Migrena menstruacyjna – jak pomóc kobiecie?

W dzieciństwie u chłopców i dziewcząt dolegliwość ta występuje w równej mierze [3]. W czasie dojrzewania ilość przypadków migreny bez aury wzrasta u kobiet. Przez okres reprodukcyjny menstruacja jest jednym z istotniejszych czynników ryzyka wystąpienia migreny bez aury [4]. Częstsze występowanie migreny następuje również w okresie poporodowym oraz okołomenopauzalnym. Natomiast w naturalnym okresie pomenopauzalnym zauważyć można zmniejszenie objawów migreny. Pogorszenie przebiegu migreny występuje także u części kobiet stosujących hormonalną antykoncepcję oraz hormonalną terapię zastępczą [5]. W powyższych sytuacjach dochodzi do znacznych wahań stężenia estrogenów, co może przyczyniać się do wystąpienia bólu głowy. Bóle migrenowe są to nawracające, silne, uniemożliwiające funkcjonowanie napady, zwykle jednostronne, pulsujące, z towarzyszącymi zaburzeniami czuciowymi jak nadwrażliwość na światło, dźwięk i zapach. Częstymi objawami towarzyszącymi są również nudności i/lub wymioty oraz sztywność karku. U niektórych pacjentów w czasie napadu bólu głowy występują zawroty głowy. Ból głowy często nasila się lub może być wywołany przez rutynową aktywność fizyczną. Napady bólu trwają zwykle od 4 do 72 godzin, choć niejednokrotnie są dłuższe. Objawy ostrzegawcze takie jak ziewanie, rozdrażnienie, zmęczenie, zachcianki, trudności z koncentracją czasem poprzedzają początek bólu głowy [6,7]. Migrena często występuje rodzinnie. Dziedziczy się ją wieloczynnikowo [6].

Zanim zostanie rozpoznany migrenowy ból głowy, inne możliwe przyczyny neurologiczne muszą zostać wykluczone. Należy nadmienić, że nie istnieje żaden test diagnostyczny pozwalający rozpoznać migrenę [6].

Spośród bólów głowy związanych z hormonami wyróżnia się m.in. migrenę miesiączkową. Międzynarodowe Towarzystwo Bólów Głowy rozróżnia dwa typy migreny menstruacyjnej. Pierwsza migrena związana z menstruacją jest to migrena bez aury, która regularnie występuje w/lub pomiędzy -2 do +3 dniem menstruacji, z dodatkowymi napadami migreny z aurą lub bez aury w innej fazie cyklu oraz druga – czysta migrena menstruacyjna, która jest migreną bez aury i występuje tylko w/lub -2 do +3 dniem menstruacji tzn. bez napadów w innej fazie cyklu. Jako 1 przyjmuje się pierwszy dzień krwawienia miesiączkowego. W celu potwierdzenia diagnozy napady migreny występujące pomiędzy -2 do +3 dniami menstruacji muszą być obserwowane w ciągu ostatnich trzech cykli menstruacyjnych [4]. Szacuje się, że większość kobiet zgłaszających swoje ataki bólów głowy okołomenstruacyjnych, cierpi na migrenowe bóle głowy typu drugiego – związane z miesiączką, a jedynie 10% na migreny miesiączkowe typu pierwszego. Używanie 3-miesięcznego dzienniczka do odnotowywania czynników wpływających na ból migrenowy może ujawnić przewidywalne czynniki związane z menstruacyjnym bólem głowy, a dodatkowo potwierdza rozpoznanie [1,4]. Migrena miesiączkowa związana jest z naturalnym spadkiem poziomu estrogenów, który występuje tuż przed wystąpieniem krwawienia. Pavlovic i wsp. w swoim badaniu pokazali, że szybsze tempo spadku estrogenów przed miesiączką (w ciągu 2 dni poziom estrogenów u kobiet z migreną spadł o 40% w stosunku do stężenia maksymalnego) jest endogeniczną cechą kobiet z migreną. Autorzy sugerują, że szybki spadek poziomu hormonów wpływa na różne systemy neuroprzekaźników, co z kolei zwiększa podatność kobiet na typowe wyzwalacze migrenowe [8]. Napady menstruacyjne w porównaniu z innymi napadami migrenowymi trwają dłużej, mają większe natężenie oraz większe prawdopodobieństwo nawrotu choroby, większą oporność na leczenie oraz łączą się z większą niesprawnością [9].

W terapii migreny menstruacyjnej stosuje się: doraźne leczenie napadów bólu, krótkoterminową profilaktykę farmakologiczną, codzienną profilaktykę farmakologiczną oraz niefarmakologiczne metody leczenia. Witteveen i wsp. uważają, że multidyscyplinarne podejście do leczenia migreny menstruacyjnej (jednoczesna opieka lekarza neurologa i ginekologa nad pacjentką) daje lepsze rezultaty leczenia [10].

Leczenie doraźne napadów migreny menstruacyjnej nie odbiega od leczenia tradycyjnej migreny i jeśli jest skuteczne może być jedynym postępowaniem umożliwiającym dobrą kontrolę bólu.

Terapią pierwszego rzutu w łagodnym i umiarkowanym napadzie migrenowego bólu głowy są leki przeciwbólowe (klasa A wg kryteriów European Federation of Neurological Societies – EFNS). Tabela 1 zawiera wykaz substancji, dla których potwierdzono skuteczność [1,11].

Tabela 1. Leki przeciwbólowe stosowane w napadzie migrenowego bólu głowy.

W celu zwiększenia skuteczności prostych leków przeciwbólowych kojarzy się je nawzajem oraz z kodeiną lub kofeiną [11]. Większość z tych leków drażni błonę śluzową żołądka i przy częstym stosowaniu może powodować krwawienia z przewodu pokarmowego, a ponadto wywoływać lub nasilać nudności, które są często nieodłączną częścią napadu migreny [1].

W leczeniu doraźnym bólu o dużym natężeniu znalazły zastosowanie tryptany (klasa A wg EFNS) – agoniści receptora serotoninowego 5HT1B/1D, wywołujące skurcz naczyń krwionośnych [11]. W porównaniu z lekami przeciwbólowymi są skuteczniejsze u około 60% chorych, u których nie wystąpiła poprawa po przyjęciu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), ale również lepiej tolerowane przez przewód pokarmowy [12]. Skuteczność jest tym większa, im wcześniej tryptan zostanie przyjęty, najlepiej bezpośrednio po wystąpieniu bólu głowy. Nie należy przyjmować tryptanów w czasie aury migrenowej, gdyż wtedy nie są skuteczne. Przyjęcie tryptanu na początku bólu głowy może zmniejszyć częstość nawrotów, natomiast wczesne przyjęcie tryptanu może sprzyjać coraz częstszemu stosowaniu leku i rozwojowi bólu głowy spowodowanego nadużywaniem leków [1,11]. Ważne znaczenie ma wyjaśnienie pacjentowi, że w celu uniknięcia bólu głowy spowodowanego nadużywaniem, tryptanów nie powinno się przyjmować częściej niż średnio 2 dni w tygodniu (i nie więcej niż 9-10 dni w miesiącu) [1]. Istotny problem stanowią nawroty bólu głowy (w ciągu  24 godzin po początkowym ustąpieniu lub zmniejszeniu natężenia bólu w wyniku zastosowanego leczenia), występujące u 15-40% chorych przyjmujących tryptany doustnie. W większości takich przypadków skuteczna jest druga dawka leku. Jeśli natomiast pierwsza dawka tryptanu była nieskuteczna, to zastosowanie drugiej jest bezcelowe. Jeżeli jeden tryptan okazał się nieskuteczny, poprawę u tego samego chorego może przynieść inny lek z tej grupy [11]. Wybór tryptanu zależy od jego skuteczności, działań niepożądanych, czasu trwania bólu głowy, współwystępowania wymiotów oraz kosztów leczenia [1]. Do doraźnego leczenia ataków migreny menstruacyjnej najlepsze wyniki uzyskano dla rizatryptanu [9]. Tabela 2 przedstawia dostępne w Polsce tryptany. Tryptany są na ogół dobrze tolerowane. Poszczególne leki tej grupy nie różnią się istotnie pod względem odnotowanej częstości występowania łagodnych działań niepożądanych, które zależą w głównej mierze od szybkości działania. Stosowanie tryptanów budzi obawy o powikłania sercowo-naczyniowe ze względu na występowanie receptorów 5HT1B również na komórkach mięśni gładkich naczyń [1]. Z tego powodu przeciwwskazania do stosowania tryptanów stanowią: źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, choroba Raynauda, przebyty udar niedokrwienny mózgu oraz niewydolność nerek lub wątroby, ciąża i karmienie piersią [11]. Pacjenci dość często odczuwają pieczenie lub ucisk w klatce piersiowej (7%), ale należy ich uspokoić, że nie są to objawy niedokrwienia mięśnia sercowego [1]. Nie należy stosować tryptanów u pacjentów palących tytoń lub stosujących substytuty nikotyny bez uprzedniej oceny stanu układu krążenia [13]. Osoby przyjmujące leki z tej grupy jednocześnie z wybiórczymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny SSRI należy poinformować o ryzyku wystąpienia zespołu serotoninowego [1]. Tryptanów nie należy łączyć z ergotaminą (w ciągu 24h) ani z inhibitorami monoaminooksydazy (w ciągu 2 tyg.) [13]. Połączenie tryptanu z innym lekiem przeciwbólowym daje lepsze wyniki niż monoterapia: dane naukowe potwierdzające to stwierdzenie uzyskano głownie dla połączenia sumatryptanu z naproksenem [14] i rizatryptanu z deksametazonem [15]. Brytyjskie wytyczne National Institute of Health and Care Excellence – NICE zalecają unikanie pochodnych ergotaminy i opioidów. W przypadku alkaloidów sporyszu często obserwowano poważne działania niepożądane oraz indukcję polekowych bólów głowy nawet po bardzo małych dawkach. Po opioidach występowało uzależnienie oraz również polekowy ból głowy [11].

Tabela 2. Tryptany dostępne w Polsce wg Rejestru Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

Nadal standardem jest przyjmowanie w napadzie migreny leku przeciwwymiotnego (metoclopramid (klasa B wg EFNS), prochlorperazyna), który oprócz niwelowania nudności i/lub wymiotów poprawia także wchłanianie (metoclopramid) właściwego leku przeciwbólowego[1,11].

Praktyka doraźnego leczenia migreny wykazała większą skuteczność rozpoczęcia terapii od najskuteczniejszych leków. NICE zaleca skojarzone stosowanie tryptanu, NLPZ lub paracetamolu oraz leku przeciwwymiotnego [1].

W przypadkach, gdy bóle występują zbyt często lub gdy leczenie ataków migreny menstruacyjnej jest nieskuteczne i napady silnie upośledzają aktywność pacjenta należy rozważyć rozpoczęcie terapii zapobiegawczej. Celem takiego leczenia jest zmniejszenie częstości i nasilenia napadów bólu głowy, a także ograniczenia stosowania leków. Wybór leku zapobiegawczego uzależniony jest od skuteczności i profilu działań niepożądanych, preferencji i wieku pacjenta, jego planów prokreacyjnych oraz występowaniu chorób współistniejących [6]. Niejednokrotnie poszukiwania skutecznej metody leczenia są długotrwałe. Do leków stosowanych w terapii zapobiegawczej migreny należą: b-blokery (propranolol, atenolol, metoprolol), leki przeciwpadaczkowe (topiramat, kwas walproinowy), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (amitryptylina), leki wpływające na układ renina-angiotensyna (lizynopryl), antagoniści wapnia (flunaryzyna) oraz witaminy i suplementy diety [1,11]. Ze względu na przewidywalność ataków w migrenie miesiączkowej dobre efekty daje “miniprofilaktyka” okołomiesiączkowa stosowana 2 dni przed miesiączkową i w czasie jej trwania [1]. Leki, dla których potwierdzono skuteczność takiej terapii, przedstawia Tabela 3 [1,9,11,16].

Tabela 3. Leki stosowane w “miniprofilaktyce” okołomiesiączkowej.

Gwałtowny spadek estrogenów przed menstruacją można zrekompensować podając egzogenne estrogeny [16]. Zastosowanie przezskórne estradiolu w dawce 1,5 mg spowodowało zmniejszenie liczby dni z migreną o 22%. Poprawa jednak była przemijająca, ponieważ pacjentki zgłaszały zwiększenie liczby dni z migreną w okresie 5 dni po odstawieniu hormonu [17]. Bardzo skuteczne może być również zatrzymanie miesiączek za pomocą środków antykoncepcyjnych (z zastosowaniem metody trójcyklicznej lub ciągłego przyjmowania złożonych preparatów antykoncepcyjnych). Ważne jest aby pamiętać, że doustną antykoncepcję hormonalną można stosować jedynie u kobiet z migreną bez aury. Przyjmowanie preparatów estrogenowo-progesteronowych w przypadku aury może grozić udarem niedokrwiennym mózgu [1]. W takich sytuacjach zaleca się stosowanie preparatów zawierających wyłącznie progestagen (desogestrel 75ug/d) [16]. Dobre efekty daje również zastosowanie fitoestrogenów (preparat zawierający: izoflawony soi, dzięgiel chiński i pluskwicę goniastą) [17,18]. W zapobieganiu napadów migreny miesiączkowej zastosowanie znajduje wiele suplementów i witamin. Należy tu wymienić preparaty: magnezu [9], koenzymu Q10, kwasów tłuszczowych omega-3, lepiężnika, wrotycza maruny, ryboflawiny [17]. Skuteczność leczenia zapobiegawczego można ocenić po co najmniej 3 miesiącach jego stosowania. Jeśli lek jest skuteczny (poprawa o co najmniej 50%), można go stosować przez kolejne 6 miesięcy [1]. Natomiast po przeprowadzeniu 3 lub więcej nieskutecznych prób leczenia różnymi preparatami zapobiegawczymi w odpowiednich dawkach można rozważyć użycie toksyny botulinowej typu A. Terapia toksyną botulinową jest jedną z niewielu, która sprawdza się u chorych na migrenę przewlekłą (≥15 dni z bólem głowy w miesiącu; wytyczne NICE). Warunkiem leczenia toksyną botulinową jest odpowiednie opanowanie bólu głowy spowodowane nadużywaniem leków [1]. Nadużywanie to może powodować bóle głowy z odbicia oraz zmniejszać skuteczność leczenia profilaktycznego. W takich przypadkach należy bezwzględnie zaprzestać zażywania doraźnych leków. Odstawienie kuracji może na początku nasilić bóle głowy. W celu zmniejszenia dolegliwości w takiej sytuacji można zastosować krótkotrwałą terapię kortykosteroidami. Wsparciem w leczeniu bólu z odbicia jest również terapia topiramatem. Znalazł on także zastosowanie w leczeniu migreny chronicznej [19]. W terapii opornego stanu migrenowego oraz bólu głowy spowodowanego nadużywaniem leków neurolodzy (zwłaszcza w USA i Wielkiej Brytanii) wykonują miejscowe znieczulenie nerwu potylicznego większego. Zazwyczaj jako środek znieczulający  stosuje się połączenie metylprednizolonu i lidokainy lub metylprednizolonu i bupiwakainy. Dzięki tej blokadzie można uzyskać efekt przeciwbólowy utrzymujący się przez krótki po umiarkowanie długi czas [1].

Bardzo istotna w leczeniu migreny jest również profilaktyka niefarmakologiczna. Należy zachęcić chorych do przyjęcia dobrych nawyków, zwłaszcza do regularności w ćwiczeniach aerobowych, dziennej aktywności, ilości snu, posiłkach oraz do unikania czynników wywołujących napady bólu głowy [5]. Można stosować techniki relaksacyjne, terapię poznawczo-behawioralną (zarządzanie stresem) czy biofeedback. Kolejną, dość często wykorzystywaną metodą w leczeniu profilaktycznym migreny jest akupunktura [12]. Naderinabi i wsp. wykazali w swoim badaniu większą efektywność terapii przy użyciu akupunktury w porównaniu z zastosowaniem toksyny botulinowej oraz postępowania farmakologicznego w leczeniu migreny chronicznej [22]. Pod uwagę brana jest także neurostymulacja nerwów czaszkowych. Skuteczne okazały się nieinwazyjne przezskórne stymulacje nerwu nadbloczkowego oraz nerwu błędnego za pomocą impulsu magnetycznego [20].

Pomimo niewątpliwie znaczącego postępu w leczeniu migreny część pacjentów nie uzyskuje zadowalających efektów. Stąd potrzeba poszukiwania nowych, efektywniejszych metod terapii zarówno do podawania doraźnego, jak i do stosowania w celu ograniczenia częstości napadów migreny menstruacyjnej. Badacze eksperymentują z klasycznym tryptanem – sumatryptanem. Obecnie stworzono nowe jego formy w postaci aplikatora umożliwiające podanie leku pod wysokim ciśnieniem przez skórę bez użycia igły oraz systemu transdermalnego w postaci plastra wyposażonego w namiastkę baterii, która tworzy różnicę ładunków i zapewnia stałe uwalnianie leku [21] czy aparatu, dzięki któremu pacjent sam wdmuchuje sumatryptan w postaci proszku do położonych głębiej obszarów błony śluzowej nosa [1]. Opracowano także nowych agonistów receptorów serotoninowych (lasmiditan), które cechują się bardziej wybiórczym działaniem, ograniczonym do pożądanej stymulacji receptora 5HT1F, nie powodującej zwężenia naczyń krwionośnych [1,21]. Kolejna nowa obiecującą strategia leczenia skupia się na hamowaniu peptydu pochodzącego z genu kalcytoniny (calcitinin generelated peptide CGRP). Telcageptant – doustny małocząsteczkowy bloker receptora, hamuje rozszerzenie się naczyń i może mieć zastosowanie zarówno w leczeniu doraźnym, jak i prewencji [21]. Niestety w badaniu na kobietach cierpiących na migrenowe bóle głowy nie zmniejszał on częstotliwości bólu głowy, ale w innym badaniu już znacząco redukował ilość dni z migreną. Jednakże w obu badaniach wykazano niekorzystny wpływ leku na wątrobę [9]. W trzeciej fazie badań klinicznych w USA są obecnie 4 humanizowane monoklonalne przeciwciała przeciw CGRP i ich receptorom. W porównaniu z doustnymi antagonistami wykazują większe bezpieczeństwo, brak toksycznego wpływu na wątrobę oraz długi okres półtrwania, co wydłuża okres dawkowania. Ograniczeniem niestety będą koszty terapii [20]. Potencjalne metody leczenia bólu głowy w przyszłości obejmują także dokładniejszą ocenę powszechnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych [1].

Migrena menstruacyjna ma istotny wpływ na codzienne funkcjonowanie i działalność zawodową kobiet na nią cierpiących, co przekłada się na ich jakość życia i powoduje również konsekwencje ekonomiczne. Być może dzięki coraz lepszemu poznaniu patomechanizmu migreny menstruacyjnej uda się stworzyć lek, który uwolni pacjentki od dolegliwości i pozwoli cieszyć się życiem.

Nie wszystkie omówione w powyższym artykule sposoby leczenia (zwłaszcza te nowe) znalazły potwierdzenie w badaniach przeprowadzonych na grupie kobiet z migreną menstruacyjną, jednak ze względu na indywidualność osobniczą oraz ciekawe rozwiązania uwzględnionych terapii, zostały one przeze mnie omówione. Być może znajdą lub już znalazły zastosowanie w przypadkach leczenia migreny menstruacyjnej. 

mgr farm. Agnieszka Kuna

Artykuł jest streszczeniem pracy specjalizacyjnej przygotowanej

w ramach specjalizacji z farmacji aptecznej

Piśmiennictwo:

1. Sinclair A.J., Sturrock A., Davies B. i wsp.: Headache mannagement: pharmacological approaches. Practical Neurology , 2015: 15/6: 411-423
2. Główny Urząd Statystyczny: Stan zdrowia ludności Polski w 2014r., data publikacji 01.07.2016, https://stat.gov.pl/obszary-tematyczne/zdrowie/zdrowie/stan-zdrowia-ludnosci-polski-w-2014-r-,6,6.html
3. Pavlovic J.M., Akcali D., Bolay H. i wsp..: Sex-related influences in migraine. Journal of Neuroscience Research, 2017; 95: 587-593
4. http://ptbb.pl/zasoby/pobierz-pliki/send/7-ogolnoswiatowy-rok-na-rzecz-ulgi-w-bolu-glowy/53-migrena-a-zmiany-hormonalne
5. Shuster L. Faubion S.S., Sood R. i wsp.: Hormonal munipulation strategies in the menagement of menstrual migraine and other hormonally related headaches. Current Neurology and Neuroscience Reports, 2011; 11/2: 131-138.
6. Miller S., Matharu M.S.: Migraine is underdiagnosed and undertreated. The Practitioner, 2014; 258(1774): 19-24.
7. http://ptbb.pl/zasoby/pobierz-pliki/send/7-ogolnoswiatowy-rok-na-rzecz-ulgi-w-bolu-glowy/58-migrena
8. Pavlovic J.M., Allshouse A.A., Santoro N.F. i wsp.: Sex hormones in women with and without migraine: evidence of migraine-specific hormone profiles. Neurology, 2016; 87 :49–56.
9. Maasumi K., Tepper S.J., Kriegler J.S.: Menstrual Migraine nad treatment options: Review. Headache, 2017; 57:194-208.
10. Witteveen H., van den Berg P., Verrmeulen G.: Treatment of menstrual migraine; multidisciplinary or mono-disciplinary approach. The Journal of Headache and Pain. 2017; 18(1) :45-50.
11. Evers S., Afra J., Frese A. i wsp.: EFNS guideline on the drug treatment of migraine – revised report of an EFNS task force. European Journal of Neurology, 2009; 16: 968-981.
12. Linde M. : Migraine: a review and future directions for treatment.Acta Neurologica Scandinavica, 2006; 114(2): 71-83 .
13. Charakterystyka produktu leczniczego.
14. Brandes J.L., Kudrow D., Stark S.R. i wsp.: Sumatriptan-naproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial. JAMA, 2007; 297(13): 1443-54.
15. Bigal M., Sheftell F., Tepper S. i wsp.: A randomized double-blind study comparing rizatriptan, dexamethasone, and the combination of both in the acute treatment of menstrually related migraine. Headache, 2008; 48(9): 1286-1293.
16. Hayon R., Carlson J., McMillen J. i wsp.: Menstrual migraines: Which options and when?. The Journal of Family Practice, 2016; 65(10): 686-697.
17. Holland S., Silberstein S. D., Freitagf F. i wsp.: Evidence-based guideline update: NSAIDs and other complementary treatments for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology, 2012; 78: 1346-1353.
18. Nierenburg Hdel C., Ailani J., Malloy M. i wsp..: Systematic review of preventive and acute treatment of menstrual migraine. Headache, 2015; 55(8): 1052-71
19. Komentarz dr hab. n. Med. J.J. Różnieckiego do artykułu Sinclair A.J., Sturrock A., Davies Brendan. Matharu M.: Headache mannagement: pharmacological approaches. https://www.mp.pl/neurologia/bole-glowy/153750,komentarz-i-wnioski
20. Mitsikostas D.D., Rapoport A.M.: New players in the preventive treatment of migraine. BMC Medicine, 2015; 13: 279.
21. Olesen J., Ashina M.: Emerging migraine treatments and drug targets. Trends in Pharmacological Sciences, 2011; 32(6): 352-9.
22. Naderinabi B., Saberi A., Hashemi M. i wsp.: Acupuncture and botulinum toxin A injection in the treatment of chronic migraine: A randomized controlled study  Caspian Journal of Internal Medicine, 2017; 8(3):196-204.