Co warto wiedzieć o inhibitorach kalcyneuryny?
Mechanizm działania cyklosproyny i takrolimusa jest taki sam i polega na hamowaniu enzymu fosfatazy serynowo-treoninowej – kalcyneuryny, która defosforyluje czynnik jądrowy aktywowanych limfocytów T (ang. nuclear factor of activated T-cells – NF-AT). Czynnik ten po defosforylacji przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie razem z innymi czynnikami transkrypcyjnymi kontroluje ekspresję wczesnych genów po aktywacji komórki T, między innymi interleukiny 2, interleukiny 4, interferonu γ, czynnika martwicy guza α (TNF-α) 4.
Zarówno CsA, jak i TAC są związkami trudno rozpuszczalnymi w wodzie, natomiast dobrze rozpuszczalnymi w tłuszczach, co warunkuje łatwość przechodzenia przez błonę komórkową. Wewnątrz komórki CsA łączy się z białkiem nośnikowym cyklofiliną A, tworząc kompleks cyklosporyna-cyklofilina hamujący kalcyneurynę. Z kolei takrolimus łączy się z białkiem nośnikowym immunofiliną FKBP-12, kompleks ten hamuje cyklosporynę silniej niż CsA. Wchłanianie takrolimusu jest niezależne od żółci, dlatego jest to lek z wyboru u chorych po transplantacji wątroby. Biodostępność wynosi średnio 25% 4 2 5.
Jakie są różnice pomiędzy takrolimusem w różnych postaciach farmaceutycznych?
Takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (np. Prograf) wchłania się w początkowym odcinku jelita cienkiego, natomiast w postaci o przedłużonym uwalnianiu (np. Advagraf) na całej długości przewodu pokarmowego. Podawanie postaci MR prowadzi do obniżenia stężenia maksymalnego leku, co może poprawić profil bezpieczeństwa terapii (zmniejszenie nefrotoksyczności i neurotoksyczności). Wykazuje również mniejszą zmienność wewnątrzosobniczą i może zmniejszyć częstość powikłań ze strony przewodu pokarmowego.
Jakie są zasady substytucji różnych leków z takrolimusem?
Takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu i w wersji MR uznane są za biorównoważne, przy zmianie TAC klasycznego na TAC MR należy zachować dawkę dobową w stosunku 1:1 (mg:mg). Ważnym jest również fakt, że TAC MR oraz LCP przyjmuje się raz dziennie, podczas gdy klasyczny 2 razy dziennie, co może poprawić adherence pacjenta.
TAC LCP (np. Envarsus) jest lekiem hybrydowym (podobnym do referencyjnego, ale stosowany w innych dawkach), przy zamianie takrolimusa o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na formę LCP stosunek dawek dobowych powinien wynosić 1:0,7 (mg:mg). Dawka LCP powinna być o 30% mniejsza od pozostałych. Zastosowana w tym przypadku technologia MeltDose poprawiła profil farmakokinetyczny TAC, wykazuje on istotnie wyższą biodostępność, wydłużony tmax i mniejszą dobową zmienność. Przy zamianie preparatów należy oznaczyć minimalne stężenie takrolimusa przed zamianą i 2 tygodnie po zamianie. U pacjentów rasy czarnej może być konieczne stosowanie większych dawek takrolimusa 2 6 7 8 9.
Jak działają inhibitory mTOR?
Oba leki – syrolimus i ewerolimus – wykazują podobieństwo strukturalne do takrolimusu i wiążą się z tym samym białkiem w cytoplazmie – FKBP-12, jednak wykazują odmienny mechanizm działania. mTOR (ang. mammalian target of rapamycin), inaczej FRAP1 jest kluczową kinazą serynowo-treoninową sterującą procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek. Jest niezbędna dla przejścia cyklu komórkowego z fazy G1 w fazę S, brak tej kinazy zatrzymuje proliferację komórki. Hamuje rozmnażanie zarówno limofyctów T, B oraz komórek niehematopoetycznych, takich jak np. mięśni gładkich naczyń, blokuje również replikację wirusa CMV i BKV. Syrolimus podawany jest raz na dobę, natomiast ewerolimus dwa razy. Okres półtrwania to 62 godziny dla SIR i 16-19 godzin dla EVERL, wykazuje on tym samym korzystniejszy profil bezpieczeństwa. Siła działania immunosupresyjnego jest porównywalna do MPA, jednak słabsza niż CNI 10 11 12.
Leki hamujące podziały komórkowe – co warto wiedzieć?
Azatiopryna jest prolekiem, którego metabolity stanowią analogi purynowe hamujące kluczowe enzymy biosyntezy puryn. Ponadto AZA blokuje zarówno grupy –SH białek, poprzez ich alkilację, jak też replikację DNA poprzez wbudowywanie tioanalogów purynowych w DNA. Obecnie nie jest lekiem pierwszego wyboru, za wyjątkiem kobiet w ciąży lub przy braku tolerancji na mykofenolany, które wykazują większą aktywność antyproliferacyjną 13.
Mykofenolan mofetylu (MMF) i sól sodowa mykofenolanu (MPS) – oba preparaty są prolekami, aktywną substancją jest kwas mykofenolowy (MPA). MPS jest dojelitową formą kwasu mykofenolowego, natomiast MMF wchłania się w żołądku (przy pH <5).
MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem enzymu dehydrogenazy inozynomonofosforanu, który bierze udział w syntezie puryn de novo, hamuje tworzenie nukleotydów guaninowych, bez wbudowywania się w strukturę DNA. Względnie wybiórcze hamowanie proliferacji limfocytów wynika z faktu syntetyzowania przez nie w dużym stopniu nukleotydów de novo, nie wykorzystują tak zwanego szlaku rezerwowego syntezy puryn, inaczej niż czynią to inne komórki.
Po absorpcji ulegają hydrolizie do kwasu mykofenolowego, wiążą się z albuminami w 97%, maksymalne stężenie obserwowane jest po około 2 godzinach, następnie ulegają glukuronidacji do postaci nieaktywnej. Krążenie jelitowo-wątrobowe oraz deglukuronidacja przez bakterie jelitowe w jelitach może powodować powstanie drugiego szczytu MPA po około 6-12 godzin. Ogólnie są to leki dobrze tolerowane, najczęstsze działanie niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego. CsA obniża stężenie MPA, wskutek zmniejszenia krążenia wątrobowo-jelitowego 14 15 16 17.
Czytaj także: Ministerstwo Zdrowia o refundacji terapii CAR-T.