Parametry farmakokinetyczne leku stanowią niezwykle istotną informację w planowaniu schematu dawkowania z uwzględnieniem oczekiwanej skuteczności oraz akceptowalnego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego. Farmakokinetyka jest nauką, która pozwala na matematyczne opisanie drogi, jaką pokonuje lek w organizmie człowieka.
Pamiętajmy jednak, że zanim lek zostanie poddany ocenie w badaniach klinicznych, jego profil już wstępnie zostanie zbadany na co najmniej trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych (np. myszy, szczury, świnki morskie, chomiki) w badaniach nieklinicznych.
Lek to opakowana w substancje pomocnicze aktywna cząsteczka, która aby zadziałać musi ulec uwolnieniu.
Badanie profilu farmakokinetycznego leku u człowieka jest wykonywane we wczesnej fazie badań klinicznych, zaraz po badaniach oceniających toksyczność leku u człowieka. Ocena tych parametrów na tak wczesnych etapach świadczy już sama w sobie o tym, jak kluczową rolę obejmuje farmakokinetyka dla całościowej skuteczności i bezpieczeństwa leku.
Uwalnianie, wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i eliminacja to etapy, w których oceniane są poszczególne parametry farmakokinetyczne leku, na podstawie których określane są schematy dawkowania, potencjalne interakcje farmakokinetyczne oraz planowane grupy ryzyka, które mogą wymagać szczególnego uwzględnienia na dalszych etapach oceny klinicznej.
Uwalnianie
Lek to opakowana w substancje pomocnicze aktywna cząsteczka, która aby zadziałać musi ulec uwolnieniu. Dotyczy to wszystkich produktów leczniczych stosowanych doustnie w postaci stałej. Na tym etapie kluczowe znaczenie ma proces technologiczny, jakiemu został poddany lek oraz zastosowane substancje pomocnicze.
Ocena parametrów określających stopień uwalniania cząsteczki aktywnej z postaci leku ma kluczowe znaczenie w przypadku wprowadzania na rynek leków odtwórczych (generyków). Niektóre z nich charakteryzujące się dobrą rozpuszczalnością i przenikalnością, mogą zostać zwolnione z przeprowadzanie kosztownych badań biorównoważności, jednak substancje pomocnicze stosowane w obu lekach (referencyjnym i odtwórczym) muszą być takie same, pod względem jakościowym i ilościowym.
Dopuszczalne są zmiany w zakresie rodzaju substancji pomocniczych nie wpływających na pasaż jelitowy, są to najczęściej substancje konserwujące, nadające zapach i smak. W takim przypadku jedyne, co podmioty ubiegające się o rejestrację muszą przedstawić, to profil uwalniania substancji czynnej z leku odtwórczego i porównanie go do profilu uwalniania z leku referencyjnego w warunkach in vivo w badaniu dostępności farmaceutycznej [[1]].
Zmiany dotyczące substancji pomocniczych wpływających na profil uwalniania substancji czynnej z leku prowadzą do otrzymywania produktów leczniczych o zmodyfikowanym uwalnianiu, które charakteryzuje inna niż w przypadku tradycyjnej postaci leku – podawanej oczywiście tą samą drogą – szybkość uwalania substancji aktywnej, miejsce uwalniania bądź profil. Te postaci leku muszą mieć wykonane kliniczne badania biorównoważności.
Na rynku spotykamy leki o przedłużonym, opóźnionym, pulsacyjnym bądź przyspieszonym uwalnianiu. Modyfikacje te mają na celu osiągnięcie lub podwyższenie skuteczności terapeutycznej, w tym poprawy tzw. compliance, czyli przestrzegania przez pacjenta reżimu stosowania leku. W przypadku leków, których postać zmodyfikowana pozwala na ograniczenie liczby stosowanych tabletek w ciągu doby sprawia to, że pacjent jest bardziej zdyscyplinowany i chętny do stosowania się do zaleceń lekarskich. Im prostszy schemat dawkowania tym większa współpraca pacjenta, a w konsekwencji wyższa skuteczność terapeutyczna leku.
Kolejną pozytywną cechą leków o zmodyfikowanym uwalnianiu jest wyeliminowanie bądź zmniejszenie wahań stężeń leku we krwi i tym samym zmniejszenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych lub stopnia ich nasilenia. Do leków o modyfikowanym uwalnianiu należą stałe doustne postacie leku, leki stosowane pozajelitowo oraz systemy transdermalne.
Wchłanianie
Wchłaniania stanowi pierwszą fazę losów leku w organizmie człowieka i jest ono zależne od leku, jaki stosujemy (postać, budowa chemiczna substancji czynnej, stopień jonizacji czy rozpuszczalność leku), od miejsca podania leku oraz cech osobniczych pacjenta.
Zdecydowana większość leków dostępnych na rynku stosowana jest doustnie, ponieważ jest to najbardziej komfortowa droga podania leku i tym samym najbardziej preferowana przez chorego. Inne miejsca stosowania i tym samym wchłaniania leków to tkanka podskórna, tkanka mięśniowa, błona śluzowa przewodu pokarmowego czy dróg oddechowych, płuca.
Wchłanianie leków stosowanych doustnie może występować na różnych odcinkach przewodu pokarmowego, rozpoczynając od jamy ustnej, a kończąc na jelicie grubym. Proces wchłaniania jest oceniany na podstawie wartości takich parametrów, jak stała szybkości wchłaniania, początkowe oraz maksymalne stężenie leku we krwi oraz czas, po którym występuje stężenie początkowe i maksymalne.
Stężenie maksymalne, czas, po którym to stężenie zostało osiągnięte oraz wartość AUC (wielkość powierzchni pod krzywą zmiany stężenia leku we krwi) składają się na dostępność biologiczną leku. Dostępność biologiczna może być oceniana dla tego samego leku w podaniu dożylnym (100% dostępność biologiczna) i innym podaniu (np. doustnym) bądź dla leku odtwórczego wobec leku referencyjnego w celach rejestracyjnych.
Podanie doustne leku jest narażone na szereg barier, które mogą potencjalnie wpływać na stopień bądź szybkość wchłaniania. Jest to kwaśne środowisko żołądka, którego pH w zależności od stanu pacjenta może wahać się w graniach 1-7, sprawiając, że w przypadku mniej kwaśnego środowiska leki będące słabymi kwasami są słabiej wchłaniane, a te o zasadowym charakterze wchłaniane są bardziej.
Skład i jakość śluzu powlekającego przewód pokarmowy, zmienność pasażu jelitowego wynikająca na przykład ze spożytych posiłków bądź stanów chorobowych, aktywność enzymów trawiennych mogą również być zmienne i modyfikować proces wchłaniania leków.
Przeprowadzono również szereg badań, w których pokazane są różnice odnośnie budowy i funkcjonowania przewodu pokarmowego u kobiet i mężczyzn. Różnice te dotyczą długości samego przewodu pokarmowego, co potencjalnie wydłuża czas wchłaniania leku, innej szybkości opróżniania żołądka czy czasu przejścia treści pokarmowych przez jelita [[2]]. Co do znaczenia klinicznego nieco innego wchłaniania wynikającego z różnic w fizjologii zależnej od płci, nie ma jednoznacznych wyników wskazujących na ich istotność.
U osób w wieku podeszłym istotnie zmienia się szybkość wchłaniania leków na skutek zwolnionej perystaltyki jelit, zmniejszonej powierzchni wchłaniania, zmniejszonego stopnia ukrwienia przewodu pokarmowego, wzrostu pH soku żołądkowego czy zmniejszonego wydzielania soku żołądkowego. U osób starszych nawet wchłanianie przez skórę może być zaburzone ze względu na zmiany nawodnienie skóry i jej ukrwienia. Zasadniczo u osób starszych wchłanianie leków z przewodu pokarmowego na drodze transportu biernego, czyli dotyczącego zdecydowanej większości leków, nie zmienia się w sposób istotny klinicznie, natomiast w przypadku leków wchłanianych za pomocą transportu czynnego może dojść do poważnych ograniczeń [[3]].
Na etapie wchłaniania może dojść do największej liczby interakcji między lekami a przyjmowanym posiłkami, które skutkują zmniejszonym wchłanianiem leku i w konsekwencji prowadzą do obniżonej skuteczności terapeutycznej. I tak na przykład, produkty spożywcze zawierające jony wapnia mogą tworzyć bardzo słabo rozpuszczalne sole, a błonnik poprzez zwiększenie perystaltyki zmniejsza wchłanianie niektórych leków [[4]].
Spożywane wraz z lekami posiłki mogą modyfikować profil wchłaniania niektórych leków, jednak nie ma jednej prostej zasady odnośnie czasu przyjęcia leku. Nie zawsze idealnym rozwiązaniem jest połykanie leku na czczo, ponieważ w przypadku niektórych z nich można zwiększyć ryzyko uszkodzenia błony śluzowej żołądka. Jeśli dany lek ma specjalne wymagania dotyczące sposobu przyjęcia, taki zapis z pewnością znajdzie się w drukach informacyjnych. W pozostałych przypadkach nie ma konieczności uzależnienia przyjęcia lek od spożywanych posiłków.
Dystrybucja
Proces dystrybucji mówi nam o sposobie magazynowanie leku w organizmie po jego wchłonięciu, który jest zależny od struktury chemicznej samej cząsteczki, jej rozpuszczalności i innych cech fizykochemicznych oraz stopnia wiązania się z albuminami osocza. Jest również uzależniony od czynników znajdujących się poza samym lekiem i jest to stopień ukrwienia poszczególnych tkanek i narządów, przepuszczalność błon, różnice pH między osoczem a tkanką, wiek czy ciąża.
Lek może znajdować się we krwi w postaci wolnej bądź połączonej z albuminami osocza, może również ulec przemieszczeniu do mózgu i innych dobrze ukrwionych narządów, jak płuca, nerki czy wątroba bądź tkanek, jak mięśnie, tkanka podskórna, tkanka tłuszczowa, tkanka kostna czy tych narządów o mniejszym stopniu ukrwienia, jak włosy, szpik kostny.
Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące dystrybucję leków to stała szybkości dystrybucji, objętość dystrybucji, współczynnik dystrybucji oraz stopień wiązania leku z białkami krwi.
Objętość dystrybucji i stopień wiązania się z białkami osocza to dwa najbardziej powszechnie oceniane parametry procesu dystrybucji. Objętość dystrybucji to hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, do której dociera lek. W zależności od wartości nominalnej, objętość dystrybucji mówi nam o stopniu rozmieszczeniu leku w poszczególnych częściach organizmu:
- do 5 litrów (4,3% masy ciała) – lek znajduje się we krwi
- 10 – 20 litrów (ok. 23% masy ciała) – lek przenika do płynu pozakomórkowego
- 25 – 30 litrów (ok. 34% masy ciała) – lek znajduje się w płynie wewnątrzkomórkowym
- ok. 40 litrów (60-70% masy ciała) – lek rozmieszcza się we wszystkich płynach organizmu
- 100 litrów – lek silnie kumuluje się w tkankach i narządach [[5]].
Każdy lek, który zostanie wchłonięty może pozostać we krwi i wtedy jego czas działania jest stosunkowo krótki, bądź związać się z tzw. białkami transportującymi, przez co zwiększają one jego rozpuszczalność, umożliwiają transport do tkanek docelowych i zmniejszają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Leki w różnym stopniu wiążą się z białkami osocza, do których należą ludzka albumina surowicy, globuliny α i β oraz α-1-kwaśna glikoproteina, jednak znaczenie w praktyce klinicznej ma wiązanie się z białkami powyżej 80% [[6]]. Lek, który uległ związaniu nie jest aktywny farmakologicznie, nie może być transportowany, ulegać metabolizmowi ani wydalaniu z organizmu.
Czynniki, które wpływają na stopień wiązania z białkami to stężenie zarówno leku, jak i samych białek, powinowactwo leku do miejsc wiążących, obecność innych substancji w organizmie, które wykazują silne powinowactwo do białek osocza oraz samo pH osocza. Stany chorobowe związane z nerkami czy wątrobą, jak również wiek podeszły i niedożywienie powodują, że stężenie albumin gwałtownie spada. Ma to istotne znaczenie w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym i wysokim powinowactwie do białek osocza, gdyż przy tej samej dawce stosowanej do tej pory mogą wystąpić zaburzenia dystrybucji leku, a w konsekwencji obniżenie skuteczności i/lub wystąpienie działań niepożądanych.
Dystrybucja leków do mózgu uwarunkowana jest właściwościami samej cząsteczki, takimi jak jej lipofilność, mała wielkość, brak wiązania z białkami osocza i występowanie w formie niezdysocjowanej. Leki o takich właściwościach mają też zdolność przenikania do mleka kobiety karmiącej.
U osób w wieku podeszłym z kolei zwiększa się objętość dystrybucji leków lipofilnych (czyli tych mających zdolność przenikania do ośrodkowego układu nerwowego), a zmniejsza leków hydrofilnych. Ponadto zmniejsza się ich zdolność wiązania leków o charakterze kwaśnym z albuminami osocza a zwiększa dla leków o odczynie zasadowym z α-1-kwaśną glikoproteiną [[7]].
Metabolizm
Metabolizm leku sprawia, że lek staje się lepiej rozpuszczalny w wodzie i tym samym zostaje przygotowany na usunięcie go z organizmu. Są jednak takie leki, które podawane są w formie nieaktywnej i dopiero po zmetabolizowaniu wykazują aktywność terapeutyczną. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie, ale również w przewodzie pokarmowym, płucach czy nerkach.
Proces ten jest dwuetapowy, gdzie w fazie pierwszej lek ulega utlenianiu, redukcji i hydrolizie przy udziale enzymów wątrobowych cytochromu P450, a w następnej fazie następuje sprzęganie produktu reakcji fazy pierwszej z kwasem glukuronowym, kwasem siarkowym, glicyną lub kwasem octowym. Może też zachodzić acetylacja lub alkilacji, a sprzęganie to może dotyczyć również samej cząsteczki leku, nie tylko metabolitu pierwszej fazy. Szybkość tego procesu jest zależna od czynników osobniczych, takich jak wiek, płeć, predyspozycje genetyczne oraz procesy chorobowe.
U osób w wieku podeszłym zmniejsza się przepływ wątrobowy (do 40%), masa wątroby (nawet o 30%) oraz aktywność enzymów wątrobowych odpowiedzialnych zwłaszcza za procesy utleniania wpływając na stężenie leków metabolizowanych w reakcjach pierwszej fazy [[8]]. W przypadku dzieci ich funkcje metaboliczne są z kolei większe.
Jeśli chodzi o płeć to dane pochodzące z badań nie są jednoznaczne, jednak większość z nich wskazuje na różnice między szybkością metaboliczną u kobiet i mężczyzn [[9]]. Zdecydowanie istotne znaczenie mają predyspozycje genetyczne każdego z nas co do szybkości metabolizmu, czyli podział na tzw. szybkich, ultraszybkich i słabych metabolizerów. Z danych epidemiologicznych wynika, że zdecydowaną większość populacji stanowią tzw. szybcy metabolizerzy, jedynie około 1-10% stanowią utraszybcy metabolizerzy, a wolni metabolizerzy – to około 1-20% populacji rasy białej [[10]].
Stąd schematy dawkowania oraz ocena skuteczności i bezpieczeństwa opierają się na ocenie osób stanowiących większość populacji. Jednak w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym lub wysokiej toksyczności ocena profilu genetycznego pacjenta może być konieczna. Takie zapisy z pewnością znajdują się w drukach informacyjnych tych leków, jak również te mówiące o stosowaniu leków u osób z chorobami wątroby. U pacjentów z takimi schorzeniami, jak marskość czy zwłóknienie wątroby, ostre wirusowe zapalenia wątroby, przewlekłe stany zapalne wątroby będące aktywne, uszkodzenie wątroby wynikające z toksyczności stosowanych związków czy żółtaczka mechaniczna, metabolizm leków jest upośledzony, co więcej mogą one nasilać objawy istniejących chorób wątroby i pogłębiać ich proces.
Wydalanie
Wydalanie leku z organizmu odbywa się głównie z moczem, stąd naturalne dążenie organizmu człowieka do uzyskania hydrofilowych metabolitów. Leki mogą być usuwane innymi drogami niż przez nerki, są one jednak rzadziej zaangażowane w ten proces. Mogą być usuwane wraz żółcią, kałem, śliną, potem lub przez płuca wraz z wydychanym powietrzem [[11]].
Proces wydalania przez nerki jest regulowany przez stopień ukrwienie nerki, odczyn pH moczu, objętość moczu, a także stopień związania leku z białkami. Zmiana pH moczu może oddziaływać na proces wydalania leków przez nerki. Alkalizacja moczu zwiększa usuwanie leków o charakterze słabych kwasów, natomiast zakwaszanie nasila wydalanie leków o charakterze słabych zasad.
Zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, która stanowi istotny etap procesu wydalania leku z organizmu, może powodować, że lek nie jest usuwany z organizmu, następują wzrost jego stężenia we krwi i ryzyko ujawnienia się lub nasilenia jego toksyczności. Parametrami opisującymi w sposób liczbowy eliminację leków z organizmu są stała szybkości eliminacji (czyli usuwania leku z krwi), biologiczny okres półtrwania (czas, gdzie stężenie leku będzie wynosić połowę wartości maksymalnej) oraz klirens (objętość osocza, z którego zostanie usunięty całkowicie lek w jednostce czasu).
U osób w wieku podeszłym obserwowany jest szereg zjawisk takich jak zmniejszenie masy nerek, zmniejszona filtracja kłębuszkowa, wydalanie kanalikowe, wchłanianie zwrotne i obniżony klirens nerkowy, co może skutkować zwiększonym ryzykiem przedawkowania leków. W przypadku osób z chorobami nerek zaleca się modyfikację dawki lub zmianę schematu dawkowania [[12]].
Profil farmakokinetyczny każdego produktu leczniczego znajduje swoje podsumowanie w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Są to informacje, które dla pacjenta nie będą zrozumiałe, stąd ich opis znajduje się tylko w drukach przeznaczonych dla osób z wykształceniem medycznym (lekarze, dentyści, farmaceuci).
Opis właściwości farmakokinetycznych znajduje się w pkt. 5.2, a wynikające z tego zapisy dotyczące schematu dawkowania w pkt. 4.2 („Szczególne grupy pacjentów”) oraz potencjalne interakcje z innymi lekami i pożywieniem w pkt. 4.5 ChPl.
Nie należy jednak informacji o kinetycznych losach leku w organizmie traktować jako osobnej danej i każdorazowo należy uwzględniać wyniki badań klinicznych w kontekście wpływu profilu farmakokinetycznego leku na skuteczność i bezpieczeństwo. Dane dotyczące kinetyki leku mające istotny klinicznie wpływ na przyjmowanie leku bądź potencjalne interakcje z innymi lekami lub posiłkami są również uwzględnione i odpowiednio opisane w ulotce dla pacjenta.
dr n. farm. Anna Serafin
Clinical Expert
Piśmiennictwo:
[1] Sznitowska M. Sposoby oceny jakości leków generycznych — od badania uwalniania do badania biorównoważności. Choroby Serca i Naczyń 2011, 8 (4), 209–214
[2] Farkouh A, Riedl T, Gottardi R, Czejka M, Kautzky-Willer A. Sex-Related Differences in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Frequently Prescribed Drugs: A Review of the Literature. Adv Ther. 2019 Dec 23.
[3] van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL. Developmental Changes in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. J Clin Pharmacol. 2018 Oct;58 Suppl 10:S10-S25.
[4] Deng J, Zhu X, Chen Z, Fan CH, Kwan HS, Wong CH, Shek KY, Zuo Z, Lam TN. A Review of Food-Drug Interactions on Oral Drug Absorption. Drugs. 2017 Nov;77(17):1833-1855.
[5] Fan J, de Lannoy IA. Pharmacokinetics. Biochem Pharmacol. 2014 Jan 1;87(1):93-120.
[6] Johnson-DavisKL, Dasgupta A. Chapter 11 – Special Issues in Therapeutic Drug Monitoring in Patients With Uremia, Liver Disease, and in Critically Ill Patients. Special Populations, Physiological Conditions and Pharmacogenomics. 2016, 245-260.
[7] Chetty M, Johnson TN, Polak S, Salem F, Doki K, Rostami-Hodjegan A. Physiologically based pharmacokinetic modelling to guide drug delivery in older people. Adv Drug Deliv Rev. 2018 Oct;135:85-96.
[8] Klotz U. Pharmacokinetics and drug metabolism in the elderly. Drug Metab Rev. 2009;41(2):67-76.
[9] Beierle I, Meibohm B, Derendorf H. Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Literature. Adv Ther. 2019 Dec 23. Int J Clin Pharmacol Ther. 1999 Nov;37(11):529-47.
[10] Dodsworth T, Kim DD, Procyshyn RM, Ross CJ, Honer WG, Barr AM. A systematic review of the effects of CYP2D6 phenotypes on risperidone treatment in children and adolescents. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2018 Jul 16;12:37.
[11] Wu G. Estimation of drug excretion rate from blood into the gut using a three-compartment closed model. Pharmacol Res. 1998 Feb;37(2):157-63.
[12] Andres TM, McGrane T, McEvoy MD, Allen BFS. Geriatric Pharmacology: An Update. Anesthesiol Clin. 2019 Sep;37(3):475-492.
