Bezpieczeństwo prowadzonej farmakoterapii u kobiet w ciąży i karmiących piersią powinno znajdować się pod szczególnym nadzorem lekarzy, podmiotów odpowiedzialnych oraz odnośnych władz. Stosowanie produktów leczniczych u tych grup pacjentek stanowi prawdziwe wyzwanie, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo prowadzonej terapii odnosi się do dwóch osób jednocześnie – matki oraz jej nienarodzonego lub właśnie narodzonego dziecka. O ile skuteczność leków stosowanych w okresie ciąży oraz karmienia piersią nie jest istotnie różna od tej u innej osoby dorosłej, o tyle profil bezpieczeństwa leku, w szczególności w odniesieniu do płodu, nie jest do końca poznany. Płód jest szczególnie wrażliwy na działanie substancji chemicznych, w tym leków. Samo łożysko nie stanowi w zasadzie żadnej ochrony, a brak wykształconych mechanizmów obronnych, jakim jest układ enzymatyczny mogący przekształcić leki do nieaktywnych substancji powodują, że leki są szczególnie toksyczne dla właśnie formującego się organizmu.
Prawdziwa rewolucja dotycząca oceny produktów leczniczych pod kątem ich niekorzystnego wpływu na rozwijający się płód rozpoczęła się po roku 1961, kiedy to okazało się, że teoretycznie bezpieczny lek, dostępny bez recepty, wykazuje silne działanie teratogenne. Na skutek stosowania talidomidu urodzonych zostało ponad 10 000 dzieci z licznymi wadami genetycznymi, z których duża część zmarła w ciągu pierwszych 12 miesięcy życia. Tragedia ta spowodowała, że zwrócono większą uwagę nie tylko na udowodnienie skuteczności leku, ale również na potwierdzenie jego profilu bezpieczeństwa. Rozpoczęto proces monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych po uzyskaniu przez nie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Jest to jedyny sposób, aby tak naprawdę uzyskać pełną wiedzę na temat danej substancji aktywnej, w szczególności jeśli chodzi o jego bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią, które to z założenia nie uczestniczą w badaniach klinicznych, z wyjątkiem tych które są skierowane właśnie na tę grupę pacjentek. Jest ich jednak tak niewiele, że jeśli pacjentki miałyby przyjmować jedynie produkty przebadane klinicznie okazałaby się, że nie ma czym ich leczyć. Łączny okres trwania ciąży i karmienia piersią wynosi najczęściej około 19-24 miesięcy i trudno zakładać, że nawet przy prawidłowo przebiegającej ciąży, porodzie oraz zdrowej matce, nie wystąpi sytuacja, w której konieczne będzie zastosowanie leku. Stosowanie leków w ciąży może być podyktowane różnymi wskazaniami. Może być to profilaktyka, leczenie objawów towarzyszących ciąży (anemia, niestrawność, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca ciążowa), terapia chorób przewlekłych (astma, zaburzenia metaboliczne, padaczka) lub farmakoterapia prowadzona celem podtrzymania zagrożonej ciąży. Wszystkie produkty lecznicze zawierające nową, dotąd nieznaną substancję czynną oceniane są pod kątem ich działania teratogennego w badaniach przedklinicznych prowadzonych na zwierzętach. Na podstawie danych otrzymanych z tych badań i/lub w oparciu o wyniki badań klinicznych prowadzonych z udziałem kobiet w ciąży klasyfikuje się dany produkt leczniczy do jednej z następujących kategorii:
• Kategoria A – produkty lecznicze, których profil bezpieczeństwa został pozytywnie oceniony w badaniach na zwierzętach oraz w odpowiednio zaprojektowanych, kontrolowanych badaniach obserwacyjnych u ludzi. Leki z tej kategorii mogą być stosowane bez przeszkód w czasie ciąży.
• Kategoria B – produkty leczniczy, które w badaniach na zwierzętach nie wykazały szkodliwego działanie na płód, chociaż takiego działania nie potwierdzono w badaniach u ludzi. Leki z tej grupy mogą być stosowane w ciąży tylko w przypadku zdecydowanej konieczności.
• Kategoria C – produkty lecznicze, które w badaniach na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój płodu, natomiast brak jest odpowiednio wiarygodnych danych z obserwacji stosowania ich u ludzi. Leki z tej grupy można zastosować w przebiegu ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza spodziewana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.
• Kategoria D – produkty lecznicze, które mają udokumentowany szkodliwy wpływ na płód. Stosowanie takiego leku podczas ciąży jest dopuszczone jedynie w sytuacji, gdy korzyści terapeutyczne przewyższają ryzyko stosowania leku.
• Kategoria X – produkty lecznicze, co do których nie ma wątpliwości, że stanowią bezpośrednie zagrożenie dla płodu. Takich leków absolutnie nie można stosować podczas ciąży.
Zasadniczo każdy lek stosowany przez kobietę w ciąży wpływa również na jej nienarodzone dziecko. Stopień i efekt takiego działania zależą miedzy innymi od kategorii bezpieczeństwa stosowanego leku (A, B, C, D, X), stopnia rozwoju płodu w momencie ekspozycji na lek (I, II czy III trymestr ciąży), czasu trwania samej terapii, drogi podania leku, efektu interakcji cząsteczki leku z komórką receptorową, predyspozycji płodu do wad genetycznych. W przypadku gdy czas ekspozycji leku przypada na okres zagnieżdżenia się zarodka (0-14 dzień) to czynniki cyto- i genotoksyczne najczęściej powodują obumarcie zarodka i jego poronienie. W okresie organogenezy (2-12 tydzień ciąży), który jest okresem formowani się narządów dochodzi do wad spowodowanych stosowaniem leku. W dalszym okresie trwania ciąży stosowne leki mogą wpływać na funkcję układu nerwowego i płciowego, ponieważ właśnie w tym czasie ostatecznie kształtuje się układ płciowy i nerwowy dziecka. Sam stan ciąży również wpływa bezpośrednio na wszystkie etapy kinetyki leku w organizmie przyszłej matki. Motoryka przewodu pokarmowego zostaje osłabiona, następuje zmniejszenie wydzielania soku żołądkowego oraz zmiana przepływu krwi przez ściany przewodu pokarmowego. Skutkiem tego jest zmiana stopnia wchłaniania z przewodu pokarmowego leków będących słabymi kwasami i zwiększenia ich stopnia jonizacji. Ponadto, u ciężarnych występują nudności i wymioty, które dodatkowo upośledzają stopień absorpcji leku. Na skutek zwiększenia objętości osocza i płynów pozakomórkowych następuje obniżenie zdolności wiązania się leków z albuminami, tym samym następuje zwiększenie ich stężenia we krwi. W przypadku metabolizmu nasileniu ulegają metaboliczne procesy oksydacyjne, a osłabieniu procesy detoksykacji II fazy (głównie proces sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym). Następuje szybsze usuwanie leku z organizmu na skutek zwiększenia przesączania kłębuszkowego o 50% oraz nerkowego przepływu osocza o 25 do 50%. Zmiana kinetyki przyjmowanego przez kobietę leku wpływa na jego dłuższe lub krótsze przebywania w organizmie kobiety, co bezpośrednio wpływa na czas ekspozycji dziecka na lek. Do najbardziej teratogennych leków zalicza się leki cytotoksyczne stosowane w chemioterapii, retinoidy, antybiotyki aminoglikozydowe oraz z grupy tetracyklin, fluorochinolony, chloramfenikol, penicyliny, leki przeciwpadaczkowe (kwas walproinowy, fenytoina, karbamazepina), hormony płciowe (stilbestrol, estrogeny, androgeny), kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe (warfaryna), leki hipoglikemiczne czy inhibitory konwertazy angiotensyny oraz oczywiście etanol.
Stosowanie produktów leczniczych u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią powinno być prowadzone pod ścisłym nadzorem lekarza. Ciąża oraz okres karmienia piersią to okres wzmożonej ostrożności odnośnie stosowania jakichkolwiek leków, a w szczególności tych wydawanych bez nadzoru lekarza bądź farmaceuty. Choć na większości opakowań leków znajduje się informacja o tym, aby „nie stosować u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią” lub „stosować w przypadkach, gdy korzyści terapeutyczne przewyższają potencjalne ryzyko” i tak ponad 20% kobiet przyznaje, że w czasie ciąży stosowała leki bez informowania o tym fakcie lekarza. Bezpieczeństwo stosowania leków w tym okresie jest trudne do oceny i weryfikacji. Każda nowa substancja czynna jest dokładnie przebadana pod względem potencjalnej teratogenności w badaniach przedklinicznych na zwierzętach. Jednak jak pokazuje doświadczenie pomimo wszelkich starań w prowadzeniu tych badań, uzyskanych wyników uzyskane nie można przekładać bezpośrednio na ludzi. Z założenia, w badaniach klinicznych nie uczestniczą kobiety ciężarne oraz karmiące piersią. Wszystkie informacje na temat wpływu leków na rozwijający się płód oraz przenikanie leku do mleka matki karmiącej otrzymujemy na podstawie analizy odnotowanych przypadków. Jeśli chodzi o kobiety ciężarne, lekarz przepisujący kobiecie lek powinien wypełnić tzw. raport ciążowy. Jest to informacja zgłaszana przez osobę wykonującą zawód medyczny (lekarz, farmaceuta, stomatolog) o stosowaniu konkretnego produktu leczniczego u kobiety w ciąży. Informacja ta przekazywana może zostać na specjalnym formularzu przygotowanym przez podmiot odpowiedzialny bądź w innej dowolnej formie. Informacja ta powinna zostać przekazana przedstawicielowi farmaceutycznemu/medycznemu danej firmy lub przesłana pocztą na adres podmiotu odpowiedzialnego lub do odnośnych władz (URPL). Informacje zawarte w takim formularzu to: informacje dotyczące zastosowanego leku (substancja czynna, dawka, postać, droga podania), informacje dotyczące matki (inicjały, wiek, masa ciała), informacje na temat przebiegu ciąży (tydzień ciąży, w którym zastosowano lek, przewidywany termin rozwiązania ciąży), informacje na temat porodu (rodzaj porodu, powikłania, termin) oraz informacje na temat stanu dziecka (data urodzenia, płeć, długość i masa ciała, skala Apgar). W przypadku gdy na skutek stosowania leku u kobiety w ciąży lub u dziecka wystąpią działania niepożądane, osoba posiadająca wykształcenie medyczne powinna wypełnić formularz zgłoszenia działania niepożądanego.
W przypadku niemowląt karmionych piersią istnieje potencjalne ryzyko wywołania u nich działań niepożądanych w wyniku stosowanie przez matkę produktów leczniczych. Niemal wszystkie leki przyjmowane przez kobiety przenikają do mleka, wyjątek stanowią jedynie wielkocząsteczkowe molekuły, takie jak np. heparyna czy insulina. Przenikanie leków do mleka polega na biernej dyfuzji aktywnych cząsteczek przez błony biologiczne. Najlepiej przenikają cząsteczki o małej zdolności wiązania z białkami osocza i dobrej rozpuszczalności w tłuszczach. Dodatkowo, przenikanie leku do mleka jest najszybsze, gdy pH mleka matki jest bardziej kwaśne od pH osocza (pH mleka około 7,2, natomiast osocza około 7,4). Przy przenikaniu leków do mleka matki należy uwzględnić jego skład, który jest zmienny w zależności od fazy karmienia – mleko przy końcu karmienia zawiera znacznie więcej tłuszczy niż mleko w jego pierwszej fazie. Generalną zasadą w przypadku kobiet karmiących piersią jest stosowanie preparatów zewnętrznie w formie aerozoli, kremów, maści czy form wziewnych ze względu na stosunkowo niskie ryzyko przenikania leku do krwiobiegu matki. Tak jak w przypadku płodu, tak i noworodek nie ma jeszcze w pełni wykształconego mechanizmu metabolizującego leki, jak również eliminującego lek z organizmu. Pełna zdolność metabolizowania leków z użyciem enzymów I fazy przejścia jest możliwa dopiero około 1 roku życia dziecka. Przesączanie kłębuszkowe kilkudniowego dziecka stanowi 1/3 wartości uzyskanych dla osoby dorosłej. Zdolność ta zostaje osiągnięta dopiero około 6-7 miesiąca życia dziecka. Generalnie nie zaleca się stosowania żadnych środków u kobiet karmiących piersią. Jeśli jednak zajdzie taka konieczność, celem zminimalizowania narażenia dziecka na lek, należy zastosować go tuż po karmieniu, a po kolejnym karmieniu należy obserwować dziecko. W przypadku kobiet karmiących piersią należy również pamiętać o wpływie leków na samą sekrecję mleka. Niektóre leki mogą ją hamować poprzez wpływ na poziom prolaktyny (agoniści dopaminy, szałwia).
Specjalista ds. Pharmacovigilance
