Demeklocyklina – antagonista hormonu antydiuretycznego
Demeklocyklina to antybiotyk bakteriostatyczny, należący do tetracyklin, wyizolowany ze zmutowanego szczepu Streptomyces aureofaciens. Współcześnie jest rzadko stosowana w leczeniu zakażeń bakteryjnych, głównie z powodu znacznej oporności. Znalazła jednak zastosowanie w terapii hiponatremii oraz zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH), zwanego zespołem Schwartza-Barttera. Czytaj więcej: „Superbugs”: antybiotykooporność jako narastający problem.
Czynnikiem patogenetycznym SIADH jest nadmierne wydzielanie hormonu antydiuretycznego (ADH) przez tylny płat przysadki mózgowej lub w przebiegu nowotworów: płuc, trzustki, gruczołu krokowego, chłoniaka, grasiczaka czy rakowiaka. Nadmiar ADH zatrzymuje wodę w organizmie przy niezaburzonym wydalaniu sodu przez nerki, co prowadzi do hiponatremii, zmniejszenia osmolarności osocza i wystąpienia objawów neurologicznych, a niekiedy obrzęku mózgu i zgonu pacjenta.
Demeklocyklinę w SIADH po raz pierwszy zastosowano w 1975 roku, wykorzystując jej działanie niepożądane, niewystępujące po innych tetracyklinach, czyli moczówkę pochodzenia nerkowego będącą skutkiem zmniejszenia przez ten antybiotyk odpowiedzi komórek kanalików nerkowych na ADH. Prawdopodobnie antybiotyk hamuje cyklazę adenylową i blokuje działanie ADH po połączeniu tego hormonu z receptorem wazopresyny typu 2 w nerkach.
Doksycyklina – aktywność przeciwzapalna i przeciwnowotworowa
Doksycyklina to półsyntetyczny antybiotyk z grupy tetracyklin. Jako lek szerokowidmowy stosowana jest między innymi w zakażeniach wywołanych przez Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Rickettsia spp. Posiada właściwości bakteriostatyczne i przeciwzapalne. Wykorzystywana jest również w terapii zakażenia zarodźcem pasmowym (malaria). Doksycyklina hamuje biosyntezę białek bakterii poprzez wiązanie się z rybosomalną podjednostką 30S i następnie hamowanie jej aktywności. Ze względu na stosunkowo niewielkie różnice strukturalne pomiędzy rybosomami bakteryjnymi i mitochondrialnymi, doksycyklina hamuje także biosyntezę białek komórek ssaków, w tym komórek nowotworowych.
Mechanizm działania przeciwnowotworowego doksycykliny
Znaczącą rolę w procesie nowotworzenia odgrywają enzymy proteolityczne modulowane przez cynk – metaloproteinazy. Stymulują one intensywne podziały komórek nowotworowych, ich migrację, metastazę oraz angiogenezę. Kolejnym procesem przyspieszającym rozwój nowotworów jest przejście epitelialno-mezenchymalne. Zjawisko to może sprzyjać przekształceniu nowotworu niezłośliwego w jego destrukcyjną i silnie inwazyjną formę. Doksycyklina wykazuje zdolność hamowania zarówno aktywności metaloproteinaz – poprzez chelatowanie jonów cynku i wapnia, jak i procesu przejścia epitelialno-mezenchymalnego – poprzez inhibicję aktywności czynników transkrypcyjnych.
Przeprowadzone badania in vitro i in vivo wykazały, że na poziomie molekularnym doksycyklina działa przeciwnowotworowo między innymi poprzez wiązanie się z receptorem PAR1. Odgrywa on kluczową rolę w proliferacji guza nowotworowego, głównie poprzez regulację ekspresji wielu genów kodujących różne białka. Doksycyklina, poprzez zablokowanie receptora PAR1 zmniejsza zdolność do tworzenia przerzutów, na przykład nowotworu piersi.
W większości rodzajów zmian nowotworowych istnieje mała populacja komórek, która ma zdolność do samoodnawiania się. Komórki te wykazują oporność na klasyczne terapie, a także pełnią kluczową rolę w procesach nowotworzenia: wzrostu guza, wytwarzania przerzutów oraz wznowy choroby nowotworowej. Są one określane mianem nowotworowych komórek macierzystych. Doksycyklina (podobnie jak salinomycyna – antybiotyk polieterowy) jest ich selektywnym inhibitorem, hamuje proliferację nowotworowych komórek macierzystych zarówno in vitro, jak i in vivo. Czytaj więcej: Nowotwory – choroby ludzkiego genomu
Doksycyklina jako inhibitor kolagenolizy
Doksycyklina jest także rozpatrywana jako potencjalnie skuteczny środek o działaniu przeciwzapalnym. Ważną składową chorób, w przebiegu których dochodzi do degeneracji tkanek (np. RZS, cukrzycy, schorzeniach skóry, rogówki czy zapaleniu przyzębia) jest nasilona kolagenoliza. Za proces kolagenolizy odpowiedzialne są kolagenazy – metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej. Tetracykliny wykazują zdolność do ich bezpośredniego hamowania poprzez chelatowanie jonów cynku i wapnia. Dotychczas wykazano skuteczność doksycykliny w zmniejszaniu aktywności białek istotnych w patogenezie miażdżycy, chorób przyzębia, mukowiscydozy oraz w przebiegu zapalenia kości i stawów. W przeprowadzonych dotychczas badaniach klinicznych stwierdzono, że terapia niskimi dawkami doksycykliny (mniejszymi niż w przypadku konieczności działania przeciwdrobnoustrojowego) istotnie zmniejsza aktywność kolagenaz w dziąsłach oraz płynie dziąsłowym i przeciwdziała rozchwianiu zębów w przypadku zapalenia przyzębia u dorosłych. Co więcej, w trakcie terapii nie zaobserwowano pojawiania się lekooporności u mikroorganizmów, podobnie zresztą jak w przypadku stosowania minocykliny.