Oreksyny – rola w organizmie i możliwość wykorzystania w terapii niektórych chorób

Oreksyny A (OxA) i B (OxB) – inaczej hipokretyny 1 (Hcrt1) i 2 (Hcrt2) – są to neuropeptydy, którym początkowo przypisywano rolę głównie w regulacji apetytu oraz wydatkowaniu energii. Dalsze badania pokazały, że ich zakres działania jest dużo szerszy i obejmuje także wydzielanie hormonów tropowych, regulację rytmu sen-czuwanie, procesów uczenia się czy rolę w uzależnieniach.

Czym są oreksyny?

Oreksyny zostały odkryte w 1998 roku przez dwie odrębne grupy badaczy, które wykorzystały różne metody działania. Jedna z nich nowo odkryte peptydy nazwała „hipokretynami” ze względu na ich strukturalne podobieństwo do sekretyny – hormonu jelitowego i występowanie w podwzgórzu (hypothalamus). Druga zaś „oreksynami” od orexis – greckiego słowa znaczącego apetyt, ponieważ związki te prowadziły do silnego pobudzenia łaknienia po wstrzyknięciu do komór bocznych mózgu u szczurów.

Oreksyny powstają na skutek obróbki proteolitycznej wspólnego prekursorowego białka o nazwie preprooreksyna. Sekwencja aminokwasów oreksyny A u człowieka jest taka sama jak u szczura, myszy, psa, świni czy domowego bydła. Ludzka oreksyna B posiada jedną resztą aminokwasową różniącą się od tej u psa czy świni i dwie reszty aminokwasowe inne niż u szczura oraz myszy. Cząsteczka OxA charakteryzuje się większą lipofilnością oraz stabilnością we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym niż OxB. Stężenie OxB w mózgu jest 2-5 razy większe od stężenia OxA.

Oreksyny działają za pośrednictwem dwóch typów receptorów: receptora typu 1 (OxR1, Hcrtr-1) i receptora typu 2 (OxR2, Hcrtr-2), które należą do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Receptor OxR2 wiąże obydwie hipokretyny – A i B ze zbliżonym powinowactwem, zaś OxR1 jest selektywny tylko dla oreksyny A.

Oreksyny syntetyzowane są głównie w rejonie bocznego podwzgórza, jednak dystrybucja włókien hipokretynowych w ośrodkowym układzie nerwowym jest bardzo obszerna i obejmuje wiele struktur, w tym między innymi hipokamp, pień mózgu, korę mózgową, rdzeń kręgowy, wzgórze, cholinergiczne neurony mostu generujące sen REM czy miejsca wydzielania noradrenaliny, dopaminy i serotoniny.

U ludzi liczbę neuronów podwzgórzowych, które wydzielają oreksyny szacuje się na około 70 000. Oreksyny wydzielane są również między innymi w trzustce, przewodzie pokarmowym, korze nadnerczy, szyszynce, jądrach czy przysadce. W związku z tym uważa się je za hormony osi nerwowo−jelitowej (brain−gut axis) o plejotropowym działaniu, których wytwarzanie podlega regulacji przez wiele substancji. Uważa się, iż oreksyny pełnią rolę nie tylko neurotransmitera i neuromodulatora, ale również hormonu, gdyż są uwalniane do krwi obwodowej.