03.2009 – “Nadzieja na nowe leki onkologiczne.”

 marzec 2009, nr 31/9 online

 

NADZIEJA NA NOWE LEKI ONKOLOGICZNE

 

   Nowotwory złośliwe, obok chorób układu krążenia są głównymi przyczynami przedwczesnych zgonów wśród Polaków. Jak podaje Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie, w 2006 roku, do rejestrów nowotworów złośliwych wpłynęły informacje o prawie 126 tys. nowych zachorowań i stwierdzono ponad 91500 zgonów z tego powodu, zaś 390 tys. Polaków żyje z chorobą nowotworową. Najczęściej rejestrowanymi nowotworami u mężczyzn były nowotwory złośliwe płuca – 23,6%, jelita grubego – 12% i gruczołu krokowego – 11,2%. W dalszej kolejności zgłaszane były nowotwory złośliwe pęcherza moczowego – 6,2% i żołądka – 5,2%. U kobiet najczęściej rejestrowany był nowotwór złośliwy piersi – 21,5%, jelita grubego – 10,1%, a następnie płuca – 8,2%, trzonu macicy – 7,1%, jajnika – 5,3% i szyjki macicy – 5,2%. Powyższe dane dowodzą, jak poważnym problemem zdrowotnym i społecznym są choroby nowotworowe.
   Od lat, nieustannie prowadzone są intensywne badania nad metodami leczenia nowotworów, jednakże pomimo ogromnego postępu, jaki dokonał się w onkologii, nadal nie dysponujemy skutecznymi metodami ich leczenia. Utrudnieniem w terapii przeciwnowotworowej jest również szybko pojawiająca się oporność na stosowane leki, polegająca na zahamowaniu transportu leku do komórki, nasileniu transportu leku na zewnątrz komórki na skutek aktywacji błonowej glikoproteiny P, inaktywacji leku, mutacji punktu uchwytu leku, wytworzenia alternatywnego szlaku metabolicznego lub nasilenia naprawy DNA. Ogromnym problemem jest również znaczna toksyczność leków cytostatycznych oraz pojawiające się działania niepożądane, często zagrażające życiu pacjenta.
   Badania naukowe ukierunkowane są na ulepszanie form farmaceutycznych obecnie stosowanych cytostatyków oraz ich modyfikację chemiczną w celu polepszenia działania, poszukiwanie leków przeciwnowotworowych wśród leków obecnie stosowanych z innych wskazań oraz poszukiwanie nowych związków chemicznych pochodzenia naturalnego lub syntetycznych o działaniu przeciwnowotworowym. Największe nadzieje wiązane są z substancjami przeciwnowotworowych o precyzyjnym działaniu w oparciu o selektywne mechanizmy biologiczne.
   Obiecującym źródłem nowych substancji o potencjalnych właściwościach leczniczych, w tym przeciwnowotworowych są organizmy morskie, których medyczne zastosowanie do tej pory było minimalne. Chemia morskich substancji naturalnych jest stosunkowo młodą dziedziną nauki i jak dotąd jedynie niewielka ilość substancji została wyizolowana i zbadana, jednakże biorąc pod uwagę fakt, że otrzymane wyniki okazały się bardzo obiecujące, kolejne badania mogą zaowocować przełomowymi dla medycyny odkryciami. Wartą wspomnienia substancją jest bryostatyna-1, makrocykliczny lakton wyizolowany z mszywioła Bugula neritina – bezkręgowca obrastającego portowe doki i łodzie cumujące u wybrzeży Pacyfiku. Związek ten moduluje aktywność kinazy proteinowej C. Wstępne badania wykazały aktywność w stosunku do kilku typów nowotworów, zaś testy kliniczne I fazy dowiodły przydatność w monoterapii nowotworów i w połączeniu z innymi cytostykami. Didemnina B, wyizolowana z Trididemnum solidum, wykazuje zdolność indukowania apoptozy, zaś dolastatyna 10, wizolowana z morskiego ślimaka Dolabella auricularia, obecnie znajdująca się na etapie badań klinicznych, wykazuje zdolność do hamowania tworzenia mikrotubuli. Ciekawe właściwości posiada amplidyna, depsypeptyd wyizolowany z osłonicy Aplidium albicans. Blokuje ona cykl podziałowy komórek nowotworowych oraz hamuje inicjację syntezy DNA. Największe nadzieje wiązane są jednak z ekteinascydyną 743, produkowaną przez osłonicę Ecteinascidia turbinata, posiadającą silną aktywność przeciwnowotworową, udowodnioną w testach in-vitro oraz na modelach zwierzęcych. Ekteinascydyna 743 wykazuje zdolność wiązania z mniejszą bruzdą podwójnej helisy DNA i w efekcie hamuje proliferację komórek. Związek ten hamuje jednocześnie ekspresję genu MDR1, kodującego białka tworzące pompę błonową (błonowa glikoproteina P) odpowiedzialną za wielolekową oporność, rozwijającą się w trakcie leczenia cytostatycznego. Ta unikalna właściwość, w połączeniu z silną aktywnością cytostatyczną, czynią z ekteinascydyny 743 unikalną substancję przeciwnowotworową oraz potencjalny wzorzec w syntezie nowych cytostatyków.
   Bardzo obiecujące są również badania nad inhibitorami angiogenezy. Angiogeneza jest naturalnym, fizjologicznym procesem tworzenia sieci naczyń krwionośnych, niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania ludzkiego organizmu. Ważna jest szczególnie w przebiegu embriogenezy, prawidłowym rozwoju płodu, jak również w procesach gojenia i regeneracji tkanek oraz cyklu płciowym kobiety, jednakże bierze również udział w patogenezie wielu chorób, w tym nowotworów. To właśnie angiogeneza jest niezbędnym czynnikiem wzrostu i rozwoju guzów nowotworowych, zapewniając komórkom nowotworowym jak najlepsze ukrwienie oraz zaopatrzenie w składniki odżywcze. Oprócz umożliwiania wzrostu guzów pierwotnych angiogeneza jest również czynnikiem ułatwiającym tworzenie przerzutów. Angiogeneza jest procesem niezwykle skomplikowanym i wieloetapowym, podlegającym wieloczynnikowej regulacji. Od lat trwają poszukiwania substancji o działaniu antyangiogennym, które znalazłyby zastosowanie w onkologii. Do tej pory zastosowanie w terapii znalazł bewacizumab (Avastin) – rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne. W końcowej fazie badań klinicznych znajdują się sunitinib, sorafenid i vatalanib. Leki te są jednak niezwykle kosztowne a ich stosowanie obarczone jest znacznymi działaniami niepożądanymi. Substancje o tym typie działania znaleziono również wśród wtórnych metabolitów roślinnych, szczególnie z grupy polifenoli. Właściwości antyangiogenne posiada m.in. galusan epigallokatechiny (składnik zielonej herbaty), sangwinaryna (Sanguinaria canadensis), ginsenozydy Rb1, Rb2 i Rg3 żeń-szenia (Panax ginseng), izolikwirytyna (lukrecja – Glycyrrhiza uralensis), embelistatyna (Embellisia chlamydospora), sinomenina (Sinomenium acutum), genisteina (Glycine max) i in. Obiecujące rezultaty otrzymali japońscy naukowcy podczas badania właściwości półsyntetycznych pochodnych epikatechiny wyizolowanej z zielonej herbaty. Epikatechina sprzężona z kwasem palmitynowym okazała się silnym inhibitorem polimerazy DNA, jak również procesu angiogenezy.
   Przełom w walce z nowotworami mogą przynieść badania nad procesami apoptozy, czyli programowanej śmierci komórki. Dzięki apoptozie komórki komórki zakażone, uszkodzone, zmutowane oraz zbędne są eliminowane, bez pobudzania stanu zapalnego, który mógłby doprowadzić do uszkodzenia otaczających tkanek. Właściwości proapoptyczne wykazują kwasy fenolowe, szczególnie kwas kawowy, ferulowy, protokatechowy, elagowy i p-kumarowy oraz proantocyjanidyny. Działanie indukujące apoptozę udowodnione zostało dla genisteiny, daidzeniny (izoflawony sojowe), kapsaicyny (alkaloid Capsicum annum), resweratrolu (fitoaleksyna obecna w winogronach), kwercetyny, rutyny, berberyny, witanolidu (Withania somnifera), galusanu epigallokatechiny, likopenu, baikaliny i lektyny (Viscum album).
   Rośliny stosowane powszechnie w tradycyjnej medycynie chińskiej – Salvia miltiorrhiza, Stephania tetrandra, Saussurea lappa również indukuję procesy apoptozy, jednakże niezbędne są badania zmierzające do wyizolowania składników odpowiedzialnych za to działanie.
   Niezwykle interesującym związkiem indukującym proces apoptozy jest kwas betulinowy – pentacykliczny triterpen występujący w wielu gatunkach roślin. Szczególnie bogatym źródłem kwasu betulinowego jest bobrek trójlistkowy – Menyanthes trifoliata, jednakże najczęściej jest on otrzymywany z betuliny pozyskiwanej z kory brzozowej (Betula alba). Badania aktywności kwasu betulinowego wykazały, że działa on selektywnie na komórki czerniaka ludzkiego (melanoma), przy równoczesnym braku wpływu na zdrowe komórki. Testy prowadzone na myszach udowodniły, że hamował on rozwój czerniaka, przy równoczesnym braku toksyczności ogólnoustrojowej i działań niepożądanych. Początkowo sądzono, że kwas betulinowy wykazuje wysoką specyficzność działania przeciwnowotworowego – działa tylko na czerniaka złośliwego. Późniejsze badania wykazały, że jest on również skuteczny w leczeniu nowotworów neuroektodermalnych (neuroblastoma, glioblastoma, medulloblastoma) oraz innych nowotworach złośliwych – m.in. głowy, szyi, okrężnicy, płuca, prostaty, nerki, jajnika, białaczkach i raku wątrobowokomórkowym. Udowodniono również skuteczność kwasu betulinowego w stosunku do linii nowotworów, które wykształciły lekooporność na standardowo stosowane cytostatyki. Udowodniono również, że stosowanie kwasu betulinowego w połączeniu ze standardowymi cytostatykami (doxorubicyną, etopozydem, cisplatyna, paklitakselem lub actinomycyną D) zwiększa efektywność terapii, co może być wykorzystane w politerapii nowotworów.
   Prowadzone są również badania nad inhibitorami białek cyklu komórkowego. Do związków zatrzymujących cyklu komórkowego w fazie G1 oraz w przejściu z fazy G2 do fazy M należy flavopiridol, alkaloid wyizolowany z rośliny powszechnie stosowanej w tradycyjnej medycynie Indii, pochodne purynowe olomoucyna i roscowityna, jak również wyizolowany z grzybów z rodzaju Aspergillus – butyrolakton I.
   W ostatnich latach coraz częściej naukowcy i lekarze zwracają uwagę na rolę zdrowego trybu życia, w tym odpowiedniej diety na ryzyko zachorowania na nowotwory. Udowodniono, że dieta bogata w składniki naturalne, roślinne może zmniejszać ryzyko zachorowania na nowotwory. Może to być wynikiem występowania w roślinach naturalnych antyoksydantów, jednakże wielu naukowców sugeruje, że do tego efektu przyczyniać mogą się również inne ich właściwości, w tym hamowanie procesów angiogenezy oraz stymulowanie naturalnych procesów prowadzących do eliminacji komórek nowotworowych, czyli apoptozy.