beagle wykazał, że jest możliwy wzrost i rozwój organizmu przy wyłącznym żywieniu drogą dożylną. Preparat podawał był przez cewnik umieszczony w żyle głównej górnej, co było również postępem.

Badania na ludziach wykonane w podobny sposób przeprowadzone przez Douglas Wilmore potwierdziły skuteczność żywienia pozajelitowego. W 1967 roku żywienie pozajelitowe zostało wprowadzone do praktyki klinicznej w USA i rok później w Europie.

Podział leków pozajelitowych

Leki parenteralne tradycyjnie dzieli się ze względu na ich objętość i sposób podania na płyny do wstrzykiwań (Iniectabilia) i płyny infuzyjne (Infundibilia). Płyny do wstrzykiwań są przeznaczone do podawania różnymi drogami w postaci jałowych roztworów, zawiesin, emulsji typu o/w. Płyny infuzyjne są przeznaczone do podawania w postaci wlewu kroplowego jako wodne roztwory lub emulsje o/w.

Klasyfikacja leków parenteralnych w przemyśle farmaceutycznym uwzględnia warunki wytwarzania produktów i wymagania dla nich oraz objętość opakowania. Z tego względu tradycyjny podział leków pozajelitowych określający je jako do wstrzykiwań i do infuzji jest zastępowany określeniami ilościowymi, czyli małe objętości SVP (ang. small volume parenterals) i duże objętości LVP (ang. large volume parenterals).

Podział leków pozajelitowych w Farmakopei Polskiej XI jest następujący:

• płyny do wstrzykiwań
• płyny do infuzji
• koncentraty do sporządzania płynów do wstrzykiwań lub do infuzji
• proszki do sporządzania płynów do wstrzykiwań lub do infuzji
• żele do wstrzykiwań
• implanty.

Leki pozajelitowe do wstrzykiwań można podzielić w zależności od ich postaci farmaceutycznej na:

• roztwory wodne
• roztwory olejowe
• koncentraty
• zawiesiny
• proszki do sporządzania roztworów i zawiesin
• emulsje.

Płyny infuzyjne w zależności od przeznaczenia dzieli się na:

• roztwory stosowane w zaburzeniach gospodarki wodno-elektrolitowej
• roztwory wyrównawcze stosowane w zaburzeniach równowagi kwasowo-zasadowej
• płyny uzupełniające objętość utraconej krwi
• płyny do żywienia pozajelitowego.

Wymagania dla leków parenteralnych

Płyny do wstrzykiwań i roztwory do wlewów są podawane wprost do tkanki organizmu lub krwiobiegu, dlatego powinny odpowiadać określonym wymaganiom. Leki parenteralne powinny być:

• jałowe, czyli wolne od żywych drobnoustrojów – jałowość preparatów powinna być potwierdzona właściwą metodą farmakopealną: metodą z użyciem sączków membranowych lub metodą bezpośredniego posiewu;
• wolne od obecności pirogenów (endotoksyn bakteryjnych) – stosuje się jedną z metod farmakopealnych: metoda biologiczna na królikach, test LAL, badanie aktywacji monocytów, badanie przy użyciu rekombinowanego czynnika C;
• pozbawione zanieczyszczeń nierozpuszczalnych –  w celu sprawdzenia wykonuje się badanie jedną z metod farmakopealnych – wizualną, mikroskopową lub instrumentalną;
• izoosmotyczne – najlepiej, aby roztwory do wstrzykiwań były izoosmotyczne z surowicą krwi, jednak często nie jest to możliwe ze względu na zbyt małe stężenie substancji leczniczej w objętości roztworu, dlatego muszą być podawane roztwory hiperosmotyczne. Leki podawane dordzeniowo muszą być izoosmotyczne. Roztworów hipoosmotycznych nie wolno podawać, ponieważ mogą powodować hemolizę czerwonych krwinek. Roztwory hipoosmotyczne do wstrzykiwań należy doprowadzić do izoosmotyczności przez dodanie substancji obojętnej na przykład chlorku sodu, mannitolu, sorbitolu lub dla leków podawanych dordzeniowo – glukozy. W roztworach do wlewów konieczne jest uzyskanie ciśnienia osmotycznego w granicach 280-320 mosmol/l. Wyjątkiem są płyny stosowane do nawadniania, wtedy podaje się roztwory hipoosmotyczne, jednak ich ciśnienie osmotyczne  nie może być mniejsze niż 150 mosmol/l, natomiast do odwadniania organizmu stosuje się roztwory hiperosmotyczne.
• izohydryczne – pożądane jest, aby roztwory do wstrzykiwań były izohydryczne z osoczem pH krwi, czyli w granicach 7,35-7,45, ale nie zawsze jest to możliwe ze względu na rozpuszczalność substancji leczniczej i jej trwałość w roztworze. Stosowane są znaczne odstępstwa od izohydrii roztworów do wstrzykiwań, np. roztwór ampicyliny sodowej ma pH 8-10, a oksytocyny 2,5-4,5. Wyjątkiem są płyny przeznaczone do wstrzykiwań dordzeniowych, które powinny mieć fizjologiczną wartość pH. W przypadku płynów do wlewów jest wymagana izohydria z nielicznymi wyjątkami.

Drogi podania leków parenteralnych

Roztwory do wstrzykiwań są podawane:

• Podskórnie – wodne roztwory izoosmotyczne i zawiesiny, w objętości nie większej niż 2 ml podaje się wprost do tkanki łącznej, bogatej w naczynia chłonne i włosowate naczynia krwionośne.
• Śródskórnie –  wodne roztwory lub zawiesiny wstrzykuje się do skóry właściwej, w niewielkiej objętości 0,1 – 0,2 ml, najczęściej w celach diagnostycznych, np. w testach alergicznych.
• Domięśniowo – roztwory lub zawiesiny wodne i roztwory olejowe w objętości do 10 ml.
• Dożylnie – wstrzyknięcie wywołuje najszybsze działanie lecznicze, podaje się wyłącznie roztwory wodne lub wodno-organiczne, powinny one być izoosmotyczne. W lecznictwie stosowane są wstrzyknięcia określane jako bolus wykonywane dla uzyskania szybkiego efektu terapeutycznego, po czym podawanie leku często jest kontynuowane we wlewie kroplowym.
• Dosercowo – wprowadzenie leku bezpośrednio do mięśnia sercowego lub do komory serca. Stosowane są wyłącznie roztwory wodne, bez substancji konserwujących.
• Dordzeniowo – roztwór wprowadza się bezpośrednio do kanału rdzeniowego. Może być wykonane podanie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe, stosowane do podania leków znieczulających. Wstrzykiwane są izohydryczne, izoosmotyczne roztwory wodne w objętości 0,5-5 ml, czasami z użyciem pomp automatycznych do 20 ml. Roztwory nie mogą zawierać substancji przeciwutleniających i przeciwbakteryjnych.
• Dostawowo, śródstawowo – roztwory wodne lub zawiesiny, wprowadza się do mazi w jamie stawowej.
• Do oka – wodne roztwory lub zawiesiny w objętości 0,05-1,0 ml podaje się jako wstrzyknięcia podspojówkowe, dokomorowe, doszklistkowe.
• W postaci wstrzyknięć można też podawać leki do komór mózgowych, do jamy opłucnej, śródnerwowo, do jamy otrzewnej, do narządów jamy brzusznej.

Płyny do wlewów podawane są głównie dożylnie, natomiast rzadko dotętniczo lub podskórnie.

Roztwory do wstrzykiwań podaje się za pomocą strzykawki, ampułkostrzykawki lub pompy strzykawkowej, w ilości 1-20 ml, od kilku sekund do kilkunastu minut.

Płyny do wlewów podaje się za pomocą zestawu do wlewu umożliwiającego regulację szybkości podawania, pompy infuzyjnej, pompy strzykawkowej, infuzora w ilości od 100 ml maksymalnie do 4000 ml/24h, w czasie od kilkudziesięciu minut do kilkunastu godzin.

Postacie leków do wstrzykiwań

Roztwory wodne

Warunkiem przygotowania roztworów wodnych jest dobra rozpuszczalność substancji leczniczej i jej trwałość w roztworze. Rozpuszczalnikiem jest woda do wstrzykiwań, która powinna odpowiadać wymaganiom monografii FP XI Aqua ad iniectabile, Aqua pro iniectione. G

Gotowe preparaty do wstrzykiwań mają postać roztworów rzeczywistych lub koloidalnych. Przykładami wodnych roztworów rzeczywistych są roztwory chlorowodorku lidokainy, siarczanu morfiny, a koloidalnych – solubilizowane roztwory witamin.

Po wstrzyknięciu wchłanianie substancji leczniczej z roztworów wodnych następuje dość szybko, w ciągu 10-30 minut, ale dodanie leków miejscowo znieczulających lub zwężających naczynia krwionośne może spowolnić wchłanianie leku.

W celu zwiększenia rozpuszczalności substancji leczniczej stosuje się dodatek do wody organicznych rozpuszczalników hydrofilowych takich jak etanol, glicerol, glikol propylenowy, alkohol benzylowy. Dla zwiększenia rozpuszczalności diklofenaku sodowego stosuje się glikol propylenowy i makrogol 400, a do fenytoiny dodaje się glikol propylenowy i etanol.

Roztwory olejowe

Roztwory olejowe nie mogą być podawane donaczyniowo. Roztwory olejowe sporządza się z substancji rozpuszczalnych w oleju, z hormonami steroidowymi lub ich lipofilowymi estrami, np. olejowy roztwór propionianu testosteronu, dekanianu haloperidolu.

Roztwory olejowe podawane są domięśniowo w celu uzyskania przedłużonego działania substancji leczniczej, ponieważ w miejscu wstrzyknięcia roztwór pozostaje przez dłuższy czas, a substancja lecznicza uwalnia się powoli.

Szybkość uwalniania leku zależy od współczynnika podziału olej – woda, który zwykle jest wysoki, gdyż lipofilowa substancja lecznicza nie ma dużego powinowactwa do otaczającej tkanki. Czas działania leków podawanych w formie roztworów olejowych wynosi 14-30 dni.

Koncentraty

Jak nazwa wskazuje, są to stężone roztwory substancji leczniczych, które mogą być podawane pacjentowi po uprzednim rozcieńczeniu. Produkowane są koncentraty do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i do sporządzania wlewu dożylnego.

Koncentrat do przygotowania wlewu miesza się z roztworem infuzyjnym np. 0,9% chlorkiem sodu lub 5% roztworem glukozy, często po uprzednim rozpuszczeniu w dołączonym do opakowania rozpuszczalniku. W postaci koncentratów do sporządzania roztworów do wstrzykiwań występuje zydowudyna, cyklosporyna lub roztwory elektrolitowe.

Zawiesiny

Stanowią układy dwufazowe, w których substancje lecznicze są zawieszone zwykle w środowisku wodnym. Zawiesin nie można podawać donaczyniowo, dosercowo, dordzeniowo. Wstrzyknięcia w postaci zawiesiny są wykonywane podskórnie, domięśniowo, dostawowo.

Zawiesiny zawierają zmikronizowaną hydrofobową substancję leczniczą, która po wstrzyknięciu trudno rozpuszcza się w tkance. Zawiesiny należą do postaci leku o przedłużonym działaniu. W celu uzyskania zarówno przedłużonego, ale i szybkiego działania łączy się w jednym preparacie formę rozpuszczalną i nierozpuszczalną substancji leczniczej, uzyskując tak zwane zawiesiny dwufazowe.

W formie zawiesin występuje insulina w postaci kompleksów, kortykosteroidy (dipropionian betametazonu), hormony (octan medroksyprogesteronu). Zawiesiny z antybiotykami przyrządza się z proszków bezpośrednio przed podaniem.

Jednak nazwa postaci leku jako „zawiesina o przedłużonym uwalnianiu” może być stosowana tylko do zawiesin, w których zawarte są estry substancji leczniczych z silnie lipofilowymi kwasami, a uwalnianie substancji leczniczej z takiego połączenia trwa nawet do 4 tygodni np. z embonianu olanzapiny.

Emulsje

Dożylnie mogą być podawane emulsje submikronowe, w których zawarta jest substancja lecznicza dobrze rozpuszczalna w oleju. Wielkość kropli olejowych w emulsjach submikronowych wynosi poniżej 1 µm. Emulsje te są stabilizowane lecytyną. Stosowane są jako preparaty do żywienia pozajelitowego. W postaci emulsji submikronowych podawane są lipofilowe substancje lecznicze takie jak propofol, amfoterycyna B, etomidat, flurbiprofen, witaminy rozpuszczalne w tłuszczach.

Proszki do sporządzania roztworów lub zawiesin do wstrzykiwań

W postaci proszków do sporządzania roztworów lub zawiesin występują substancje lecznicze, które w środowisku wodnym są nietrwałe, łatwo ulegają hydrolizie. W ulotce preparatu producent podaje okres, w jakim przyrządzony preparat gotowy do użycia zachowuje trwałość, najlepiej jednak zużyć go zaraz po sporządzeniu.

W postaci proszków do sporządzania roztworu do wstrzykiwań występują leki cytostatyczne (mitomycyna, cytarabina), leki biologiczne (przeciwciała monoklonalne), antybiotyki (ampicylina sodowa), hemibursztynian hydrokortyzonu, tryptorelina. W postaci proszków do sporządzania zawiesin są często antybiotyki (cefuroksym, benzylopenicylina prokainowa). Proszki są też stosowane do sporządzania wlewu dożylnego (np. daunorubicyna), ale proszek może być przeznaczony zarówno do przyrządzenia roztworu do wstrzykiwań, jak i roztworu do infuzji (np. doksorubicyna).

Jałowe proszki otrzymuje się najczęściej metodą liofilizacji roztworu wyjałowionego przez sączenie, rozdozowanego do jałowych fiolek. Uzyskane proszki zawierają substancję leczniczą, ale też i substancje pomocnicze, a w wyniku liofilizacji mają strukturę porowatą. Porowatość proszków jest bardzo korzystna, ponieważ przyspiesza proces rozpuszczania proszku w rozpuszczalniku. Dodatkowo substancje pomocnicze takie jak cukry (laktoza, sacharoza) lub alkohole cukrowe (mannitol) ułatwiają i przyspieszają proces rozpuszczania proszku. W proszkach liofilizowanych mogą występować surfaktanty, które ułatwiają zwilżanie proszku, a niektóre niejonowe emulgatory zwiększają trwałość preparatów białkowych i ograniczają adsorpcję na ściankach pojemnika.

Nowoczesne postacie leków pozajelitowych

Mikrosfery

Mikrosfery mają kształt kulisty, są zbudowane z matrycy polimerowej, w której inkorporowana jest substancja lecznicza. Mikrosfery do podawania pozajelitowego mają wielkość 10-30 µm, występują w postaci stałej i są zawieszane w rozpuszczalniku przed podaniem. Uzyskany preparat nie różni się wizualnie od zawiesiny, ale różna jest farmakokinetyka leku podanego w postaci mikrosfer i zawiesiny z proszkiem. 

Mikrosfery rozproszone w fazie wodnej są przeznaczone do wstrzyknięć podskórnych lub domięśniowych. W mikrosferach substancja lecznicza zawieszona jest w stałej matrycy z  polimeru biodegradowalnego i uwalnia się powierzchniowo w miarę degradacji polimeru in vivo. Polimer ulega degradacji do rozpuszczalnych oligomerów i monomerów w wyniku działania enzymów w miejscu wstrzyknięcia oraz hydrolizy w środowisku wodnym tkanki. Do otrzymywania mikrosfer stosuje się najczęściej dwa polimery biodegradowalne: kwas polimlekowy i kopolimer kwasu mlekowego z kwasem glikolowym.

Czas całkowitej erozji i degradacji mikrosfer zależy od masy cząsteczkowej polimerów i wstrzykniętej dawki, zwykle 1-3 miesiące. W lecznictwie stosowane są mikrosfery zawierające tryptorelinę, leuprorelinę, rysperydon i lanreotyd.

Mikrosfery podawane są też dotętniczo w okolice guza nowotworowego w celu embolizacji naczyń krwionośnych, które odżywiają nowotwór, a jednocześnie uwalniają w sposób przedłużony substancję przeciwnowotworową np. irynotekan. Mikrosfery takie są dostępne jako placebo o wielkości 40-100 µm, a w aptece szpitalnej inkorporuje się do nich substancje lecznicze.

Implanty 

Mają zastosowanie jako preparaty o przedłużonym działaniu. Implanty to stałe postacie leku o określonym kształcie i rozmiarach, które są umieszczane podskórnie, po nacięciu chirurgicznym lub za pomocą wstrzykiwaczy.

Implanty mogą być zbudowane z polimerów biodegradowalnych i polimerów nie ulegających biodegradacji. Implanty na bazie polimerów biodegradowalnych, np. kopolimeru kwasu mlekowego z kwasem glikolowym, uwalniają substancje leczniczą według mechanizmu podobnego jak mikrosfery.

Implanty posiadają matryce polimerowe z lekiem w większych rozmiarach niż cząstki mikrosfer, a więc powierzchnia uwalniania jest mała w porównaniu z masą implantu, co powinno przedłużyć uwalnianie leku. Jednak dostępny w lecznictwie implant z gosereliną ma podobny czas działania jak mikrosfery z innymi analogami hormonu uwalniającego gonadotropinę, czyli do 3 miesięcy.  

Dłuższy czas uwalniania leku następuje z implantów na bazie polimerów nie ulegających biodegradacji. Niestety ich wadą jest konieczność aplikacji i usunięcia przez ingerencję chirurgiczną. Z takich implantów można uzyskać uwalnianie leku przez 5 lat ze stałą kontrolowaną szybkością, np. uwalnianie lewonorgestrelu .

Liposomy

Liposomy ze względu na małe rozmiary – poniżej 100 nm – są wytwarzane jako postać leku mogąca pokonywać bariery tkankowe do zastosowania w terapii celowanej. Nośniki w formie liposomów pozwalają na transport substancji leczniczej do określonego narządu, tkanki, komórki i mogą być podawane dożylnie.

Liposomy są to pęcherzyki zbudowane z podwójnej warstwy fosfolipidów, otaczającej mikrokropelkę wody. Liposomy do zastosowania leczniczego jako nośniki substancji leczniczych mają wielkość 50-100 nm. Dzięki małym rozmiarom mogą być wstrzykiwane dożylnie w postaci dyspersji w wodzie.

Liposomy produkowane są w postaci koncentratów lub proszków do sporządzania płynu infuzyjnego zawierających doksorubicynę, daunorubicynę oraz amfoterycynę B. W preparatach tych uzyskano ograniczenie toksyczności podawanych leków.

dr n. farm. Regina Kasperek-Nowakiewicz

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

email: regina.kasperek@umlub.pl

Piśmiennictwo:

[1] Farmakopea Polska XI. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych PTF, Warszawa 2017.

[2] Jachowicz R. (red.). Postać leku. Optymalizacja leków doustnych i do oczu w nowoczesnej technologii farmaceutycznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2013.

[3] Sznitowska M. (red.) Farmacja stosowana. Technologia postaci leku. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017.

[4] Wiela-Hojeńska A. (red. wyd. I polskiego). Jaehde U., Radziwill R., Kloft C. Farmacja kliniczna. MedPharm Polska, Wrocław 2014.

[5] Pluta J. (red. wyd. I polskiego). Bauer K.H., Fromming K.H., Furer C. Technologia postaci leku z elementami biofarmacji. MedPharm Polska, Wrocław 2012.

[6] https://aptekaszpitalna.pl/farmaceuta-w-szpitalu/historia-zywienia-pozajelitowego/2018-05-29