Rola oreksyn w zjawisku rozwoju uzależnienia
Udowodniono, iż neurony oreksynowe docierają do struktur dopaminergicznego szlaku mezokorowo-limbicznego, które są anatomicznym podłożem układu nagrody i wpływają na niego w procesach uczenia się czy zapamiętywania bodźców. Substancje uzależniające zakłócają prawidłowy rytm działania układu nagrody, stymulując wydzielania dopaminy z siłą wielokrotnie większą niż bodźce naturalne, co prowadzi do gwałtownego wzrostu stężenia neuroprzekaźnika w synapsach.
Wykazano, że hipokretyny biorą udział w złożonym procesie powstawania uzależnień od środków psychoaktywnych. Udowodniono, iż wstrzyknięcie oreksyny A bezpośrednio do pola brzusznego nakrywki (ventral tegmental area – VTA) szlaku mezokorowo-limbicznego prowadzi do wzrostu ekspresji genu wczesnej odpowiedzi komórkowej Fos w tej strukturze. Następstwem tego jest nasilenie uwalniania dopaminy. Podczas badania wpływu wybranych związków uzależniających na neurony hipokretynowe dowiedziono, że jednorazowe podanie metamfetaminy, amfetaminy czy nikotyny wywołuje wzrost ekspresji Fos w neuronach hipokretynowych bocznego podwzgórza.
Badania, które były prowadzone na szczurach wysoko i nisko preferujących etanol wykazały, że podstawowy stopień ekspresji preprooreksyny w podwzgórzu jest zbliżony dla obydwu grup zwierząt. Picie przez 10 tygodni alkoholu w grupie szczurów wysoko preferujących alkohol zwiększało liczbę neuronów o dużej gęstości mRNA dla preprooreksyny w bocznym podwzgórzu. Co więcej, bezpośrednie wstrzyknięcie Hcrt-1 do jądra przykomorowego albo bocznego podwzgórza prowadziło do wzrostu spożycia alkoholu u szczurów. W teście wyboru roztworu do picia (two-bottle choice) wykazano, że dootrzewnowe podanie antagonisty receptorów Hcrtr-1 zmniejszało picie alkoholu w grupie szczurów wysoko preferujących alkohol.
Czytaj także: Współczesne spojrzenie na problem uzależnienia od alkoholu i jego leczenie.
Udział hipokretyn w nagradzającym działaniu psychoaktywnych substancji został dokładnie zbadany w teście warunkowej preferencji miejsca. U szczurów preferujących część klatki, którą kojarzyły z wcześniejszą dostępnością morfiny lub kokainy, zaobserwowano wzrost ekspresji Fos w neuronach oreksynowych. Wzrost ten był równoważny z czasem, jakim zwierzęta spędziły w wybranej części klatki.
Ponadto wykazano, że transmisja hipokretynowa jest potrzebna do rozwoju behawioralnej sensytyzacji, która polega na stopniowym nasilaniu efektów działania danej substancji uzależniającej w trakcie jej wielokrotnego podawania, co prowadzi do adaptacyjnych zmian neuronalnych. Zbadano, że w trakcie rozwoju sensytyzacji na amfetaminę następuje wzrost ekspresji Fos w neuronach oreksynowych, zaś podawanie antagonisty receptorów OxR1 (przez 5 dni, 15 minut przed iniekcją kokainy) – niweluje powstawanie behawioralnego uwrażliwienia na kokainę w oparciu o ocenę stopnia aktywności ruchowej zwierząt.
U osób uzależnionych sytuacje czy bodźce związane z przyjmowaniem substancji uzależniającej mogą prowadzić do jej poszukiwania i w konsekwencji powrotu do nałogu. Udowodniono udział oreksyn w tym procesie, nawet po długim czasie abstynencji. Badania nad stopniem ekspresji Fos pokazują, iż bodźce kojarzone ze stosowaniem morfiny, kokainy czy etanolu prowadzą do aktywacji neuronów oreksynowych. Co więcej, wykazano, że wstrzyknięcie OxA do komór bocznych mózgu lub VTA przywraca u szczurów samopodawanie kokainy indukowane przez bodźce sytuacyjne.
Dotychczasowe badania stwarzają możliwość poszukiwania nowych możliwości terapeutycznych w zakresie uzależnień (głównie antagoniści receptorów OxR1).
Uzależnienie od papierosów – jak zwiększyć szanse na pokonanie nałogu?
Podsumowanie
Oreksyny są dla naukowców dużym polem do eksploracji. Jedno jest pewne – te neuropeptydy odgrywają w organizmie człowieka istotną rolę. Warto zaznaczyć, że system hipokretynowy jest poddawany nieustannym regulacjom, ze względu na obecność oreksyn w organizmie, a także ich wpływ na wiele kluczowych procesów.
Bez wątpienia oreksyny będą przedmiotem badań przez kolejne lata. Zainteresowanie nimi jest szczególnie duże, ponieważ mogą one odegrać ważną rolę w leczeniu chorób takich jak choroba Alzheimera, narkolepsja oraz w terapii uzależnień.
Piśmiennictwo:
- Berezińska M, Zawilska JB.: Hipokretyny – rola w regulacji rytmu sen-czuwanie i patogenezie narkolepsji. Post Hig Med. Dośw 2007; 61: 1-12.
- Borodulin-Nadzieja L, Wodniak W, Tutmińska A, Całkosiński I.: Rola układu oreksynowego. Regulacja przyjmowania pokarmów. Adv Clin Exp Med. 2004, 13(4), 689-695
- Ohno K, Sakurai T.: Orexin neuronal circuitry: role in the regulation of sleep and wakefulness. Front Neuroendocrinol 2008; 29: 70-87.
- Zawilska JB, Biegańska K, Milanowska M, Woldan-Tambor A.: Hipokretyny (oreksyny) – rola w uzależnieniach od substancji psychoaktywnych. Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2010; 5, 1: 1–9
- Biegańska K, Urbańska A, Woldan-Tampor A, Zawilska JB.: Hipokretyny (oreksyny) i receptory hipokretynowe: struktura, rozmieszczenie i molekularne podłoże działania, Postępy Biologii Komórki 2011, 38, (2), 333-348
- Siemiński M , Skorupa Ł , Wiśniewska-Skorupa K.: Diagnostyka i terapia bezsenności w praktyce ogólnolekarskiej Część II: Terapia bezsenności, Varia Medica 2019, 3, (2), 116–121
- Kang JE, Lim MM, Bateman RJ, Lee JJ, Smyth LP, Cirrito JR, Fujik N, Nishino S, Holtzman DM, Amyloid-β Dynamics Are Regulated by Orexin and the Sleep-Wake Cycle. Science 2009, 326 (5995), 1005 – 1007.
- Jawiarczyk, A., & Bolanowski, M. (2010). Oreksyny-neuropeptydy o działaniu plejotropowym. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii, 2010, 6(3), 147-153.
