Neurotoksyczność chemioterapii – co warto wiedzieć o zaburzeniach obwodowych?

Jakie są objawy neurotoksyczności obwodowej?

Neuropatia obwodowa – niezależnie od przyczyny powstania – jest spowodowana uszkodzeniem nerwów, zakończeń nerwowych lub zaburzeniem przewodnictwa.

W zależności od rodzaju uszkodzonych włókien mogą wystąpić zaburzenia czuciowe, wśród których możemy zaobserwować parestezje, do których zaliczymy uczucie mrowienia, pieczenia, kłujący ból, drętwienie kończyn. Dochodzi również do zaburzeń czucia ciepła i zimna (można je zaobserwować na przykład podczas kąpieli), a także nadwrażliwości na zimno. Podczas leczenia oksaliplatyną możliwe jest wystąpienie ostrej neuropatii indukowanej zimnem, która jest dostrzegalna w ciągu kilku godzin lub dni po podaniu⁹.  

Zaburzeniami ruchowymi, które mogą wystąpić są skurcze mięśni, niedowłady czy zaniki mięśniowe. Zaobserwowana może być również niezborność ruchów podczas wykonywania codziennych czynności (np. podczas trzymania sztućców czy zapinania guzików).

Podczas leczenia oksaliplatyną mogą występować objawy nadpobudliwości mięśniowej takie jak szczękościsk, skurcze mięśni oraz laryngospazm – skurcz mięśni krtani), a także trudności w oddychaniu¹¹.

Dla pacjentów leczonych paclitakselem charakterystyczne jest występowanie silnych zespołów bólowych poprzedzających neuropatię (P-APS, paclitaxel-associated acute pain syndrome) występujących u około 60% chorych w ciągu pierwszych dni otrzymywania leku⁸.

W większości przypadków CIPN występują zaburzenia czuciowe. Zaburzenia motoryczne obserwowane są głównie podczas leczenia winkrystyną, bortezomibem, talidomidem, a rzadziej przy leczeniu taksanami⁷.

Jakie czynniki zwiększają ryzyko wystąpienia neurotoksyczności obwodowej podczas chemioterapii?

Można wymienić co najmniej kilka czynników ryzyka wystąpienia neurotoksyczności obwodowej^12,13,7,14:

• wiek powyżej 60 roku życia
• płeć żeńska
• czynniki genetyczne: polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP)
• choroby współistniejące takie jak cukrzyca, zespół Guillaina-Barrego, schorzenia neurodegeneracyjne
• zakażenie HIV, WZV, Mycoobacterium leprae
• jednoczesne stosowanie leków o działaniu neurotoksycznym oraz leków hamujących metabolizm cytostatyków (np. itrakonazolu podczas  leczenia winkrystyną)

Czynnikami sprzyjającymi będzie także palenie tytoniu, wykonywanie pracy fizycznej, niedobór witamin czy nadużywanie alkoholu.

Jaki jest patomechanizm powstawania neurotoksyczności obwodowej indukowanej chemioterapią?

Leki stosowane w onkologii najczęściej powodują aksonopatie dystalne lub uszkodzenie ciała komórki nerwowej, rzadziej dochodzi do demielinizacji.

Wpływ na komórki zwojowe korzeni tylnych rdzenia kręgowego (ang. dorsal root ganglion, DRG), które nie są chronione przez barierę krew-mózg wykazują pochodne platyny, alkaloidy Vinca, taksany czy talidomid. Cisplatyna powyżej dawki 400mg/m² ma zdolność wiązania się z białkami cytoplazmatycznymi i kumulacji w ciałach komórek nerwowych. Efekt ten jest prawdopodobnie odpowiedzialny za zjawisko coasting.

Patomechanizm powstawania CIPN nie jest do końca poznany, prawdopodobnie jest to zaburzenie wieloczynnikowe. Można jednak wskazać na kilka grup możliwych czynników sprawczych.

Stres oksydacyjny i zaburzenie funkcjonowania mitochondriów

Zaburzenie funkcjonowania mitochondriów w komórkach nerwowych doprowadza do wywołania stresu oksydacyjnego i wzrostu produkcji mediatorów stanu zapalnego, co w konsekwencji może doprowadzić do zniszczenia mitochondriów, demielinizacji włókien nerwowych i dysregulacji przewodnictwa nerwów obwodowych^1,5,¹².

Zmiany ekspresji i zaburzenia funkcjonowania kanałów jonowych, zaburzenia homeostazy wapnia

Dochodzi do zmiany ekspresji i zaburzenia funkcjonowania kanałów jonowych, w tym napięciowo-zależnych kanałów sodowych Na_V, potasowych K_V, wapniowych Ca_V oraz kanałów z rodziny receptorów przejściowego potencjału TRP. Podobnie zaburzenia homeostazy wapnia są częstym zjawiskiem. Kanałopatie i zaburzenia aksonalnego potencjału błonowego są najprawdopodobniej przyczyną występowania ostrej neuropatii wywołanej pochodnymi platyny. Szczawian, powstały w wyniku metabolizmu oksaliplatyny ma zdolność chelatowania jonów wapnia, co wpływa na pobudliwość błony komórkowej¹⁶.

Zaburzenie transport aksonalnego

Działające antymitotycznie alkaloidy Vinca poprzez wpływ na mikrotubule zaburzają transport aksonalny, powodując aksonopatie typu dying back. Oznacza to, że uszkodzenie aksonu zaczyna się od zakończeń nerwowych i postępuje w kierunku ksobnym⁸. Ten rodzaj aksonopatii jest charakterystyczny również dla talidomidu¹⁷. Taksany powodują powstawanie nieuporządkowanych sieci mikrotubul w neuronach zwoju korzeni grzbietowych, ich aksonach i komórkach Schwanna.

Zaburzenia angiogenezy

Leki immunomodulujące, takie jak talidomid i lenalidomid hamują angiogenezę, co może doprowadzić do uszkodzenia kapilar w okolicach nerwów i wtórnie prowadzić do ich zaniku¹⁸.

Wpływ na układ immunologiczny – mediatory zapalne- cytokiny, chemokiny

Pewną rolę przypisuje się wzrostowi uwalniania prozapalnych cytokin przez komórki glejowe, np. IL-1b, IL-6, TNF-α oraz ich receptorów. Substancje te mogą uszkadzać neurony i powodują spadek stężenia neuroprzekaźnika GABA (kwasu gamma-aminomasłowego), który ma właściwości antynocyceptywne. Spadek ilości cytokin przeciwzapalnych – IL-4 I IL-10¹⁹.