Interakcje hormonalnej antykoncepcji doustnej

Hormonalna antykoncepcja doustna jest jedną z najczęściej przez kobiety wybieranych metod zapobiegania ciąży. Z racji wielu innych zastosowań tych  preparatów takich jak np. leczenie trądziku, nieregularne miesiączki, hirsutyzm, zespół napięcia przedmiesiączkowego czy też profilaktyka raka jajnika oraz endometrium, bardzo ważnym aspektem jest zapoznanie się z potencjalnymi interakcjami, jakie mogą wystąpić po jednoczesnym podaniu hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych z innymi substancjami leczniczymi.

Obecnie na rynku farmaceutycznym znajduje się szeroka gama doustnych środków antykoncepcyjnych różniących się między sobą zarówno rodzajem hormonów, jak i ich ilością. Preparaty te mogą zawierać w swoim składzie m. in.:

• lewonorgestrel,
• drospirenon,
• etynyloestradiol,
• dienogest,
• dezogestrel.

Tabletki należące do grupy antykoncepcyjnych środków doustnych mogą być preparatami:

• jednoskładnikowymi – zawierają w składzie wyłącznie progestagen,
• dwuskładnikowymi – w składzie występuje zarówno estrogen, jak i progestagen.

Preparaty jednoskładnikowe

Mechanizm działania

Preparaty jednoskładnikowe charakteryzują się obecnością w swoim składzie wyłącznie jednego rodzaju hormonu należącego do grupy progesteronu. Tabletki dostępne na rynku farmaceutycznym zawierają jako substancję czynną progestagen (dezogestrel) w ilości 75 µg.

Panuje przekonanie, że minitabletka działa przede wszystkim przez zapobieganie wnikania plemników do macicy, ale nie zapobiega dojrzewaniu komórek jajowych w odróżnieniu od złożonych środków antykoncepcyjnych. Jednak wspomniane środki z 75 µg dezogestrelu, tak jak tabletki złożone, zwykle hamują dojrzewanie komórki jajowej. Występujące także zwiększenie lepkości śluzu szyjkowego, przyczynia się do nasilenia skuteczności działania środka antykoncepcyjnego [1].

Dawkowanie preparatów jednoskładnikowych

Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę. Niezwykle istotne jest, aby przyjmować produkt leczniczy zawsze o tej samej porze dnia, tak, aby odstęp czasowy pomiędzy dwoma tabletkami wynosił 24 godziny. Pierwszą tabletkę należy przyjąć pierwszego dnia cyklu miesiączkowego, kolejną natomiast odpowiednio po upływie 24 godzin.

Niewskazane są żadne przerwy w przyjmowaniu tabletek podczas stosowanej antykoncepcji za pomocą preparatów jednoskładnikowych. W momencie, gdy kończy się zawartość blistra, następnego dnia należy bezpośrednio rozpocząć kolejny [1].

Złożone doustne preparaty antykoncepcyjne

Mechanizm działania złożonych doustnych preparatów antykoncepcyjnych

Mechanizm działania złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych może być wielokierunkowy. Warto zwrócić uwagę na różnorodny zakres jego opisu dla poszczególnych produktów handlowych.

Mechanizm działania antykoncepcji złożonej może opierać się na:

• Procesie hamowania owulacji, który wynika z oddziaływania na pracę jajników oraz na zmniejszeniu stężenia folikulotropiny (FSH). FSH wpływa na dojrzewanie pęcherzyka Graffa i w efekcie komórki jajowej, a także na zmniejszenie produkcji estrogenów oraz lutropiny (LH), która odpowiedzialna jest za proces owulacji.
• Zmianie właściwości fizykochemicznych śluzu szyjki macicy – lepkość śluzu zmienia się w sposób, który znacznie utrudnia drogę do pokonania plemnikom.
• Zmianie endometrium – wywołane zmiany nie pozwalają na zagnieżdżenie się zapłodnionej komórki jajowej.
• Zwolnieniu transportu komórki jajowej w jajowodzie [2].

Zmiany właściwości śluzu szyjki macicy oraz endometrium wynikają z przewagi wpływu progestagennego nad estrogennym.

Złożone, doustne preparaty antykoncepcyjne mogą zawierać w swoim składzie 0,02 mg etynyloestradiolu oraz progestagen (drospirenon) w ilości 3 mg. Drospirenon w dawce terapeutycznej wykazuje również właściwości przeciwandrogenne oraz w niewielkim stopniu antymineralokortykosteroidowe. Nie wykazuje natomiast właściwości estrogennych, glikokortykosteroidowych oraz antyglikokortykosteroidowych. Z tego powodu drospirenon charakteryzuje się profilem farmakologicznym zbliżonym do progesteronu [3].

Dostępne są również preparaty zawierające w swoim składzie 0,15 mg dezogestrelu (progestagen) oraz 0,02 mg etynyloestradiolu (estrogen) [4].

Na rynku farmaceutycznym dostępne jest również połączenie 2 mg octanu chlormadynonu (progestagen antyandrogenowy) oraz 0,03 mg etynyloestradiolu. Mechanizm działania wymienionego połączenia wpływa na zahamowanie wydzielania przysadkowego folikulotropiny (FSH) oraz lutropiny (LH), co w efekcie prowadzi do zahamowania owulacji. Śluzówka macicy ulega proliferacji, właściwości śluzu szyjki macicy ulegają zmianie, co skutkuje zmianą w ruchliwości plemników oraz zapobiega ich migracji przez kanał szyjki macicy. Natomiast mechanizm działania octanu chlormadynonu bazuje na jego zdolności do wypierania androgenów z ich receptorów. Substancja ta nie powoduje spadku libido u kobiet i jednocześnie wywiera pozytywny wpływ na ich samopoczucie oraz wygląd [5].

Kolejnym spotykanym zestawieniem w złożonych doustnych preparatach antykoncepcyjnych jest połączenie 0,02 mg etynyloestradiolu oraz 0,075 mg gestodenu [6]

Dawkowanie złożonych preparatów antykoncepcyjnych

W przypadku złożonych, doustnych preparatów antykoncepcyjnych również należy przyjmować jedną tabletkę na dobę o stałej porze dnia. Wskazane jest, aby zachować odstęp 24 godzin pomiędzy przyjęciem tabletek. Lek przyjmuje się kolejno przez 21 dni, po upływie których następuje siedmiodniowa przerwa w przyjmowaniu tabletek, bądź stosuje się wówczas tabletki placebo. Po upływie 2-4 dni od przyjęcia ostatniej (21-wszej) tabletki powinno wystąpić krwawienie z odstawienia. Kolejne opakowanie leku należy rozpocząć po wspomnianej siedmiodniowej przerwie lub po przyjęciu siódmej (ostatniej) tabletki placebo bez względu czy krwawienia ustało czy też trwa nadal [3,4,5].

Doustne, złożone produkty lecznicze o działaniu antykoncepcyjnym mogą również występować w układzie 24+4. Zapis ten oznacza, że preparat składa się z 24 tabletek aktywnych oraz 4 tabletek placebo. W sytuacji rozpoczęcia stosowania danego leku, pierwszą tabletkę należy przyjąć pierwszego dnia wystąpienia krwawienia, kolejną odpowiednio po upływie 24 godzin (o stałej porze dnia) stosując dawkowanie 1 tabletka na dobę. Po upływie 28 dni stosowania danego preparatu leczniczego kiedy to blister powinien być już pusty, następnego dnia należy zacząć przyjmowanie leku z nowego opakowania. Najprawdopodobniej po upływie 2-3 dni od momentu rozpoczęcia stosowania tabletek placebo pojawi się krwawienie z odstawienia [7].

Inne właściwości wynikające z przyjmowania złożonych, hormonalnych środków antykoncepcyjnych:

• bardziej regularny cykl miesiączkowy,
• mniej bolesne miesiączki,
• mniej obfite krwawienia,
• mniejsza częstotliwość występowania niedoborów żelaza.

Ponadto, u kobiet przyjmujących środki antykoncepcyjne zawierające w swoim składzie większe dawki hormonów (0,05 mg etynyloestradiolu) występuje mniejsze ryzyko wystąpienia torbieli jajników, włóknisto-torbielowatych guzów piersi, ciąży pozamacicznej, raka jajnika, raka endometrium czy też zapalenia narządów miednicy mniejszej. Nie wyjaśniono jednak czy wymienione zależności mają miejsce również w przypadku przyjmowania leków zawierające w swoim składzie mniejsze dawki substancji hormonalnych [5].

Przeciwwskazania do stosowania doustnej antykoncepcji

• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa oraz jej początkowe objawy,
• dziedziczna lub nabyta skłonność do tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych,
• choroby naczyń mózgowych i przebyty udar,
• zapalenie wątroby i zaburzenia pracy wątroby – do czasu powrotu jej parametrów czynnościowych do normy,
• łagodny bądź złośliwy nowotwór wątroby występujący obecnie lub w przeszłości,
• podejrzenie lub występowanie hormonozależnego nowotworu złośliwego,
• ciężkie zaburzenia przemiany lipidowej,
• niedostatecznie kontrolowana cukrzyca,
• krwawienia z dróg rodnych o nieznanej etiologii,
• nadwrażliwość na jakikolwiek ze składników stosowanej doustnej, hormonalnej antykoncepcji [1,5,6].

Interakcje doustnych leków antykoncepcyjnych

Z uwagi na fakt, że doustna antykoncepcja jest jedną z najczęściej wybieranych przez kobiety metod zapobiegania ciąży, bardzo ważnym aspektem jest monitorowanie interakcji, które mogą prowadzić do zmniejszenia jej skuteczności. Należy bezwzględnie pamiętać, aby poinformować lekarza oraz farmaceutę o wszystkich przyjmowanych preparatach leczniczych, aby zapobiec wystąpieniu potencjalnych interakcji.

Jakie leki mogą wchodzić w interakcje z doustnymi preparatami antykoncepcyjnymi?

Leki przeciwpadaczkowe

Pacjentki przyjmujące leki przeciwpadaczkowe stoją przed nie lada wyzwaniem podczas jednoczesnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Substancje należące do obu grup przyjmowane w tym samym czasie mogą oddziaływać na siebie wzajemnie w sposób dwukierunkowy, co może przyczynić się do obniżenia skuteczności leczenia terapeutycznego i w efekcie prowadzić do częstszego występowania napadów drgawek i/lub nieplanowanej ciąży.    

Leki przeciwpadaczkowe należące do starszej generacji (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital) są silnymi induktorami enzymów biotransformacji. Wpływają na aktywność izoenzymów cytochromu P450 i mogą powodować zmniejszenie skuteczności stosowanej doustnej antykoncepcji poprzez przyspieszenie metabolizmu tych środków. Ponadto leki o działaniu przeciwpadaczkowym przyczyniają się do zwiększenia ilości SHBG (ang. sexual hormone binding globulin) we krwi, który jest białkiem wiążącym oraz transportującym hormony płciowe. Nieprawidłowe stężenie SHBG wpływa na gospodarkę hormonalną oraz na płodność [8].    

Wykazano także, że przedstawiciele nowszej generacji (felbamat, topiramat) również mogą wpływać na profil farmakokinetyczny doustnych środków antykoncepcyjnych, przyczyniając się do obniżenia ich skuteczności. Jednakże, substancje te w porównaniu do przedstawicieli starszej generacji są słabszymi induktorami i w mniejszym stopniu wpływają na zmiany stężeń hormonalnych środków antykoncepcyjnych we krwi. Okskarbazepina, mimo że również charakteryzuje się niższym potencjałem indukcji enzymów, wywiera podobny wpływ na hormonalne środki antykoncepcyjne jak karbamazepina [8].

Zarejestrowano również interakcje zwrotne. Zaobserwowano, że przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych przyczynia się do obniżenia stężenia lamotryginy czy też kwasu walproinowego w osoczu [9].

Uważa się, że lewetiracetam, tiagabina, gabapentyna, kwas walproinowy, pregabalina, wigabatryna oraz zonisamid nie powodują interakcji z doustnymi środkami o działaniu antykoncepcyjnym. Również leki należące do grupy benzodiazepin oraz etosuksymidu są preferowane podczas terapii padaczki i jednoczesnym przyjmowaniu doustnych leków antykoncepcyjnych [9].

Należy również pamiętać, że interakcje pomiędzy lekami przeciwpadaczkowymi, a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi są także kwestią osobniczą i stopień ich nasilenia może być wynikiem m.in. jednoczesnego przyjmowania innych leków, a także czynników genetycznych oraz środowiskowych [8].  

Antybiotyki

Antybiotyki mogą obniżać skuteczność działania doustnych leków antykoncepcyjnych najprawdopodobniej poprzez dwa mechanizmy działania:

• indukcję enzymów mikrosomalnych (enzymy cytochromu P450 – CYP), co może prowadzić do wzrostu klirensu hormonów płciowych i spadku skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych,
• interferencję z krążeniem jelitowo-wątrobowym etynyloestradiolu, który jest zdecydowanie najpopularniejszym składnikiem występującym w złożonych, doustnych preparatach antykoncepcyjnych.

Pierwszy wymieniony mechanizm działania jest bardziej istotny pod kątem klinicznym. Poprzez indukcję enzymów cytochromu P450 w wątrobie dochodzi do zwiększonej hydroksylacji estrogenów w tym narządzie. W rezultacie, metabolizm estrogenów jest zwiększony aż czterokrotnie, co prowadzi do wzrostu klirensu hormonów płciowych. Natomiast w przypadku drugiego mechanizmu, antybiotyki poprzez swój wpływ na zmniejszenie populacji bakteryjnej w jelicie cienkim mogą zakłócać krążenie jelitowo-wątrobowe estrogenów, co odpowiedzialne jest za niższe stężenie etynyloestradiolu w organizmie.

Uważa się, że wiele antybiotyków poprzez wymienione mechanizmy działania przyczynia się do obniżenia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych. Zaliczamy do tej grupy m. in. penicyliny, tetracykliny, cefalosporyny oraz antybiotyki makrolidowe [10].

Leki o działaniu przeciwgrzybiczym

Substancje aktywne o działaniu przeciwgrzybiczym takie jak ketokonazol czy też itrakonazol zaliczane są do silnych inhibitorów CYP3A4. Natomiast flukonazol wykazuje umiarkowany wpływ indukcyjny względem CYP3A4. Jednakże wszystkie wymienione substancje lecznicze o działaniu przeciwgrzybiczym mogą powodować zwiększenie stężenia estrogenu bądź progesteronu w osoczu [4].

Również podczas terapii zakażeń grzybiczych z wykorzystaniem gryzeofulwiny zalecane jest stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji. Maksymalna aktywacja enzymów wątrobowych przez gryzeofulwinę widoczna jest dopiero po około 2-3 tygodniach jej stosowania, a może się utrzymywać nawet do 4 tygodni po zakończonym cyklu leczenia, o czym należy bezwzględnie pamiętać [1,6].

Leki pobudzające motorykę żołądkowo-jelitową

Należy również zwrócić uwagę na leki zawierające w swoim składzie substancje lecznicze pobudzające motorykę żołądkowo-jelitową (np. metoklopramid), które także mogą wpływać na zmniejszenie stężeń doustnych, hormonalnych środków antykoncepcyjnych we krwi, a tym samym prowadzić do obniżenia ich skuteczności [5].

Leki stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV

Istnieją ograniczenia podczas stosowania doustnej hormonalnej metody antykoncepcji u kobiet zarażonych wirusem HIV z powodu interakcji, jakie występują pomiędzy środkami hormonalnymi, a lekami antyretrowirusowymi.

Wynika to z faktu, że doustna antykoncepcja jest metabolizowana poprzez szlak cytochromu wątrobowego P450, który uczestniczy również w metabolizmie wielu leków antyretrowirusowych stosowanych w czasie terapii zakażeń wirusem HIV. Zalecane jest, aby podczas leczenia inhibitorami proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) czy też nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (newirapina, efawirenz) pamiętać o stosowaniu dodatkowej, mechanicznej metody antykoncepcyjnej, ponieważ jednoczesne przyjmowanie wymienionych substancji leczniczych wraz z doustną antykoncepcją może prowadzić do zmian stężenia progestagenów w osoczu. Wraz z rozwojem nowych leków antyretrowirusowych, które wykorzystują alternatywne szlaki metaboliczne szanse na skuteczną hormonalną terapię antykoncepcyjną wzrastają [1,11].

Leki stosowane w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)

Zaobserwowano, że u kobiet leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) jednocześnie przyjmujących doustną, złożoną antykoncepcję hormonalną zawierającą w swoim składzie etynyloestradiol, dochodzi do ryzyka znacznego wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT).

Zjawisko to zaobserwowano u pacjentek przyjmujących leki zawierające w roli substancji leczniczej parytaprewir, ombitaswir, rytonawir oraz dazabuwir z lub bez rybawiryny. W takiej sytuacji najlepszym rozwiązaniem byłaby zmiana sposobu antykoncepcji na metodę niehormonalną bądź też na antykoncepcję opierającą się wyłącznie na progestagenie [4].

Leki stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym

Bozentan jest substancją aktywną stosowaną podczas leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego w celu poprawy u pacjentów wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia występujących objawów. Należy pamiętać, że stosowanie doustnej, hormonalnej antykoncepcji podczas terapii bozentanem nie jest uważane za skuteczną metodę zapobiegania ciąży. Ze względu na mechanizm działania bozentanu, który jest induktorem izoenzymów układu cytochromu P450 (CYP), wpływa on na zmianę stężeń w osoczu jednocześnie podawanej doustnej antykoncepcji, co prowadzi do obniżenia jej skuteczności [12].

Interakcje doustnych środków hormonalnych o działaniu antykoncepcyjnym z lekami i suplementami diety

Ziele dziurawca zwyczajnego (łac. Hypericum perforatum)

Podczas stosowania doustnej antykoncepcji bezwzględnie należy pamiętać, aby nie przyjmować w tym czasie preparatów zawierających w swoim składzie ziele dziurawca zwyczajnego, który może spowodować utratę działania środków antykoncepcyjnych. Szczególnie należy mieć na uwadze możliwość pojawienia się potencjalnego ryzyka wystąpienia interakcji pomiędzy doustnymi, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi a zielem dziurawca podczas przyjmowania wszelkiego rodzaju preparatów na depresję, poprawiających nastrój oraz działających odprężająco. Poprzez indukcję enzymatyczną, ziele dziurawca zwyczajnego zwiększa ilość enzymów biorących udział w metabolizmie leków antykoncepcyjnych. Istotną wiadomością jest również informacja, że efekt ten może utrzymywać się przez co najmniej 1-2 tygodnie po odstawieniu preparatów z dodatkiem ziela dziurawca zwyczajnego [6].

Węgiel aktywny (aktywowany)

Preparaty zawierające w swoim składzie węgiel aktywowany w roli substancji czynnej są bardzo popularnymi środkami po które pacjenci bardzo chętnie sięgają w przypadku wystąpienia biegunki czy zatrucia pokarmowego. Podanie węgla leczniczego równocześnie z innymi lekami, w tym z doustną antykoncepcją, w sposób znaczący obniża ich wchłanianie z przewodu pokarmowego, co w następstwie prowadzi do osłabienia ich działania. Należy pamiętać, aby preparaty z węglem aktywnym przyjmować w odstępstwie co najmniej 4 godzin od momentu przyjęcia doustnej antykoncepcji.

Preparaty ziołowe wspomagające odchudzanie

Preparaty ziołowe oraz herbatki mające na celu pobudzenie pracy jelit oraz wspomożenie procesu odchudzania również mogą zmniejszyć wchłanianie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dzieje się to na skutek możliwości wystąpienia biegunki, natomiast ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe mogą prowadzić do obniżenia wchłaniania doustnej antykoncepcji.

Witamina C

Przypuszcza się, że kwas askorbowy może przyczyniać się do wzrostu stężenia we krwi estrogenu. Istnieje również podejrzenie, że po nagłym zaprzestaniu przyjmowania witaminy C podczas stosowania doustnej antykoncepcji może dojść do obniżenia jego poziomu.  Spekulacje na temat interakcji pomiędzy witaminą C, a doustną antykoncepcją dotyczą potencjalnie wyższych dawek witaminy, natomiast dawka witaminy C spożywanej wraz z pokarmem jest zbyt małą ilością, aby w sposób znaczący wpłynąć na skuteczność działania doustnej antykoncepcji. Jednakże nie przeprowadzono badań, które w sposób jednoznaczny omawiałyby tę zależność oraz jej wpływ na skuteczność antykoncepcji.

Tabletki antykoncepcyjne a posiłek

Jeśli chodzi o możliwość wystąpienia potencjalnych interakcji pomiędzy doustną antykoncepcją hormonalną a żywnością, to producenci tabletek takowych nie przewidują. Środki antykoncepcyjne można przyjmować zarówno bez pokarmu, jak i podczas posiłku. Jednakże najwygodniej jest przyjmować tabletkę wieczorem wraz z kolacją, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia ewentualnych nudności czy też wymiotów.

Doustna antykoncepcja może przyczyniać się do zmniejszonego wchłaniania witamin z grupy B, witaminy C, folianów, magnezu oraz innych substancji odżywczych. Wpływa również w nieznaczny sposób na zawartość witaminy A w organizmie. Z tego powodu podczas przyjmowania hormonalnych, doustnych środków antykoncepcyjnych należy pamiętać, aby zadbać o urozmaiconą dietę, bogatą w witaminy oraz składniki odżywcze, aby uniknąć ich niedoborów.

Podsumowanie

Istnieje możliwość wystąpienia interakcji pomiędzy doustnymi środkami antykoncepcyjnymi a substancjami leczniczymi należącymi do wielu grup terapeutycznych. Ponieważ może dochodzić do zmniejszenia skuteczności zapobiegania ciąży, te wzajemne oddziaływania powinny zawsze dokładnie być sprawdzane, zarówno na etapie preskrypcji, jak i poradnictwa w aptece.

dr n. farm. Malwina Lachowicz

Wydział Farmaceutyczny Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Katedra Farmacji Stosowanej

Piśmiennictwo:

[1] https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl – Azalia, 75 µg, tabletki powlekane

[2] Kilińska, K., & Cerbin, M. Doradztwo farmaceutyczne szansą na podniesienie skuteczności i bezpieczeństwa doustnej antykoncepcji hormonalnej Pharmaceutical counseling as a chance for improving effectiveness and safety of oral contraception.

[3] https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl – Vibin mini, 3 mg + 0,02 mg, tabletki powlekane

[4] https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl – Mercilon, 0,015 mg + 0,02 mg, tabletki

[5] https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl – Angiletta, 2 mg + 0,03 mg, tabletki powlekane

[6] https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl – Kontracept, 0,02 mg + 0,075 mg, tabletki drażowane

[7] https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl – Hastina 24+4, 0,02 mg + 3 mg, tabletki powlekane

[8] Reimers, A., Brodtkorb, E., & Sabers, A. (2015). Interactions between hormonal contraception and antiepileptic drugs: clinical and mechanistic considerations. Seizure, 28, 66-70

[9] Jaźwińska-Tarnawska, E. (2010). Interakcje leków przeciwpadaczkowych. Polski Przegląd Neurologiczny, 6(3), 141-150

[10] Zhanel, G. G., Siemens, S., Slayter, K., & Mandell, L. (1999). Antibiotic and oral contraceptive drug interactions: Is there a need for concern?. Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology, 10(6), 429-433.

[11] Tittle, V., Bull, L., Boffito, M., & Nwokolo, N. (2015). Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions between antiretrovirals and oral contraceptives. Clinical pharmacokinetics, 54(1), 23-34.

[12] https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl – Bosentan Sandoz, 62,5 mg; 125 mg, tabletki powlekane.