Mukowiscydoza została opisana w 1936 roku przez Guido Fanconiego, a następnie w 1938 roku przez Andersena jako zwłóknienia torbielowate (ang. cystis fibrosis – CF), a nazwa nawiązywała do zwłóknień w obrębie trzustki u chorych. Nazwa mukowiscydoza została wprowadzona w 1945 roku przez Sidneya Farbera i oznaczała „lepki śluz”, czyli wydzielinę zalegającą w płucach u pacjentów z tą chorobą [1].
Zrozumieć, czym jest mukowiscydoza
W historii mukowiscydozy przełomowy był rok 1958. Wtedy to zespół badaczy odkrył, że pacjenci z tą chorobą mają wysokie stężenie chlorków w pocie. Opracowano także metodę wykrywania tego zaburzenia z wykorzystaniem pilokarpiny. Pilokarpina jest alkaloidem o działaniu parasympatykomimetycznym. Pobudza wydzielanie potu, łez i śliny. Podczas badania stężenia chlorków w pocie pilokarpina jest wprowadzana pod skórę na zasadzie jonoforezy. Jej obecność zwiększa ilość wydzielanego potu, a ten jest absorbowany na filtr i poddawany analizie. Stężenie powyżej 60 mmol/l oznacza mukowiscydozę.
Odkrycie mutacji CFTR
Kolejnym krokiem milowym w zrozumieniu choroby był rok 1989 i odkrycie mutacji genu CFTR, który jest odpowiedzialny za ekspresję choroby. Są to zazwyczaj mutacje punktowe – insercje lub mutacje zmiany sensu (mutacja missensowna), rzadziej mutacje nonsensowne czy większe delecje. W tabeli nr 1 zestawiono najczęściej występujące mutacje [2]. Od chwili powiązania choroby z wadą genetyczną naukowcy z całego świata poszukują skutecznej metody leczenia mukowiscydozy opartej przede wszystkim na leczeniu jej przyczyny, a nie tylko objawów. W dalszej części artykułu przedstawię rezultaty tych poszukiwań.
Mutacja | Częstość występowania mutacji w populacji światowej |
delF508 | 66,00% |
G542X | 2,40% |
G551D | 1,60% |
N1303K | 1,30% |
W1282X | 1,20% |
Jakie są przyczyny mukowiscydozy?
Mukowiscydoza jest chorobą układową, dziedziczoną autosomalnie recesywnie, w której poprzez mutację genu kodującego białko błonowe CFTR dochodzi do upośledzenia działania układu zewnątrzwydzielniczego [2]. Gen CFTR koduje białko odpowiedzialne za transport jonów chlorkowych, transport innych jonów oraz transport wodorowęglanów. Zaburzenie transportu jonów chlorkowych prowadzi do rozregulowania homeostazy, napływu jonów sodowych, a z tego powodu także wody do komórki i zmniejszenie ilości wody w płynach zewnątrzwydzielniczych [3].
Czytaj także: Mukowiscydoza – jak „wynurzyć się” z choroby?
Jakie są objawy mukowiscydozy?
Zaburzenia dotyczące jonów powodują intensywne zagęszczenie wydzielin:
- w oskrzelach i płucach – zwiększenie lepkości śluzu,
- w trzustce – zatrzymanie wydzielania soku trzustkowego, stan zapalny trzustki oraz jej włóknienie,
- w wątrobie – zaburzenie wydzielania żółci, niekiedy niedrożność kanalików żółciowych,
- w gruczołach potowych – wydzielanie potu z podwyższonym stężeniem jonów chlorkowych i sodowych.
Objawy ze strony układu oddechowego obejmują:
- kaszel z odkrztuszaniem gęstej, ropnej wydzieliny, szczególnie po przebudzeniu; duszność, nawracające zapalenia oskrzeli/płuc, krwioplucie, świsty oddechowe, rzężenie, nienaturalne szmery oddechowe,
- nawracające infekcje nosa i zatok, polipy w zatokach,
- deformację klatki piersiowej do kształtu beczułki.
Objawy ze strony układu pokarmowego to:
- obfite i cuchnące stolce,
- wzdęcia, bóle brzucha, zaparcia,
- nawracające OZT,
- nienaturalnie wzdęty i powiększony brzuch,
- powiększenie wątroby i śledziony,
- utrata masy ciała.
Do powyższych dołączają się również objawy ogólnoustrojowe palce pałeczkowate, sinica, złe samopoczucie czy szybka męczliwość.
Jakie badania trzeba wykonać, aby rozpoznać mukowiscydozę?
Podstawowym badaniem, po którym zaleca się dalszą diagnozę, jest badanie stężenia chlorków w pocie. Jeżeli stężenie chlorków w dwóch próbkach pobranych w różnych porach dnia jest wyższe niż 60 mmol/l, to taki wynik z dużym prawdopodobieństwem oznacza mukowiscydozę. Wynik pomiędzy 30–60 mmol/l jest niejednoznaczny i wymagane są dalsze badania diagnostyczne. Wynik poniżej 30 mmol/l wyklucza mukowiscydozę.
Warto nadmienić, że od 2009 roku w Polsce wszystkie noworodki poddawane są przesiewowym badaniom w kierunku mukowiscydozy. Z kilku kropli krwi dziecka wykonywane jest badanie stężenia interaktywnej trypsyny. Jeśli wynik jest nieprawidłowy, komórki krwi poddaje się badaniom genetycznym w celu potwierdzenia lub wykluczenia choroby [5]. Niestety praktyka pokazuje, że zdarzają się przypadki niemowląt czy dzieci, które mimo negatywnego wyniku badania przesiewowego prezentują kliniczne objawy choroby. Dlatego warto zachować czujność podczas diagnostyki i nie ignorować oczywistych symptomów.
Poza badaniem stężenia chlorków, które jest badaniem kluczowym i krytycznym w rozpoznaniu, w celu potwierdzenia diagnozy wykonuje się:
- badanie genetyczne w celu wskazania rodzaju mutacji allelu prowadzącego do rozwoju choroby,
- RTG klatki piersiowej obrazujące zmiany zapalne w płucach,
- badania czynnościowe płuc,
- badanie gęstości mineralnej kości,
- badania mikrobiologiczne plwociny w celu wykluczenia zakażenia Pseudomonas aeruginosa,
- badania laboratoryjne – kontrolnie co najmniej raz w roku przy rozpoznanej chorobie: stężenia witamin A, D, E, K, a także OB, CRP, stężenie enzymów wątrobowych, aktywność trypsyny, elastazy 1 oraz test obciążenia glukozą.
Jakie są możliwości terapii mukowiscydozy?
W artykule najszerzej zostaną opisane farmakologiczne metody leczenia mukowiscydozy, jednak należy mocno podkreślić, że niezwykle ważny jest również zdrowy styl życia. Jest on kluczowy w utrzymaniu organizmu w formie i zapobieganiu zaostrzeniom. Należy także pamiętać, że w medycynie dwudziesty pierwszy wiek uważany jest za stulecie indywidualizacji terapii. Samo leczenie coraz mocniej i bardziej zdecydowanie wykracza poza podawanie leków według stworzonego przez specjalistów w przeszłości schematu. Lekarze dostrzegają, jak ważne jest holistyczne spojrzenie na pacjenta – nie tylko na samą chorobę, ale także na kondycję psychiczną i sposób, w jaki chory funkcjonuje w życiu codziennym czy też jego styl odżywiania. Multidyscyplinarna opieka nad pacjentem daje o wiele wyższą skuteczność leczenia i wydłuża jego życie.
Czytaj także: Test suchej kropli krwi – na czym polega i kiedy go wykonać?
Techniki wspierania pacjenta z mukowiscydozą
- Odpowiednie żywienie – osoby z mukowiscydozą często są niedożywione i cierpią na niedobory witamin i mikroelementów. Według europejskich wytycznych z 2016 roku dieta chorych na CF powinna być wysokoenergetyczna, bogatotłuszczowa oraz bogatobiałkowa, a także bogata w NaCl. Ze względu na zaburzenia wydzielania enzymów trzustkowych należy je suplementować w dawce dobranej dla pacjenta, podawanej do każdego posiłku.. Aby dieta była skomponowana prawidłowo, optymalnie byłoby, gdyby chory został skonsultowany z wyspecjalizowanym w tym zakresie dietetykiem [4]. Jeżeli stosowana dieta doustna nie przynosi założonych rezultatów należy rozważyć żywienie do- i pozajelitowe w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych.
- Ćwiczenia oddechowe – opracowane przez fizjoterapeutę. Mają kluczowe znaczenie w umożliwieniu choremu prowadzenia życia lepszej jakości. W dobie zachorowań na COVID-19 dodatkowo przekonaliśmy się, jak bardzo ważna jest fizjoterapia oddechowa, by wrócić do zdrowia.
- Wysiłek fizyczny – zwiększa pojemność płuc, usprawnia ciało i pomaga dłużej cieszyć się dobrą formą.
- Technika efektywnego kaszlu i drenaż oskrzeli – ułatwiają produktywne odkrztuszenie gęstej wydzieliny, co zapobiega jej zaleganiu i potencjalnym nadkażeniom bakteryjnym.
- Opieka psychologiczna – ułatwia choremu zrozumienie istoty choroby, pomaga w chwilach załamania czy zaniechania z jego strony działań prozdrowotnych ze względu na obniżony nastrój [6].
Farmakoterapia mukowiscydozy – leki mukolityczne
Leki mukolityczne pozwalają na upłynnienie wydzieliny zalegającej w drzewie oskrzelowym i produktywne odkrztuszenie.
Dornaza alfa (np. Pulmozme) to lek, który ma potwierdzoną skuteczność w mukowiscydozie. Dornaza alfa to rekombinowane białko ludzkiej dezoksyrybonukleazy-1, które jest enzymem rozcinającym pozakomórkowe DNA neutrofilów zawartych w plwocinie, zmniejszającym jej lepkość i ułatwiającym odkrztuszanie. Lek jest podawany w inhalacji i wykazuje w zasadzie tylko działanie miejscowe. Jego półokres trwania jest bardzo krótki, prawdopodobnie jest metabolizowany przez enzymy zawarte w płynach ustrojowych. Zalecana dawka to 2,5 mg, raz dziennie w inhalacjach, co ważne – w inhalatorze dyszowym. Przed i po inhalacji należy stosować fizjoterapię oddechową. Preparat należy stosować systematycznie i długotrwale. Poza natychmiastowym efektem rozluźnienia wydzieliny oskrzelowej dornaza alfa zmniejsza ilość zaostrzeń mukowiscydozy i zapobiega rozwojowi stanu zapalnego w drzewie oskrzelowym [7];
b) Hipertoniczny roztwór NaCl w stężeniu 3–7% do inhalacji (4–5 ml w pojedynczej dawce); lek jest dobrze tolerowany przez pacjentów, także niemowlęta, jak i młodsze dzieci; ułatwia ewakuację wydzieliny oskrzelowej i poprawia funkcję płuc, jest lekiem tanim i skutecznym. Ze względu na możliwość spowodowania skurczu oskrzeli, przed zastosowaniem leku należy podać wziewne preparaty rozszerzające oskrzela;
Wśród leków rozszerzających oskrzela stosuje się głównie długo (LABA – formoterol, salmeterol) i krótko (SABA – salbutamol, fenoterol) działające ß2-mimetyki. Leki te zapobiegają skurczom oskrzeli, w szczególności przed planowanym wysiłkiem fizycznym, nebulizacją hipertonicznym roztworem NaCl czy fizjoterapią.
Czytaj także: Vertex o refundacji leków na mukowiscydozę.
Jakie leki przeciwzapalne są stosowane w mukowiscydozie?
Mimo że według badań podawanie ibuprofenu w dużych w dawkach spowalnia rozwój stanu zapalnego w płucach, nie zaleca się przewlekłego przyjmowania NLPZ z powodu ich działań niepożądanych i prawdopodobieństwa rozwoju polekowej niewydolności nerek.
W codziennej praktyce nie zaleca się podawania systemowych GKS u chorych z CF ze względu na ich szerokie działania niepożądane. Wyjątkiem jest stan zaostrzenia objawów i pacjent, którego organizm nie odpowiada na dotychczasowe leczenie. Wziewne GKS są stosowane u chorych z chorobą towarzyszącą – astmą lub POChP.
Azytromycyna pomimo że jest antybiotykiem makrolidowym, to oprócz działania przeciwbakteryjnego ma działania przeciwzapalne, antyadhezyjne, zapobiega ruchom bakterii w oskrzelach i płucach i ma immunomodulujący wpływ na pacjentów z CF.
Czytaj także: Przełomowa terapia dla chorych na mukowiscydozę refundowana od marca.
Czy u chorych na mukowiscydozę stosuje się antybiotyki?
U chorych z mukowiscydozą lepkość i ilość śluzu zalegającego w drogach oddechowych sprzyja rozwojowi zakażeń bakteryjnych. U dzieci najczęściej rozwijają się zakażenia wywoływane przez Staphylococcus aereus także MRSA, wraz z wiekiem pojawiają się często zakażenia Pseudomonas aeruginosa, ale także Haemophilus influenzae i inne. W świetle wytycznych z 2016 roku opracowanych przez European CF Society (ECFS) podstawowym antybiotykiem stosowanym w zakażeniach P. aeruginosa powinna być tobramycyna w dawce 300 mg, w postaci inhalacji wykonywanych co 12 godzin przez 28 dni, co drugi miesiąc. Tobramycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym o działaniu bakteriobójczym. Niestety lek ten (pod nazwą handlową Bramitob) jest drogi i zazwyczaj niedostępny dla pacjentów.
Tobramycyna w postaci inhalacji jest refundowana w ramach programu lekowego B.27 dla pacjentów spełniających łącznie poniższe wymogi:
- przewlekłe zakażenie P. aeruginosa,
- wiek powyżej 6 lat,
- potwierdzona badaniem oporność na leczenie wziewną kolistyną.
Oprócz tobramycyny w postaci nebulizacji stosowane są następujące antybiotyki (w zależności od wyniku antybiogramu) [7]:
L.p. | Nazwa antybiotyku | Dawkowanie |
1 | Kolistymetat sodowy | Dawka 2–3 mln IU 2–3 razy dziennie |
2 | Aztreonam | Dawka 75 mg 3 raz dziennie |
3 | Wankomycyna | Dawka 250 mg 2 razy dziennie |
4 | Gentamycyna | Dawka 160–320 mg raz na dobę |
5 | Meropenem | Dakwa 250 mg 2 razy dziennie |
6 | Amikacyna | Dawka 500 mg 2 razy dziennie |
7 | Ceftazydym | Dawka 1000 mg 2 razy dziennie |
Jeżeli leczenie kolistyną i tobramycyną w postaci nebulizacji jest nieskuteczne, to w ramach programu lekowego – po spełnieniu odpowiednich kryteriów – stosuje się wziewną lewofloksacynę w dawce 240 mg co 12 godzin. Schemat leczenia jest podobny jak w przypadku tobramycyny [8]. U chorych w stanie ciężkim, u których leczenie wziewnymi antybiotykami jest niezadowalające podaje się antybiotyki doustne lub w postaci dożylnej kierując się wynikiem posiewu z plwociny.
Czytaj także: Inhalacja i nebulizacja – zasady, rodzaje i bezpieczeństwo terapii.
Leki modulujące białko CFTR – przyszłość terapii mukowiscydozy
Od chwili, kiedy naukowcy odkryli przyczynę mukowiscydozy, zespoły badaczy na całym świecie poszukiwały leku, który zmodyfikowałby działanie białka CFTR. Dzięki ich staraniom powstały dwie grupy leków
Leki z grupy potencjatorów
Iwakaftor (nazwa handlowa Kalydeco, tabletki doustne) – działa na chorych ze wskazanymi w ChPL mutacjami genu kodującego białko CFTR. Przed rozpoczęciem leczenia należy bezwzględnie wykonać badania genotypowe określające rodzaj mutacji. W zależności od tego iwakaftor stosowany w monoterapii:
- poszerza światło kanału chlorkowego, zwiększa tym samym transport jonów chlorkowych w określonych mutacjach bramowania i tym samym powoduje zmniejszenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału → mutacje genu mukowiscydozowego błonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R. W badaniach ilości chlorków w pocie znacząco zmniejsza się ich ilość, co potwierdza skuteczność terapii [10];
- zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału oraz zmniejsza przewodzenie jonów chlorkowych w kanale – mutacja R117H genu CFTR [10].
Leki z grupy korektorów
Korektory w produktach handlowych występują w połączeniach. Preparat złożony jest skuteczniejszy w porównaniu z monoterapią, ponieważ substancje czynne „uzupełniają się” w działaniu – z jednej strony zwiększają ilość białka CFTR, z drugiej wzmacniają jego działanie; dodatkowo w badaniach in vitro udowodniono ich pozytywny wpływ na ruch rzęsek oskrzelowych.
- Lumakaftor, który jest łączony z iwakaftorem (Orkambi) wpływa modulująco na białko CFTR – usprawnia transport i przetworzenie tego białka, co skutkuje zwiększeniem jego ilości w błonie komórkowej posiadających go narządów. Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR – zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału chlorkowego. Lek o tym połączeniu substancji aktywnych nasila transport jonów chlorkowych i jest stosowany u homozygot z mutacją F508del białka CFTR [12].
- Tezacaftor stosowany jest w połaczeniu z iwakaftorem (Symkevi). Tezacaftor wpływając na pierwszą domenę białka CFTR, zwiększa ilość i transport tego białka i w ten sposób zwiększa ilość białka CFTR na powierzchni błon komórkowych. W tym połączeniu iwakaftor wzmacnia działanie tezacaftoru. Symkevi podaje się u pacjentów z homozygotą F508del i heterozygot posiadających allel F508del i jedną z 14 innych mutacji genu CFTR [9].
- Elazakaftor łączony jest z iwakaftorem i tezakaftorem (Kaftrio). Elazakaftor i tezakaftor są korektorami działania białka CFTR i w swoim mechanizmie działania powodują zwiększenie ilości tego białka na powierzchni błony komórkowej, a iwakaftor zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia lub bramkowania kanału chlorkowego. W połączeniu zwiększają aktywność białka CFTR i transport jonów. Lek Kaftrio musi być stosowany wraz z Kalydeco, a podaje się go homozygotom lub heterozygotom z mutacją genu F508del dla białka CFTR [13].
W tabeli nr 3 przedstawiono dawkowanie wszystkich leków modulujących białko CFTR u pacjentów powyżej 12 r.ż. (leki należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze):
L.p. | Nazwa leku | Dawkowanie |
1 | Kalydeco 150 mg | W monoterapii: 1 tabl. 150 mg leku co 12 hW terapii skojarzonej z Symkevi: 1 tabl. Symkevi 100 mg + 150 mg rano, 1 tabl. Kalydeco 150 mg wieczoremW terapii skojarzonej z Kaftrio: 2 tabl. leku Kaftrio 75 mg + 50 mg + 100 mg rano, 1 tabl. Kalydeco 150 mg wieczorem |
2 | Symkevi 100 mg + 150 mg | 1 tabl. Symkevi 100 mg + 150 mg rano, 1 tabl. Kalydeco 150 mg wieczorem |
3 | Orkambi 200 mg + 125 mg | 2 tabl. leku co 12 h |
4 | Kaftrio 75 mg + 50 mg + 100 mg | 2 tabl. leku Kaftrio rano, 1 tabl. leku Kalydeco 150 mg wieczorem |
Podsumowanie
Niestety nowoczesne leczenie mukowiscydozy jest bardzo drogie, miesięczny koszt terapii dla jednego pacjenta to kwota kilkudziesięciu tysięcy złotych. Jednakże wszystkie nowoczesne leki modulujące działanie białka CFTR od 1 marca 2022 roku są dostępne bezpłatnie dla pacjentów w ramach programu lekowego B.112. To bardzo ważne, że Ministerstwo Zdrowia wysłuchało opinii chorych na mukowiscydozę, ich rodzin oraz Polskiego Towarzystwa Walki z Mukowiscydozą, ponieważ terapia wspomnianymi lekami jest już dostępna w innych krajach od paru lat. Mukowiscydoza jest chorobą rzadką (w Polsce żyje około 2 tysięcy osób z potwierdzoną chorobą [11]), ale możliwą do kontrolowania. Gdy terapia jest prowadzona skutecznie, pozwala pacjentowi na w miarę normalne funkcjonowanie na co dzień. Dlatego też w sytuacji, gdy na szali jest zdrowie i życie człowieka koszty nie powinny odgrywać kluczowej roli.
Piśmiennictwo:
- [1] https://pelnaporcjaopieki.pl/mukowiscydoza-charakterystyka-choroby
- [2] https://pl.w/ikipedia.org/wiki/Mukowiscydoza
- [3] https://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.3.9.
- [4] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1569199318300298
- [5] https://ptwm.org.pl/pl/mukowiscydoza-rozpoznanie
- [6] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1569199318300298
- [7] „Pediatria Polska” 2017; 92: 431–445
- [8] https://www.gov.pl/web/zdrowie/obwieszczenie-ministra-zdrowia-z-dnia-22-sierpnia-2022-r-w-sprawie-wykazu-refundowanych-lekow-srodkow-spozywczych-specjalnego-przeznaczenia-zywieniowego-oraz-wyrobow-medycznych-na-1-wrzesnia-2022-r
- [9] https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/symkevi-epar-product-information_pl.pdf
- [10] https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kalydeco-epar-product-information_pl.pdf
- [11] https://zdrowie.dziennik.pl/aktualnosci/artykuly/581028,eksperci-mukowiscydoza-przestaje-byc-wylacznie-choroba-dzieci.html
- [12] https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/orkambi-epar-product-information_pl.pdf
- [13] https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kaftrio-epar-product-information_pl.pdf