Immunoceutyki – suplementacja zwiększająca odporność

W okresie przeziębieniowym mamy w aptekach wielu pacjentów poszukujących preparatów zwiększających odporność. Wiemy, że najlepszym sposobem na uniknięcie chorób infekcyjnych jest zdrowy styl życia, zbilansowana dieta i ruch. Mimo to wiara, że „tabletka wszystko rozwiąże”, dopinguje do zakupów produktów obiecujących zapobieganie zakażeniom. Jak w praktyce wygląda weryfikacja ich przydatności?

Czy zmiany w mikrobiocie mogą wpływać na przebieg infekcji?

Organizm ludzki zasiedlają biliony mikroorganizmów. Przyjmuje się, że w każdej chwili na naszych błonach śluzowych i skórze zamieszkuje od 500 do 1000 gatunków bakterii. Poszczególne składowe mikroflory oddziałują ze sobą, warunkując prawidłową funkcję ochronną naszego organizmu.

W trakcie 10-letniego interdyscyplinarnego, ogólnoświatowego projektu Human Microbiome Project (HMP), wykazano związki między mikrobiotą jelitową a płucną. Zaburzenie symbiozy bakterii komensalnych pod wpływem leków czy nieprawidłowej diety, może indukować proces chorobowy będący wynikiem stanu zapalnego i prowadzić do infekcji lub zaburzeń metabolicznych. Wiele badań eksperymentalnych i klinicznych pokazuje, że zmiany w mikroflorze jelitowej mogą wpływać na przebieg infekcji dróg oddechowych i przewlekłych chorób płuc.

Mikrobiota jelitowa i płucna

Jelito cienkie zasiedlają głównie szybko rosnące bakterie beztlenowe z rodzin Lactobacillaceae i Enterococcoceae, a okrężnicę – fermentujące beztlenowce Bacteroidaceae i Clostridia. W płucach natomiast najczęściej spotyka się Bacteroidetes (45-50%, rodzaj Prevotella), Firmicutes (30-35%, rodzaje Streptococcus i Veillonella), a w mniejszym stopniu Proteobacteria (10-15%, rodzaje Haemophilus, Neisseria), Actinobacteria (5%, rodzaj Corynebacterium) i Fusobacteria (5%, rodzaj Fusobacteria).

Mikrobiota płucna wyraża bakterie stale migrujące z górnych dróg oddechowych, modyfikowane przez procesy odpornościowe płuc. Zachwianie równowagi między ekspansją a eliminacją prowadzi do zakażeń bakteryjnych. Skłonność ta jest szczególnie widoczna w chorobach upośledzających transport śluzowo-rzęskowy i komórki odpornościowe tj. makrofagi i neutrofile. Zalegająca wydzielina i ograniczona odpowiedź immunologiczna sprawiają, że osoby z astmą, POChP, mukowiscydozą, idiopatycznym zwłóknieniem płuc i po infekcjach wirusowych są częściej narażone na ryzyko infekcji bakteryjnych.

Jak działa oś jelito-płuco?

Dialog między mikrobiotą jelitową a płucną zapewniają tzw. ligandy bakteryjne, metabolity mikrobiomu i migracja komórek odpornościowych. Mechanizm ten buduje oś jelito-płuco i udowodniono, że przy poantybiotykowej dysbiozie jelit pacjenci częściej zapadają na infekcje bakteryjne i wirusowe. Ostatnie doniesienia wskazują, że to krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są odpowiedzialne za działanie przeciwzapalne na poziomie jelit, ale i ogólnoustrojowe. Największą rolę w tym procesie odgrywa kwas masłowy i jego pochodne. Maślany powstają w procesie bakteryjnego rozkładu błonnika z udziałem witamin. A badania potwierdzają, że doustna suplementacja błonnikiem, krótkołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi i szczepami, które je wytwarzają, łagodzi stan zapalny w astmie i chroni przed infekcjami dróg oddechowych. Ciekawa jest także obserwacja, która potwierdza, że infekcja wirusem grypy prowadzi do dysbiozy jelitowej.

Pacjent jest przez to narażony na infekcje układu pokarmowego, ale też na pneumokokowe zapalenie płuc przez upośledzenie funkcji makrofagów płucnych.

Jakie szczepy bakteryjne wzmacniają odporność?

Najczęściej spotykanymi szczepami suplementów probiotycznych są: Bifidobacterium (np. B. breve, B. animalis, B. longum) i Lactobacillus (np. L. rhamnosus GG, L. paracasei, L. casei, L. plantarum) oraz w mniejszym stopniu Streptococcus thermophilus i Enterococcus faecium. Najlepiej udokumentowane działanie ochronne i wzmacniające odporność mają bakterie Lactobacilli lub Bifidobacteria.

Błonnik jako profilaktyka infekcji?

Najlepiej zbadanymi prebiotykami, substratami wykorzystywanymi przez bakterie mikrobioty jelitowej są niestrawne błonniki pokarmowe, takie jak fruktooligosacharydy, galaktooligosacharydy, inulina i pektyna. Te złożone węglowodany są metabolizowane do krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych przez bakterie komensalne okrężnicy poprzez fermentację beztlenową. Dane epidemiologiczne i przedkliniczne udowadniają silny związek przyczynowy między spożyciem błonnika pokarmowego a prewencją infekcji dolnych dróg oddechowych.

Witaminy o właściwościach immunomodulujących

Na skład mikrobioty jelitowej rozumianej jako równowaga między mikroorganizmami komensalnymi i chorobotwórczymi, wpływają witaminy D, A, B6 i B12 oraz kwas foliowy.

Wpływ witaminy B1 na bakterie produkujące maślan

16 maja 2022 roku opublikowano w Nutrients pracę P. Jongkuk i in. pod tytułem: „Spożycie witaminy B1 w diecie wpływa na społeczność drobnoustrojów jelitowych i wynikającą z tego produkcję krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych”. Japońscy naukowcy udowodnili istotną korelację między spożyciem witaminy B1 a przeżyciem syntetyzujących maślan bakterii Ruminococcaceae. Badacze ustalili, że obok błonnika i bakterii produkujących octany, które biorą udział w syntezie maślanów, to utrzymanie producentów maślanu i octanu za pośrednictwem witaminy B1 jest krytycznym czynnikiem determinującym ilość maślanu w jelitach.

Autorzy wskazują, że spożycie witaminy B1 do 0,6 mg/1000 kcal dziennie może zwiększyć liczebność Ruminococcaceae. Witamina B1 jest witaminą rozpuszczalną w wodzie i jej nadmiar usuwany jest z moczem, a nie zgłoszono zagrożeń związanych z jej nadmiernym spożyciem, co wskazuje na zasadność suplementacji.

Witaminy z grupy B jako donory metylu

Witaminy z grupy B, wraz ze wspomnianą już witaminą B1 tworzą kompleks kofaktorów kilkuset enzymów. Suplementacja tej grupy jest głównie kojarzona z zapobieganiem neuropatii i anemii megaloblastycznej. Faktycznie jednak witaminy z grupy B są donorami metylu i wpływają na metylację DNA, przez co mogą wspierać układ odpornościowy. Ewentualny niedobór stwierdzony po zbadaniu profilu metylowego warto więc uzupełnić modyfikacją diety lub suplementacją.

Witamina D jako immunoceutyk

Kolejną ważną witaminą immunomodulującą jest witamina D. Jest też kolejną, która współgra z mikrobiomem w produkcji maślanu i utrzymuje szczelność bariery jelitowej. Cholekalcyferol ma plejotropowy wpływ na ludzki organizm. Oznacza to, że ma wielokierunkowy wpływ, zarówno na komórki, ekspresję kilkuset genów, jak i aktywność wielu białek. Na poziomie jelita dojrzewa większość limfocytów. Za ich prawidłowe różnicowanie i regulację funkcji zapalnej odpowiada właśnie witamina D. Suplementacja tym immunoceutykiem jest wskazana w razie niedoboru i chorób przewlekłych tj. cukrzyca, astma czy choroby autoimmunologiczne. Cukromocz powoduje częstszą zapadalność na zakażenia układu moczowego. Z jednej strony cukier jest pożywką dla bakterii, z drugiej udowodniono, że ma wpływ na zahamowanie syntezy białek defensywnych tj. psoriasyna. Cholekalcyferol stymuluje produkcję defensyn i katelicydyny-L, będzie więc działać ochronnie. Podobną korelację zauważono w przypadku kobiet ciężarnych, u których lekarze prowadzący ciążę zalecają suplementację w dawce sięgającej nawet 4000 j.m. dziennie.

Receptory witaminy D (VDR) znajdują się na większości komórek odpornościowych tj. leukocyty. Zwiększa ona mobilność i fagocytozę makrofagów, przemieszczanie neutrofilii do miejsca zapalenia, reguluje produkcję interferonów, wpływa na różnicowanie komórek dendrytycznych.

Cholekalcyferol ma udowodniony wpływ na redukcję zachorowalności na zakażenia górnych dróg oddechowych i gruźlicę.

Zmiataczy dla wolnych rodników

Grupa witamin A, D, E i K to związki rozpuszczalne w tłuszczach, które określane są mianem zmiataczy (scavengerów) wolnych rodników. Reaktywne formy tlenu (ROS) powstające w przebiegu procesów zapalnych są niekorzystne dla funkcji komórek układu odpornościowego. Szczególnie wrażliwe są na nie mitochondria limfocytów, które potrzebują dużo energii w swoistej reakcji na obecność antygenów. Witaminy przeciwzapalne będą więc stabilizować proces immunologiczny przebiegający z udziałem przeciwciał.

Witamina A wpływa na różnicowanie limfocytów, komórek dendrytycznych i makrofagów. Badania wskazują na jej rolę ochronną w prewencji gruźlicy, odry i biegunek u dzieci.

Witamina E jest odpowiedzialna za różnicowanie i dojrzewanie limfocytów w grasicy. Wykazuje silne działanie przeciwzapalne dlatego – o ile promuje produkcje immunoglobulin – to hamuje aktywność bakteriobójczą.

Czy witamina C faktycznie pomaga na przeziębienie?

Wpływ witaminy C na zmniejszenie ryzyka przeziębienia jest od dawna przedmiotem dyskusji. Jedna z analiz w większości wysokiej jakości badań wykazała, że nie nastąpiło zmniejszenie zachorowalności w populacji ogólnej, ale suplementacja witaminy C w dawce 200 mg/dzień u osób, które regularnie poddają się ciężkim ćwiczeniom fizycznym, zmniejszyła częstość występowania przeziębień o ponad połowę. Dowody niskiej jakości dodatkowo potwierdzają zmniejszone ryzyko wystąpienia infekcji górnych dróg oddechowych u sportowców po suplementacji witaminą C w dawce 200-300 mg/dzień, bez dodatkowych korzyści wynikających z dodania witaminy E lub cynku.

Odnotowano istotne zmniejszenie ryzyka zapalenia płuc po suplementacji witaminą C u dorosłych i dzieci, zwłaszcza gdy jej spożycie w diecie było niskie. Wreszcie, istnieją niewielkie lub umiarkowane dowody sugerujące, że suplementacja witaminy C 100 mg/dzień podczas ciąży może zmniejszyć ryzyko infekcji dróg moczowych.

Witamina C poprawia czynność płuc i zmniejsza ryzyko wystąpienia zespołu ostrej niewydolności oddechowej ARDS w przebiegu COVID-19.

Ostatnie europejskie wytyczne na temat zatok przynosowych i polipów z 2020 r. EPOS 2020 wskazują, że: „Biorąc pod uwagę wpływ witaminy C na czas trwania i nasilenie objawów przeziębienia (przy regularnej suplementacji), a także niskie koszty i bezpieczeństwo jej stosowania, można zasugerować, aby osoby przeziębione samodzielnie sprawdziły, czy w ich przypadku stosowanie witaminy C jest korzystne”.

W literaturze znajdziemy również charakterystykę z której wynika, że witamina C promuje syntezę kolagenu i chroni błony komórkowe przed uszkodzeniami powodowanymi przez wolne rodniki. W ten sposób wspiera integralność barier nabłonkowych. Zwiększa też różnicowanie keratynocytów i syntezę lipidów oraz proliferację i migrację fibroblastów.

Które związki pochodzenia zwierzęcego mogą mieć wpływ na odporność?

Wśród składników zwierzęcych wymienione będą kwasy omega-3, chociaż ich źródłem są także rośliny. Związki te mają wielokierunkowy wpływ na układ odpornościowy:

• Regulują stan aktywacji makrofagów, neutrofili, komórek T, komórek B, komórek dendrytycznych, komórek NK, komórek tucznych, bazofilów i eozynofili.
• Modulują funkcje neutrofili, zdolność fagocytarną oraz produkcję ROS i cytokin.
• Aktywują funkcję komórek T poprzez promowanie komórek prezentujących antygen.
• Poprawiają funkcję makrofagów poprzez wydzielanie cytokin i chemokin, promowanie fagocytozy i aktywację makrofagów poprzez ich polaryzację.
• Działają przeciwzapalnie, regulując wytwarzanie różnych prostaglandyn i lipoksyn.
• Regulują sygnalizację komórkową, wpływając na tworzenie i funkcje tratw lipidowych.

Co wiadomo na temat colostrum w zwiększaniu odporności?

Colostrum, czyli siara bydlęca, często polecana do suplementacji zwiększającej odporność, nie ma niestety potwierdzonej skuteczności w zapobieganiu zakażeniom. Wydaje się dawać pozytywny efekt u osób starszych i niedożywionych dzieci, jednak nie ma jednoznacznych ustaleń czy podnosi odporność.

Czy beta-glukan może wspomóc komórki odpornościowe?

Ekstrakt z Coriolus versicolor, grzyba znanego jako wrośniak różnobarwny zawiera PSK-polisacharyd K, inaczej krestynę i PSP – peptyd polisacharydowy.

PSP indukuje ekspresję TNF-alfa, cytokiny prozapalnej o silnym działaniu apoptycznym, redukującym komórki nowotworzące. PSP zwiększa produkcję IL-12, cytokiny związanej z komórkami Th1, która wzmacnia cytotoksyczne działanie komórek NK (natural killer) i limfocytów CD8T oraz ich ekspresję TNF-alfa. PSP indukuje interleukinę (IL)-1β; plejotropową cytokinę i sygnał prozapalny w celu zwiększenia proliferacji i różnicowania limfocytów.

Ekstrakt Coriolus versicolor aktywuje limfocyty T, limfocyty B, monocyty/makrofagi, komórki szpiku kostnego, komórki NK i komórki zabójcze aktywowane limfocytami in vitro. Promuje proliferację i produkcję przeciwciał i różnych cytokin (tj. IL-2 i IL-6, IFN i TNF-alfa), wykazano także, że ekstrakt ten przywraca pewne zaburzone odpowiedzi immunologiczne spowodowane onkogenezą lub chemioterapią do normalnego poziomu.

Które mikroelementy odgrywają rolę w budowaniu odporności?

Znany jest wpływ immunomodulujący cynku, żelaza, magnezu czy selenu. Można jednak przyjąć, że inne mikroelementy, np. wapń, krzem czy miedź wpływają na naszą odporność, budując naturalne bariery ochronne. Skóra, włosy czy błony śluzowe też są przecież częścią obrony przed zakażeniami.

Aktywność immunologiczna cynku

Niedobory Fe i Zn należą do pięciu najbardziej niepokojących dysfunkcji mikroelementów na całym świecie. Cynk wspiera organizm w walce z infekcją, jednak w wyższych dawkach, powyżej 75 mg na dobę. Jego aktywność immunologiczna dotyka barier mechanicznych, komórek odpornościowych i produkcji immunoglobulin.

Cynk pomaga utrzymać integralność skóry i błony śluzowej (np. jako kofaktor dla metaloenzymów niezbędnych do naprawy błony komórkowej). Utrzymuje także lub zwiększa aktywność cytotoksyczną komórek NK, ma centralną rolę we wzroście komórkowym i różnicowaniu komórek odpornościowych, zwiększa aktywność fagocytarną makrofagów i monocytów.

Jest środkiem przeciwzapalnym, ponieważ pomaga modulować uwalnianie cytokin poprzez tłumienie rozwoju prozapalnych komórek Th17 i Th9. Wpływa na wytwarzanie cytokin, takich jak IL-2, IL-6 i TNF-α, a także wykazuje działanie przeciwutleniające, które chroni przed ROS i reaktywnymi formami azotu. Cynk:

• wpływa na aktywność białek antyoksydacyjnych, indukuje proliferację cytotoksycznych limfocytów T,
• jest zaangażowany w produkcję cytokin Th1, a tym samym wspiera odpowiedź Th1,
• jest niezbędny do wewnątrzkomórkowego wiązania kinazy tyrozynowej z receptorami limfocytów T, co jest konieczne do rozwoju, różnicowania i aktywacji limfocytów T,
• indukuje rozwój komórek Treg i dlatego jest ważny w utrzymaniu tolerancji immunologicznej, czyli rozpoznawania „moje/nie moje”.

Zadania magnezu w komunikacji limfocytarnej

Magnez odgrywa kluczową rolę w wiązaniu antygenu z makrofagowym, jest kofaktorem syntezy przeciwciał i odgrywa rolę w cytolizie zależnej od przeciwciał i wiązaniu limfocytów IgM. Magnez warunkuje aktywność enzymów metabolizmu kwasów nukleinowych i stabilizuje ich strukturę. Jest zaangażowany w replikację i naprawę DNA. Reguluje aktywację leukocytów i bierze udział w apoptozie. Zewnątrzkomórkowe stężenie magnezu to ważny czynnik komunikacji limfocytarnej. Dlatego wysoka referencyjna dobowa dawka spożycia ma spore uzasadnienie. Zaledwie 10% przyjętej porcji znajdzie się w przestrzeni międzykomórkowej.

Czy żelazo zmniejsza ryzyko infekcji?

Żelazo jest ważne w różnicowaniu, proliferacji limfocytów T i pomaga regulować stosunek między limfocytami pomocniczymi T a cytotoksycznymi. Zaangażowane jest w regulację produkcji i działania cytokin oraz wymagane do wytworzenia zabijających patogeny, neutrofilowych ROS. Bierze udział w produkcji interferonów, a także wzroście skóry i tkanki nabłonkowej.

Dowody wskazują, że suplementacja żelaza u dzieci zmniejsza ryzyko występowania zakażeń dróg oddechowych, ale nie ogólne ryzyko infekcji lub innych chorób.

Selenoproteiny w układzie odpornościowym

Jako główna forma działania selenu w organizmie, selenoproteiny odgrywają ważną rolę w ludzkim układzie odpornościowym poprzez poprawę zdolności antyoksydacyjnych, utrzymanie integralności strukturalnej błon biologicznych, promowanie odporności humoralnej, zwiększenie poziomu przeciwciał, zwiększenie odporności komórkowej i promowanie proliferacji limfocytów.

Selenoproteiny są ważne dla antyoksydacyjnego systemu obronnego gospodarza, wpływając na funkcjonowanie leukocytów, komórek NK i monocytów.

Czym jest immunoceutyk i czy zawsze jest bezpieczny?

„Immunoceutyk” to połączenie pojęć nutraceutyku i farmaceutyku. „Nutraceutyki” zostały natomiast sklasyfikowane przez Stephena L. DeFelice’a w 1989 roku jako połączenie dwóch słów „odżywianie” i „farmaceutyki”. Immunoceutyki wykazują korzystne mechanizmy immunomodulujące, wspierające działanie układu odpornościowego w celu obrony przed różnymi chorobami, takimi jak nowotwory i choroby zakaźne lub autoimmunologiczne.

Uzupełnienie niedoboru czy dolnej granicy składników uznanych oficjalnie za skuteczne, wzmacnia i odbudowuje naszą tarczę odpornościową, ale powinniśmy sięgać po substancje o ustalonej skuteczności i bezpieczeństwie. Musimy tylko pamiętać, by taki brak ustalić i z rezerwą podchodzić do nowych wskazań suplementacyjnych, szczególnie substancji egzogennych. Sporą popularnością cieszy się na przykład kurkumina czy melatonina. Ich wartość immunomodulującą warunkuje udowodniony mechanizm przeciwzapalny. Jednak rzadziej wspomina się, że melatonina egzogenna stosowana w ciągu dnia może zwiększać podatność fotoreceptorów na uszkodzenia wywołane światłem. Natomiast w wypadku kurkuminy opisywane są przypadki ostrego zapalenia wątroby, powiązane z ludzkim antygenem leukocytarnym HLA-B*35:1.

Należy też wziąć pod uwagę źródło suplementu mikroskładników odżywczych, różnicując preparaty suplementacyjne i interwencje dietetyczne. Szczególnie w przypadku minerałów widać różnice, na przykład organiczne formy selenu i magnezu są bardziej biodostępne niż związki nieorganiczne, podczas gdy sole siarczanowe, glukonianowe i fumaranowe żelaza mają dobrą dostępność, w przeciwieństwie do tlenków. Biodostępność może potencjalnie mieć wpływ na skuteczność suplementu.

Pamiętajmy, że globalny przemysł nutraceutyczny to obszar o wartości rynkowej w wysokości 454,55 mld dolarów w 2021 r. Oczekuje się, że do 2030 r. osiągnie on 991,09 mld dolarów, a w latach 2021–2030 będzie dalej rósł.

Piśmiennictwo:

1. Halegoua-DeMarzio, D., Navarro, V., Ahmad, J., Avula, B., Barnhart, H., Barritt, A. S., … & Vuppalanchi, R. (2022). Liver Injury Associated with Turmeric–a Growing Problem: Ten Cases from the Drug-Induced Liver Injury Network [DILIN]. The American Journal of Medicine.
2. Gombart AF, Pierre A, Maggini S. A Review of Micronutrients and the Immune System–Working in Harmony to Reduce the Risk of Infection. Nutrients. 2020; 12(1):236. https://doi.org/10.3390/nu12010236
3. Sangeetha, V. J., Dutta, S., Moses, J. A., & Anandharamakrishnan, C. (2022). Zinc nutrition and human health: Overview and implications. eFood, 3(5), e17.
4. Carlberg, C. (2022). Vitamin D and Its Target Genes. Nutrients, 14(7), 1354.
5. Pérez-Cano, F. J. (2022). Dietary Modulation of the Immune Function: Direct and Microbiota-Dependent Effect. Nutrients, 14(9), 1957.
6. Zhu, K., Yang, S., Li, T., Huang, X., Dong, Y., Wang, P., & Huang, J. (2022). Advances in the Study of the Mechanism by Which Selenium and Selenoproteins Boost Immunity to Prevent Food Allergies. Nutrients, 14(15), 3133.
7. Ogłuszka, M., Lipiński, P., & Starzyński, R. R. (2022). Effect of Omega-3 Fatty Acids on Telomeres—Are They the Elixir of Youth?. Nutrients, 14(18), 3723.
8. Maselli del Giudice, A., La Mantia, I., Barbara, F., Ciccarone, S., Ragno, M. S., de Robertis, V., … & Di Stadio, A. (2022). Use of Nutraceuticals in Elderly to Fight Inflammation and Immuno-Senescence: A Randomized Case-Control Study. Nutrients, 14(17), 3476.
9. Panchal, S. K., John, O. D., Mathai, M. L., & Brown, L. (2022). Anthocyanins in Chronic Diseases: The Power of Purple. Nutrients, 14(10), 2161.
10. Tieu, S., Charchoglyan, A., Wagter-Lesperance, L., Karimi, K., Bridle, B. W., Karrow, N. A., & Mallard, B. A. (2022). Immunoceuticals: Harnessing Their Immunomodulatory Potential to Promote Health and Wellness. Nutrients, 14(19), 4075.
11. Marcos A. Editorial: A Review of Micronutrients and the Immune System—Working in Harmony to Reduce the Risk of Infection. Nutrients. 2021; 13(11):4180. https://doi.org/10.3390/nu13114180
12. Pérez-Cano FJ. Dietary Modulation of the Immune Function: Direct and Microbiota-Dependent Effect. Nutrients. 2022; 14(9):1957. https://doi.org/10.3390/nu14091957
13. Charlot A, Morel L, Bringolf A, Georg I, Charles A-L, Goupilleau F, Geny B, Zoll J. Octanoic Acid-Enrichment Diet Improves Endurance Capacity and Reprograms Mitochondrial Biogenesis in Skeletal Muscle of Mice. Nutrients. 2022; 14(13):2721. https://doi.org/10.3390/nu14132721
14. Park J, Hosomi K, Kawashima H, Chen Y-A, Mohsen A, Ohno H, Konishi K, Tanisawa K, Kifushi M, Kogawa M, Takeyama H, Murakami H, Kubota T, Miyachi M, Kunisawa J, Mizuguchi K. Dietary Vitamin B1 Intake Influences Gut Microbial Community and the Consequent Production of Short-Chain Fatty Acids. Nutrients. 2022; 14(10):2078. https://doi.org/10.3390/nu14102078
15. Maselli del Giudice A, La Mantia I, Barbara F, Ciccarone S, Ragno MS, de Robertis V, Cariti F, Barbara M, D’Ascanio L, Di Stadio A. Use of Nutraceuticals in Elderly to Fight Inflammation and Immuno-Senescence: A Randomized Case-Control Study. Nutrients. 2022; 14(17):3476. https://doi.org/10.3390/nu14173476
16. Gombart AF, Pierre A, Maggini S. A Review of Micronutrients and the Immune System–Working in Harmony to Reduce the Risk of Infection. Nutrients. 2020; 12(1):236. https://doi.org/10.3390/nu12010236
17. Lee M-C, Ho C-S, Hsu Y-J, Huang C-C. Live and Heat-Killed Probiotic Lactobacillus paracasei PS23 Accelerated the Improvement and Recovery of Strength and Damage Biomarkers after Exercise-Induced Muscle Damage. Nutrients. 2022; 14(21):4563. https://doi.org/10.3390/nu14214563
18. Mindt BC, DiGiandomenico A. Microbiome Modulation as a Novel Strategy to Treat and Prevent Respiratory Infections. Antibiotics. 2022; 11(4):474. https://doi.org/10.3390/antibiotics11040474
19. Huang Z, Liu Y, Qi G, Brand D, Zheng SG. Role of Vitamin A in the Immune System. J Clin Med. 2018 Sep 6;7(9):258. doi: 10.3390/jcm7090258. PMID: 30200565; PMCID: PMC6162863.
20. Lewis ED, Meydani SN, Wu D. Regulatory role of vitamin E in the immune system and inflammation. IUBMB Life. 2019 Apr;71(4):487-494. doi: 10.1002/iub.1976. Epub 2018 Nov 30. PMID: 30501009; PMCID: PMC7011499.
21. Główka N, Durkalec-Michalski K, Woźniewicz M. Immunological Outcomes of Bovine Colostrum Supplementation in Trained and Physically Active People: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2020; 12(4):1023. https://doi.org/10.3390/nu1204102
22. Ghosh S, Iacucci M. Diverse Immune Effects of Bovine Colostrum and Benefits in Human Health and Disease. Nutrients. 2021 Oct 26;13(11):3798. doi: 10.3390/nu13113798. PMID: 34836054; PMCID: PMC8624701.
23. Begum R, Mamun-Or-Rashid ANM, Lucy TT, Pramanik MK, Sil BK, Mukerjee N, Tagde P, Yagi M, Yonei Y. Potential Therapeutic Approach of Melatonin against Omicron and Some Other Variants of SARS-CoV-2. Molecules. 2022; 27(20):6934. https://doi.org/10.3390/molecules27206934
24. Wiechmann AF, O’Steen WK. Melatonin increases photoreceptor susceptibility to light-induced damage. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1992 May;33(6):1894-902. PMID: 1582795.