Trudności i niezgodności recepturowe [Akademia Aptekarza Polskiego] [szkolenie]

Informacje o szkoleniu

Trudności i niezgodności recepturowe

Autor: dr n. farm. Regina Kasperek, Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie




SZKOLENIE ZAMKNIĘTE

Szkolenie przygotowane przez redakcję Aptekarza Polskiego

Punkty: 2 punkty edukacyjne





  1. Zapoznaj się dokładnie z treścią szkolenia.
  2. Wypełnij formularz i odpowiedz na kilka pytań w quizie sprawdzającym wiedzę. Powodzenia!

Każdy farmaceuta rozpoczynający specjalizację z farmacji aptecznej po zapoznaniu się z programem specjalizacji wie, że będzie musiał zakończyć ją zdaniem dwuetapowego egzaminu końcowego. Im bardziej zbliża się termin egzaminu, tym częściej myśli się o sposobie, czasie i warunkach przygotowania się. W zasadzie należy skupić się na jednoczesnym przygotowaniu do egzaminu praktycznego, jak i teoretycznego, ponieważ w poprzednich latach w testach pojawiały się też pytania dotyczące receptury aptecznej.

Tematem tego artykułu są trudności oraz niezgodności recepturowe i właśnie w kontekście egzaminu, trzeba raczej przyjrzeć się trudnościom w przygotowaniu poszczególnych postaci leku, ale również umieć zauważyć niezgodności i znać sposoby ich rozwiązywania.

Niezgodnością recepturową nazywa się niezamierzony efekt w działaniu, własnościach lub wyglądzie leku, w wyniku niewłaściwego zapisania recepty lub jej sporządzania. Po zauważeniu niezgodności recepturowej najważniejszym celem postępowania jest wypracowanie rozwiązania, które umożliwi utrzymanie zamierzonego efektu terapeutycznego.

Jeśli recepta wymaga drobnych zmian, nie wpływających na istotny skład leku (zmiana rozpuszczalnika do 5% masy leku czy wydanie z osadem obojętnym i etykietą „zmieszać przed użyciem”), to poprawy dokonuje się bez porozumienia z lekarzem, zaznaczając wprowadzone zmiany na recepcie.

Ogólnie wyróżnia się dwie podstawowe grupy niezgodności: fizyczne i chemiczne.

Niezgodności fizyczne w lekach płynnych

Przekroczona rozpuszczalność substancji leczniczej – występuje w przypadku, gdy substancja lecznicza nie rozpuszcza się w przepisanej ilości rozpuszczalnika. Poprawa polega na zwiększeniu ilości rozpuszczalnika lub zmianie rozpuszczalnika, bądź rozpuszczeniu leku w małej ilości innego rozpuszczalnika mieszającego się z przepisanym, czy jak w przypadku etanolu – podwyższeniu lub obniżeniu jego stężenia.

Substancja lecznicza nie rozpuszcza się w przepisanym rozpuszczalniku
 – poprawa polega na dodaniu niewielkiej ilości innego rozpuszczalnika mieszającego się z przepisanym, bądź na zastosowaniu emulgatora lub dyspergatora albo na zamianie rozpuszczalnika.

Ciecze nie mieszające się ze sobą
 – taka niezgodność występuje przy zmieszaniu roztworów wodnych, wodno-etanolowych z roztworami olejowymi, olejami. Poprawa polega na dodaniu odpowiedniego emulgatora lub substancji dyspergującej. Do tego typu niezgodności należy także niemieszanie się faz w maściach (np. roztworu wodnego i  podłoża maściowego).

Wysolenie – ulegają mu koloidowe preparaty srebra takie jak proteinian srebra, srebro koloidowe i targezyna. Zawierają koloid ochronny pochodzący z częściowej hydrolizy białka. Koloidy pod wpływem różnych czynników mogą ulegać koagulacji. Jednym z rodzajów koagulacji jest wysolenie, które polega na wydzielaniu się fazy rozproszonej pod wpływem elektrolitów w zależności od odczynu i zdolności wysalającej. Poprawa niezgodności polega na zmianie środków nadających izotoniczność, czyli w kroplach do oczu stosuje się 1,6%  roztwór azotanu potasu, a w kroplach do nosa 5% glukozę.

Niezgodności fizyczne występujące w stałych postaciach leku

Adsorpcja – mechanizm tego zjawiska należy do oddziaływań powierzchniowych i polega na wiązaniu substancji leczniczej z adsorbentem siłami adhezji Van der Waalsa. Wskutek zaadsorbowania substancji leczniczej obniża się lub znosi jej działanie farmakologiczne. Najczęściej występuje adsorpcja alkaloidów na węglu leczniczym lub wiązanie soli metali ciężkich z polietylenoglikolami. Poprawa polega na rozdzieleniu składników lub wydzieleniu adsorbenta z recepty złożonej oraz przyjmowaniu proszków przez pacjenta w odstępie czasowym.

Mieszaniny eutektyczne – zmieszanie dwóch substancji leczniczych może spowodować obniżenie temperatury topnienia mieszaniny. W zależności od rodzaju substancji i ich ilości może nastąpić tak duże obniżenie temperatury, że mieszanina wilgotnieje, topi się i rozpływa. Tworzenie mieszanin eutektycznych nie zależy od stopnia wilgotności powietrza, tylko od procentowego składu mieszaniny proszków. W praktyce aptecznej tworzą ją: salol z kamforą, wodzianem chloralu, mentolem.

Mieszaniny higroskopijne – zmiany występują na skutek pochłaniania wilgoci i zależą od wilgotności względnej powietrza oraz właściwości składnika higroskopijnego. Do substancji szczególnie higroskopijnych należą: kwas acetylosalicylowy, zwłaszcza w mieszaninie z bromkami, urotropina, bromki i suche wyciągi roślinne. Dla określenia miary higroskopijności przyjęto pojęcie krytycznej wilgotności względnej. Im wyższa jest liczba krytycznej wilgotności względnej tym mniej higroskopijny jest proszek, czyli dla zupełnie nie wilgotniejących proszków jest bliska 100, dla silnie higroskopijnych – mniej niż 10.

W celu poprawy takiej niezgodności należy do mieszaniny proszków dodać substancję obojętną i niehigroskopijną np. laktozę lub skrobię. Ewentualnie można wydzielić składnik odpowiedzialny za higroskopijność i wydać go osobno. Proszki zawierające składniki higroskopijne należy wydać w szczelnie zamkniętym opakowaniu.

Mieszaniny semitektyczne – występują wtedy, gdy w składzie proszków znajdują się sole zawierające wodę krystalizacyjną np. siarczan sodu dziesięciowodny, siarczan magnezu siedmiowodny. Sole tych związków są trwałe w określonej wilgotności powietrza i temperaturze, jednak po zmianie tych warunków proszki wilgotnieją. Można uniknąć takich niezgodności przez zastosowanie bezwodnych soli tych substancji.

Niezgodności chemiczne występujące w stałych postaciach leku

Reakcja podwójnej wymiany – zachodzi pomiędzy dwoma elektrolitami i może powodować wytrącenie nierozpuszczalnej soli. Najczęściej występuje w pierwszym przypadku w obecności soli wapnia, cynku, magnezu i srebra oraz w drugim przypadku jeżeli stężenie bromków wynosi 5% i więcej, to wytrącają się osady w obecności soli alkaloidów (chinini sulfas, codeini phosphas, morphini hydrochloridum, papaverini hydrochloridum). Z roztworów chlorku i siarczanu cynku wytrąca się wodorotlenek w obecności substancji reagujących alkalicznie, garbników oraz ichtiolu.

Wytrącanie słabych kwasów – w roztworach, mieszankach i kroplach występują niezgodności związane z odczynem środowiska. W odczynie kwasowym wytrącają się słabe kwasy w postaci osadów.

W praktyce recepturowej najczęściej wytrącają się: fenobarbital z fenobarbitalu sodu, teobromina z diuretyny (Theobrominum natricum et Natrii salicylas) i teofilina z aminofiliny w kwasowym środowisku.  Fenobarbital sodu powoduje zawsze niezgodności z kwasem solnym, z chlorowodorkiem papaweryny i morfiny, z syropem malinowym i wiśniowym. W zależności od stężenia  – z bromkiem i chlorkiem amonu oraz z fosforanem kodeiny. Zawsze jest zgodny z siarczanem atropiny i chlorowodorkiem efedryny oraz z odwarami i nalewkami. Jeżeli stężenie fenobarbitalu sodu w leku przekracza 1%, to zawsze występuje niezgodność z bromkiem lub chlorkiem amonu oraz z fosforanem kodeiny, ale kiedy stężenie fenobarbitalu sodu wynosi 0,2% i poniżej, to nie będzie niezgodności. Z roztworu diuretyny będzie się wytrącał osad teobrominy nawet w nieznacznie zakwaszonym środowisku, czyli w obecności odwarów, wyciągów, syropów i nalewek. Diuretynę należy wydać w postaci proszków.

 

Wytrącanie słabych zasad – z roztworów soli słabych zasad takich jak sole alkaloidów i sole środków miejscowo znieczulających, mogą wydzielać się w środowisku zasadowym trudno rozpuszczalne zasady. Niezgodność występuje w zależności od odczynu roztworu oraz stężenia i rodzaju substancji leczniczych. W praktyce najczęściej wytrącają się bardzo trudno rozpuszczalne w wodzie zasady takie jak papaweryna (rozpuszczalność w wodzie 0,02g/l) i strychnina (0,15g/l) oraz trudno rozpuszczalne jak atropina (1,5g/l). Łatwo rozpuszczalne zasady takie jak kodeina (8g/l) i efedryna (50g/l) powodują tworzenie niezgodności pozornej, ponieważ w środowisku alkalicznym będą się wytrącać z soli, ale jako łatwo rozpuszczalne zasady będą się w mieszance rozpuszczać. Mieszanki z niezgodnością pozorną można wykonać bez ingerencji w skład leku, natomiast w przypadku mieszanek z chlorowodorkiem papaweryny konieczna jest poprawa recepty przez wydzielenie chlorowodorku papaweryny ze składu mieszanki i podanie jej w proszkach. W zestawieniach chlorowodorku papaweryny z luminalem wytrąca się w osadzie zawsze papaweryna, jednak przy większych stężeniach chlorowodorku papaweryny w osadzie pojawi się również luminal.

 

Hydroliza – rozkład wskutek tego zjawiska zachodzi w wodnych roztworach alkaloidów (zwłaszcza tropinowych), antybiotyków i glikozydów nasercowych. Rozkład tych związków powoduje inaktywację leku. Z antybiotyków łatwo hydrolizie ulegają: penicylina, detreomycyna, tetracyklina. Niezgodności tego typu mogą wystąpić, np. w kroplach do oczu, w których stosuje się penicylinę z substancjami alkalizującymi jak protargol, sulfacetamid sodowy lub substancjami zakwaszającymi jak chlorowodorek efedryny, kokainy i polokainy.

Reakcje utleniania i redukcji – zachodzą wtedy, gdy w recepcie występują substancje o właściwościach utleniających i redukujących. Reakcje te są dodatkowo katalizowane przez światło, odczyn i sole metali ciężkich. Do silnych utleniaczy należą: jod, nadtlenek wodoru, nadmanganian potasu oraz azotany, a do silnych reduktorów należą: sole żelazawe, żelazo metaliczne, kwas askorbinowy, dwufenole, rezorcyna.

Spotykana w recepturze adrenalina w roztworach wodnych szybko się utlenia na czerwony adrenochrom, który jest jeszcze czynny fizjologicznie i dalej na ciemnobrunatne nieaktywne związki. Nawet bezbarwne roztwory mogą być już rozłożone w 60%. Proces utleniania przebiega w środowisku alkalicznym, a szybciej na świetle. Trwałe są roztwory kwasowe adrenaliny o pH poniżej 3,5.

 

Niezgodności pepsyny – związek ten ma budowę peptydową, więc mogą go unieczynnić: kwas solny w stężeniu powyżej 0,5%, etanol, garbniki zawarte w nalewkach: np. z kory chinowej. Jednoczesna obecność alkoholu i kwasu solnego zwiększa rozkład pepsyny (np. 52% stężenie alkoholu i 0,66% kwasu solnego – w takich warunkach następuje całkowita inaktywacja pepsyny w ciągu kilku godzin).

 

Tworzenie związków kompleksowych – związki takie mogą tworzyć się pomiędzy substancjami leczniczymi i/lub pomocniczymi. Najczęściej kompleksy tworzą garbniki z alkaloidami, z białkiem i żelatyną. Stosowanie metylocelulozy lub soli sodowej karboksymetylocelulozy w kroplach do oczu o zwiększonej lepkości może powodować niezgodności ze środkami konserwującymi i substancjami leczniczymi, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy tworzy kompleks z boranem fenylortęciowym i z bromkiem benzalkoniowym.

 

W praktyce recepturowej zwykle rzadko występują typowe niezgodności, które należałoby poprawić przez rozdzielenie składników i wykonanie dwóch oddzielnych i/lub różnych postaci leku. Częściej spotykane są niezgodności, które można poprawić lub w ogóle ich uniknąć przez odpowiednie przygotowanie leku recepturowego, zwłaszcza zachowując właściwą kolejność dodawania składników. Przed przystąpieniem do egzaminu praktycznego należałoby powtórzyć sobie podstawowe wiadomości dotyczące wykonywania różnych postaci leku recepturowego. Taka powtórka wydaje się zbędna osobom, które na co dzień wykonują leki recepturowe w aptece, ale jednak trzeba pamiętać, że na egzaminie należy wykonać lek lege artis, opisać jego wykonanie w protokole sporządzenia leku oraz teoretycznie omówić i scharakteryzować postać leku. Poniżej postaram się krótko scharakteryzować postaci leku recepturowego, ze szczególnym uwzględnieniem tego, na co należałoby zwrócić uwagę przy powtórce wiadomości oraz z położeniem nacisku na sposoby rozwiązywania ewentualnych niezgodności.

Roztwory lecznicze

    Roztwory lecznicze są płynną postacią leku, przeznaczoną do stosowania wewnętrznego lub zewnętrznego, otrzymaną przez rozpuszczenie jednej lub kilku substancji leczniczych w odpowiednich rozpuszczalnikach. Stężenia roztworów są zapisywane:

 

  • a. w procentach: 1%, czyli 1,0 część substancji w 100,0 częściach roztworu,
  • b. w promilach: l‰, czyli 1,0 część substancji w 1000,0 części roztworu,
  • c. w ppm: parts per milion, czyli 1 część substancji w 1 000 000 części roztworu (1mg substancji w 1000g preparatu).

Dla farmaceuty jest to oczywiste, jednak może należałoby sobie przypomnieć szybkie przeliczanie powyższych stężeń np. w ppm, a warto ze względu na to, że zadania na przeliczenia stężeń pojawiały się na egzaminie testowym. Należałoby też powtórzyć sobie, jak definiuje się farmakopealne określenia rozpuszczalności.

Przed wykonaniem roztworu należy zwrócić uwagę, czy przepisany jest właściwy rozpuszczalnik do rozpuszczenia stałej substancji leczniczej czy też może substancja lecznicza występuje w postaci stężonego roztworu, który należy tylko rozcieńczyć. Warto też zwrócić uwagę na to, czy substancję należy rozpuszczać w podgrzanym rozpuszczalniku i czy roztwór przesączyć.

Roztwory do użytku zewnętrznego

  • Sol. Kalii hypermanganatis – rozpuścić substancję w wodzie, nie sączyć, roztwór barwny.
  • Sol. Rivanoli – mleczan etakrydyny rozpuścić w gorącej wodzie, nie sączyć, roztwór barwny.
  • Sol. Acidi borici – odważoną ilość kwasu bornego rozpuścić w gorącej wodzie. Roztwór złożony z 6g kwasu borowego i etanolu 350 w ilości do 200 g – kwas borowy rozpuścić w obliczonej ilości gorącej wody, a po ochłodzeniu dodać obliczoną ilość etanolu 96%.
  • Sol. Cupri sulfatis – rozpuścić siarczan miedzi w wodzie, nie sączyć, roztwór barwny.
  • Sol. Ammonii bituminosulfonatis – sulfobituminian amonu rozetrzeć w parownicy z niewielką ilością wody, następnie dodawać pozostałą ilość, a część pozostawić do popłukania parownicy i uzupełnienia po przelaniu do butelki, nie sączyć.
  • 2% Sol. aq. Aluminii subacetatis – odważyć obliczoną ilość płynu Burowa (zawiera nie mniej niż 7,5% zasadowego octanu glinu) i uzupełnić wodą.
  • 2% Sol. Acidi lactici – odważyć obliczoną ilość kwasu mlekowego 90% (roztwór, w którym zawartość kwasu mlekowego nie powinna być mniejsza niż 88% i większa niż 92% m/m) i uzupełnić wodą.

W postaci roztworów lub rozcieńczeń występują w recepturze np.:

  • Acidum hydrochloridum dilutum (10%),
  • Ammoniae solutio concentrata (25-30%);
  • Ammonii hydroxidum 10%;
  • Chlorhexidini digluconatis solutio 20%,
  • Formaldehydi solutio 35%;
  • Hydrogenii peroxidum 30% oraz 3%;
  • Iodi solutiones.

 

  • W receptach zawierających Natrii tetraboratis i Glyceroli – boraks rozpuścić na ciepło w glicerolu.
  • W roztworach z jodem należy jodek potasu rozpuszczać w części wody i dopiero dodawać jod, po czym uzupełniać rozpuszczalnikiem.
  • Przed przystąpieniem do przygotowania roztworu olejowego z kwasem salicylowym pamiętać należy, że rozpuszczalność kwasu salicylowego w oleju rzepakowym jest ograniczona (1:70-80), natomiast znacznie łatwiej rozpuszcza się on w oleju rącznikowym (1:10).

Jeśli w recepcie są zapisane dwa rozpuszczalniki lub więcej, to należy zastanowić się czy się ze sobą mieszają, np. z wodą miesza się etanol, glicerol, glikol propylenowy, alkohol izopropylowy, a z olejem rycynowym miesza się etanol 96%. Jeśli w roztworze występują dwa nie mieszające się rozpuszczalniki, to należy dodać emulgatora, np. wosku lub lanoliny.

Roztwory do użytku wewnętrznego

  • 10% Sol. Calcii chloridi – obliczyć, ile roztworu chlorku wapnia (1:2) należy odważyć do sporządzenia roztworu o żądanym stężeniu. Ze względu na właściwości higroskopijne chlorku wapnia w recepturze stosuje się rozcieńczenie chlorku wapnia 1:2.
  • Sol. Papaverini hydrochloridi 0,08/80,0 – chlorowodorek papaweryny rozpuścić w gorącej wodzie.
  • 1% Sol. Acidi hydrochloridi – odważyć odpowiednią ilość 10% roztworu kwasu solnego i uzupełnić wodą.
  • Liq. Kalii acetatis 30,0/200,0 – odważyć 30g 35% roztworu octanu potasu i zmieszać z 170g wody.
  • Spir. formici 50,0 – Zmieszać 5 cz. 25% kwasu mrówkowego z 95 cz. etanolu 70°.

    Krople nie są trudną do wykonania postacią leku, ale warto przypomnieć sobie masę jednej kropli roztworu wodnego i etanolowego, bo będzie to konieczne do przeliczenia i sprawdzenia dawek, jeśli taką receptę trzeba będzie wykonać. Warto powtórzyć też sposoby przeliczania dawek dla dzieci.

Mieszanki to płynna postać leku przeznaczona do użytku wewnętrznego, zapisywana zwykle w ilości od 60,0 do 250,0g i dawkowana łyżką lub łyżeczką. W skład mieszanek wchodzą substancje stałe, płynne, roztwory, nalewki, wyciągi, syropy, często mogące zmienić odczyn środowiska i powodować niezgodności, stąd ważna jest kolejność dodawania składników. Najpierw należy rozpuścić substancje stałe w wodzie (jeśli są rozpuszczalne), uzupełnić lek wodą do określonej masy, potem dodawać wyciągi płynne, nalewki i syropy. Do mieszanek mogą być przepisane  nierozpuszczalne  formy substancji leczniczych takich jak: Phenobarbitalum, Codeinum, Theophyllinum i wtedy należy je zamienić na formy rozpuszczalne przeliczając równoważną ilość z mas cząsteczkowych związków, odpowiednio: Phenobarbitalum natricum, Codeini phosphas, Aminophyllinum, uwzględniając je na etykiecie leku. Jeżeli w recepcie podstawą leku są syropy, a nie zapisano wody do rozpuszczenia substancji stałych, należy je rozpuścić na zimno w syropach, jeśli są w nich rozpuszczalne, albo użyć do ich rozpuszczenia możliwie najmniejszej ilości wody lub etanolu (maksymalnie do 5%) i zmniejszyć odpowiednio ilość syropu, tak aby zapisana w recepcie ogólna ilość leku nie uległa zmianie. Zmianę tę należy odnotować na recepcie.

Jeżeli w recepcie zapisano dwie lub więcej soli bromków (np. Sal Erlenmeyeri), to należy uwzględniać łączną ich dawkę. Według FP X dla preparatów zawierających więcej niż jedną sól bromkową maksymalna łączna dawka dobowa wynosi 1,0 g (w tym bromku amonowego maksymalnie 0,5 g).

W mieszankach mogą pojawić się niezgodności związane z odczynem środowiska: wytrącanie słabych kwasów lub zasad, ale też reakcje podwójnej wymiany. Jednak kiedy zauważymy receptę, w której jest możliwość wystąpienia takiej reakcji, najpierw przeliczmy stężenia lub przeanalizujmy, czy na pewno niezgodność uniemożliwi nam wykonanie recepty, jak pokazują przykłady poniżej.

 Rp.
 Sol. Sal Erlenmeyeri 5,0/200,0
Phenobarbitali natrici 0,3

M.f. mixt.
D.S. 2 x dz. łyżkę
 
   Stężenie luminalu wynosi 0,15%. Pomimo obecności bromku amonu w soli Erlenmeyera, niezgodność nie występuje. Recepta zgodna, można wykonać.
 Rp.
 Phenobarbitali natrici 1,0
Codeini phosphatis 0,2
Neospasmini 50,0
Aquae 150,0

M.f. mixt.
D.S. 1 x dz. łyżkę
   Stężenie luminalu wynosi 0,5%, a fosforanu kodeiny 0,1%. W podanych stężeniach niezgodność nie występuje. Recepta zgodna.
 Rp.
 Mixturae nervinae 200,0
Phenobarbitali natrici 1,0

M.f. mixt.
D.S. 2 x dz. łyżeczkę
   Stężenie luminalu wynosi 0,5%, a bromku amonu 2%. Zamienić bromek amonu na sodu i potasu przeliczając z mas cząsteczkowych równoważną ilość bromu.
 Rp.
Ephedrini hydrochloridi 0,2
Phenobarbitali natrici 0,2
Belladonnae extr. 0,1
Papaverini hydrochloridi 0,4
Natrii benzoatis 2,0
Tussipecti sir. 150,0
Aq. ad 200,0
 M.f. mixt.
D.S. 3 x dz. łyżkę
   W odczynie alkalicznym (pochodzącym od fenobarbitalu sodu, benzoesanu sodu) wytrąca się papaweryna. Chlorowodorek papaweryny należy podać w postaci proszków, przeliczając odpowiednio dawkę. Alkaloidy pokrzyku i efedryny są rozpuszczalne – niezgodność pozorna. Roztwór chlorowodorku efedryny i wyciąg z pokrzyku dodać na końcu.
 Rp.
 Codeini phosphatis 0,5
Ephedrini hydrochloridi 0,2
Metamizoli natrici 2,0
Natrii benzoatis 3,0
Thymi sir. 170,0
Aquae ad 200,0

M.f. mixt.  
   W obecności składników o odczynie alkalicznym (metamizol sodu, benzoesan sodu) zachodzi wytrącanie słabych zasad. Poprawa polega na dodaniu roztworu fosforanu kodeiny i chlorowodorku efedryny na końcu.
 
 Rp.
 Kalii iodidi 4,0/100,0
Ephedrini hydrochloridi 0,12
Aminophyllini 1,6
Phenobarbitali natrici 0,3
Natrii benzoatis 4,0
Sulfoquaiacoli sir. 100,0

M.f. mixt.
M.D.S. 3 x dz. łyżkę

   Aminofilina powinna być rozpuszczona w świeżo przegotowanej i ostudzonej wodzie (1g aminofiliny rozpuszcza się w 10-30g wody). Przy dłuższym przechowywaniu wskutek adsorpcji CO2  aminofilina zmienia swoje właściwości fizyczne. Aminofilina silnie alkalizuje mieszanki (dla 1% roztworu pH 8-9,6). Poprawa: mieszankę można wykonać w ten sposób, że roztwór aminofiliny należy oddzielić od soli alkaloidów i jodku potasu – syropem i wodą.

Jeżeli w skład mieszanki wchodzą syropy takie jak Pini czy Tussipect należy pamiętać, że zawierają one składniki czynne często przepisywane w składzie recepty, dlatego należy sprawdzić ich dawkę: w Pini zawartość fosforanu kodeiny wynosi 0,06g/125g, a w Tussipecie zawartość chlorowodorku efedryny wynosi 0,07g/100g.

Warto też przypomnieć sobie składy podane w Receptarium Polonicum takich leków jak: Mixtura pepsiniLiquor pectoralis, gdyż mogą być podane w recepcie do wykonania. Należałoby też zwrócić uwagę na składy i stężenia roztworów galenowych, syropów, które często wchodzą w skład mieszanek.

   W tym miejscu należy zaznaczyć, jak powinno się prawidłowo mieszać składniki w mieszankach z pepsyną. Pepsynę należy rozpuścić w całej ilości wody, dodać syrop, nalewkę, wymieszać i na końcu dodać 10% roztwór kwasu solnego. Mieszanek z pepsyną nie należy sączyć.

Zwykle też w mieszankach zawierających w swoim składzie wyciągi suche dokonuje się zamiany na nalewkę, uwzględniając odpowiednio zawartość ciał czynnych. Zamiast suchego wyciągu z wymiotnicy można użyć 10-krotnej ilości nalewki z wymiotnicy (zawartość alkaloidów w suchym wyciągu Ipecacuanhae extr. sicc. 2%, w nalewce Ipecacuanhae tinct. 0,2%), a zamiast suchego wyciągu z pokrzyku można użyć 30-krotnej ilości nalewki z pokrzyku (Belladonnae extractum siccum normata zawiera 0,9-1,05% alkaloidów w przeliczeniu na hioscyjaminę, a Belladonnae tinctura normata 0,027-0,033%).

W mieszankach, w skład których wchodzą odwary, napary lub maceracje w pierwszej kolejności należy przygotować lege artis odwar, napar lub macerację i w nich rozpuszczać stałe składniki, po czym dodawać płynne. Nie należy posługiwać się roztworami zapasowymi, które zmieniają ilość wody w leku. Jeśli nie można rozpuścić substancji stałych w odwarze, naparze lub maceracji, to można rozpuszczać w wodzie lub etanolu. Jednak wtedy ilość wody przeznaczoną do sporządzenia odwaru należy zmniejszyć o ilość gramów rozpuszczalnika użytego do rozpuszczenia składników stałych.

Emulsje

   Emulsje są układami składającymi się z dwóch ciekłych, nie mieszających się faz, z których jedna jest rozproszona w drugiej, a układ stabilizuje emulgator. Średnica cząstek fazy rozproszonej mieści się w zakresie od 0,1µm do 10µm.

W praktyce recepturowej często do wykonania jest emulsja z gumą arabską, ale też emulsje z emulgatorem powstającym podczas sporządzania czy emulsje z niejonowymi emulgatorami.

Emulsję z gumą arabską sporządza się przez rozcieranie 2 części oleju, 1 części gumy arabskiej i 1,5 części wody, tworząc stężoną emulsję (2:1:1,5), a następnie stopniowe dodawanie pozostałej ilości wody. Jeśli nie podano w recepcie, to zawartość oleju w emulsji o/w powinna wynosić 10%. Składniki stałe rozpuszczalne w wodzie należy rozpuścić w wodzie przed sporządzeniem stężonej emulsji, natomiast składniki nierozpuszczalne w wodzie należy umieścić w oddzielnym moździerzu i ucierać ze stężoną emulsją. Należy w tym miejscu wspomnieć, że podana proporcja faz do sporządzania stężonej emulsji jest słuszna, jeśli zawartość oleju tłustego w emulsji jest mniejsza niż 20%. Jeśli zawartość oleju tłustego jest powyżej 20% to stosuje się proporcję 4:1:2 (olej:guma:woda), dla olejów mineralnych 3:1:2, dla olejków eterycznych i lotnych 2:1:2.

Emulsje z emulgatorem powstającym podczas sporządzania charakteryzują się tym, że można wykonać je bezpośrednio w butelce przez energiczne wytrząsanie do utworzenia się emulsji. Emulgator powstaje podczas mieszania faz olejowej i wodnej. W oleju znajdują się wolne wyższe kwasy tłuszczowe, a w fazie wodnej kationy pochodzące np. z wodorotlenku wapnia, amonu lub potasu bądź trietanoloamina. W wyniku emulgowania powstaje sól wyższego kwasu tłuszczowego, czyli mydło. Typ powstałej emulsji zależy od wartościowości kationu. Jeśli kation jest jednowartościowy to powstaje emulsja o/w, a jeśli kation wielowartościowy to emulsja w/o. Kiedy recepta zawiera stałe nierozpuszczalne składniki, np. tlenek cynku, to można taką emulsję wykonać w moździerzu.

Emulsje z niejonowymi emulgatorami wykonuje się z dodatkiem 2-5% mieszaniny emulgatorów, takich jak polisorbaty (Tween) z estrami sorbitanu (Span). Metoda sporządzania polega na tym, że należy rozpuścić lub rozproszyć na ciepło emulgatory w fazie olejowej, dodać fazę wodną o tej samej temperaturze i emulgować mieszadłem.

Na pewno przy okazji powtórki wiadomości z emulsji warto przypomnieć sobie podział emulgatorów wraz z przykładami, co może być niezbędne nie tylko na egzaminie praktycznym, ale i w teście.

Zawiesiny

   Zawiesiny są płynną postacią leku przeznaczoną do stosowania wewnętrznego lub zewnętrznego, stanowiącą układ równomiernie rozproszonej, sproszkowanej stałej substancji leczniczej i cieczy rozpraszającej, zawierającej substancje pomocnicze.

Zawiesiny do użytku wewnętrznego wykonuje się w ten sposób, że odważa się przepisane w recepcie substancje (zaczynając od najmniejszej ilości), dokładnie rozciera w moździerzu, następnie dodaje przepisany kleik (np. z gumy arabskiej lub metylocelulozy), rozciera na jednolitą masę, dodając porcjami wodę w ilości nieco mniejszej od przepisanej. Płynną masę przenosi się do wytarowanej butelki, pozostałą ilością wody popłukuje się moździerz i zlewa do tej samej butelki. Na końcu dodaje się przepisane nalewki lub syrop. Ze względu na sedymentację substancji stałych należy wydać z etykietą „Zmieszać przed użyciem”. W zawiesinach do użytku wewnętrznego wielkość cząstek ciała stałego powinna się mieścić w granicach od 0,1 do 30 µm.

Zawiesiny do użytku zewnętrznego – są to mieszaniny zawierające nawet do 50% cząstek stałych zawieszonych w roztworach wodnych, glicerolu, glicerolu z wodą lub oleju. Substancje lecznicze zawieszone w tych płynach mają działanie wysuszające, np: talk, tlenek cynku, skrobia. Wielkość cząstek ciała stałego w zawiesinach do użytku zewnętrznego nie powinna przekraczać 80µm. Wykonuje się przez odważanie kolejno substancji stałych, rozcieranie w moździerzu, następnie dodaje się glicerol lub olej i rozciera na jednolitą masę, a rozcierając wlewa się porcjami przepisaną ilość wody. Na końcu dodaje się etanol. Poniżej jest podany przykład recepty na zawiesinę z niezgodnością.

 Rp.
 Bismuthi subnitratis 5,0
Zinci oxidi
Talci veneti
Glycerini
Aquae aa ad 50,0

M.D.S. Zewnętrznie

   Gliceryna redukuje zasadowy azotan bizmutawy do metalicznego bizmutu. Reakcja zachodzi w słońcu natychmiast, a w świetle rozproszonym powoli, biała zawiesina ciemnieje. Reakcja jest odwracalna, więc zawiesina w ciemności bieleje. Zawiesinę można przyrządzić i przechowywać chroniąc przed światłem.

Przy okazji powtórki wiadomości z emulsji i zawiesin należy przypomnieć sobie zagadnienia z reologii oraz czynniki decydujące o szybkości sedymentacji cząstek w zawiesinach, w tym prawo Stokesa.

Maści

   Maści są układami o właściwościach plastycznych żeli. W ich skład wchodzi jedna lub kilka substancji leczniczych rozpuszczonych lub rozproszonych w jednofazowym podłożu. Ze względu na rodzaj podłoża wyróżnia się maści hydrofobowe, maści emulgujące wodę (absopcyjne) i maści hydrofilowe. Warto przy tym temacie powtórzyć sobie charakterystykę podłóż maściowych, jakie podłoża oficynalne zaliczane są do danej grupy podłóż, zwracając uwagę na dwa rodzaje farmakopealnych podłóż eucerynowych różniących się składem: unguentum Eucerini I i unguentum Eucerini II.

Maści dzieli się też ze względu na sposób przyrządzania: na maści typu roztworu, zawiesiny i emulsji. Składniki stałe w maści powinny być odpowiednio rozdrobnione lub rozpuszczone w podłożu bądź w rozpuszczalniku. Do uzyskania produktu o jednorodnej strukturze i gładkiej powierzchni można dodać w niewielkich ilościach substancji pomocniczych (lewigujących) takich jak: parafina ciekła, olej rycynowy, glicerol, glikol propylenowy, PEG 400, Polisorbat 80. Zasada jest taka, że olej mineralny (parafinę płynną) dodaje się do rozdrabniania substancji stałych, gdy podłoże jest lipofilowe, węglowodorowe, absorpcyjne lub o charakterze emulsji w/o. Glicerol, który miesza się z wodą, dodaje się do rozdrabniania substancji stałych, gdy zapisano podłoże zmywalne lub rozpuszczalne w wodzie. Ilości dodawanych cieczy powinny być odejmowane od ilości podłoża.

Przykłady postępowania:

  • Kwas salicylowy rozciera się z równą ilością wazeliny białej lub parafiny ciekłej.
  • Do smoły z węgla kamiennego (Proderminy) dodaje się Polisorbat 80 w proporcji (1:0,5).
  • Olej rycynowy dodaje się do balsamu peruwiańskiego (zwykle w równych częściach) – żywicowa część balsamu może się wydzielać się z maści zawierających siarkę (dodatek oleju zapobiega temu zjawisku).
  • Olej rycynowy nie miesza się z podłożami maściowymi zawierającymi znaczne ilości oleju mineralnego.
  • Podłoże absoprcyjne: eucerynę lub maść miękką można dodać do ichtamolu lub tumenolu w ilościach (1:1).
  • Mocznik rozpuszcza się w wodzie w proporcji (1:1,5).
  • Kamforę rozpuszcza się w etanolu, oleju lub podłożu.
  • Jeśli w składzie recepty jest roztwór wodny lub etanolowy, a podłoże nie ma właściwości absorpcyjnych, należy zamienić podłoże częściowo lub całkowicie na inne o większych zdolnościach absorbowania wody, uwzględniając liczbę wodną podłoża.  Liczba wodna – jest to taka ilość wody w gramach, która została trwale związana przez 100g podłoża w temperaturze 200C. Zmiany można dokonać po porozumieniu z lekarzem.
  • W celu ułatwienia wprowadzania roztworu do podłóż węglowodorowych można stosować niewielki dodatek emulgatorów takich jak Polisorbat lub Span.

W przypadku maści zawierających witaminę A w zależności od zapisanego podłoża, np. euceryny, może nastąpić niezgodność wynikająca z obecności dwóch emulgatorów o przeciwnych właściwościach – w/o i o/w prowadzących do nietrwałości i rozkładu maści typu emulsji. Jest to spowodowane tym, że roztwór wodny witaminy A zawiera solubilizator działający jak emulgator o/w, a euceryna zawiera emulgator w/o. W celu uniknięcia niezgodności można posłużyć się roztworem olejowym witaminy A sporządzonym przez rozcieńczenie koncentratu.

Witamina A w produktach handlowych występuje w postaci kropli doustnych jako solubilizat wodny w dawce 45000 j.m. w 1 ml co odpowiada 1607 j.m. w 1 kropli, o gęstości zależnie od producenta podawanej w zakresie 1,10-1,19 (g/cm3) oraz w dawce 50000 j.m. w 1 ml co odpowiada 1607 j.m. w 1 kropli, o gęstości 1,075-1,097 (g/cm3). Jednak witamina A występuje też w postaci roztworu olejowego (koncentratu) w dawce 1000000 j.m. w 1 g , 34000 j.m. w 1 kropli, o gęstości 0,9 (g/cm3). Ze względu na duże stężenie producent proponuje wykonanie roztworu pomocniczego o stężeniu 10000 j.m. w 1 kropli przez rozcieńczenie koncentratu olejem rzepakowym lub lnianym w proporcji 2,5g koncentratu i 6,0g oleju. Poniżej podane są przykłady recept na maści z niezgodnością.

 Rp.
 Amyli Tritici 3,0
3% Sol. Acidi borici 10,0
Vaselini ad 30,0

M.f. ung.
   Niezgodność: dwie rozdzielające się fazy. Należy dodać emulgatora – lanoliny, obliczając jej ilość z liczby wodnej, ewentualnie zmienić rodzaj podłoża.
 Rp.
 Mentholi 2,0
Camphorae 5,0
Vaselini flavi ad 50,0

M. f. ung.
   Po zmieszaniu proszków powstaje mieszanina eutektyczna mentol – kamfora, którą jednak bez trudności można rozprowadzić w podłożu maściowym. Recepta zgodna.
 Rp.
 Acidi salicylici 2,5
Sulfuris ppt. 5,0
Saponis Kalini 10,0
Vaselini ad 50,0

M.f. ung.
D.S. Zewnętrznie

   Zachodzi hydroliza mydła potasowego w obecności kwasu salicylowego i następuje rozwarstwienie maści. Należy zastosować odpowiednią kolejność dodawania składników – mydło na końcu albo w inny sposób: sproszkować w moździerzu substancje stałe i dodać połowę wazeliny, a drugą połowę stopić na łaźni wodnej z mydłem i połączyć obie części.

Powszechnie stosowaną metodą otrzymywania maści lub czopków jest sporządzanie z użyciem unguatora. Zaleca się odważanie do pojemnika w pierwszej kolejności podłoża,  następnie składników stałych, a na końcu składników płynnych.  Aby zapobiec wyciekaniu roztworów wodnych z pojemnika podczas homogenizacji należy dokładnie wyłożyć dno pudełka podłożem. Jeżeli stopień rozdrobnienia substancji stałej nie jest wystarczający, to należy ją wcześniej zmikronizować zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami.

Przy temacie powtórki czopków na pewno warto zwrócić uwagę na podział podłóż czopkowych, substancje pomocnicze dodawane do podłóż czopkowych i ich rolę oraz metody sporządzania czopków oraz obliczania ilości podłoża.

Proszki

   Proszki są stałą postacią leku, złożoną ze stałych, sypkich i suchych cząstek o odpowiednim stopniu rozdrobnienia. Składniki proszków powinny być równomiernie sproszkowane i jednolicie rozproszone. Stopień rozproszenia proszków określa się przez przesianie przez sita (dla cząstek powyżej 75µm) lub przez pomiar pod mikroskopem (dla cząstek o wielkości powyżej 1µm). Proszki mogą być do użytku wewnętrznego lub zewnętrznego; można je ponadto podzielić na proszki proste i złożone, proszki dzielone i niedzielone oraz musujące. Proszki mogą występować w rozcierkach z laktozą lub sacharozą w stosunku 1+1 (Trituratio Belladonnae extr. sicc.), 1+9 (Trituratio Atropini sulfatis), 1+99 (Trituratio Hyoscini hydrobromidi). W receptach na proszki w składzie występują czasem olejkocukry, więc warto przypomnieć sobie sposób ich sporządzania.

W proszkach najczęściej można spotkać takie niezgodności jak mieszaniny eutektyczne czy higroskopijne. W przypadku proszków tworzących mieszaninę eutektyczną należy składniki odpowiedzialne za euteksję rozdzielić, jednak kiedy występują proszki higroskopijne, to rozdział składników jest ostatnim ze sposobów, który należy wybrać do rozwiązania niezgodności. Do proszków higroskopijnych należy dodać substancji obojętnych i wybrać odpowiednie opakowanie. Jeśli jednak niezgodności nie można rozwiązać w powyższy sposób, to trzeba wydzielić składnik odpowiedzialny za wilgotnienie mieszaniny. Czasami odpowiednie łączenie składników może zapobiec wystąpieniu niezgodności jak podano poniżej.

 Rp.
 Thymoli 1,0
Mentholi 1,5
Acidi borici 10,0
Talci
Zinci oxidi aa 30,0

M.f. pulvis
D.S. Przysypka

   Mieszanina tymolu i mentolu upłynnia się w temperaturze pokojowej. Przy mieszaniu składników unikać bezpośredniego kontaktu mentolu z tymolem, gdyż stopiony eutektyk trudno rozprowadzić w proszku. Tymol rozetrzeć z talkiem, mentol z tlenkiem cynku i kwasem borowym, na końcu obie mieszaniny połączyć.

 Rp.
 Mentholi
Camphorae aa 0,2
Paraffini liq. 30,0

M.D.S.
   Proszki zmieszane ze sobą nie rozpuszczają się całkowicie w płynnej parafinie. Należy mentol i kamforę rozpuścić osobno w płynnej parafinie i zmieszać roztwory.
 Rp.
 Methenamini 0,5
Acidi acetylsalicylici 0,3
Belladonnae extr. 0,02

M.f. pulv. D.t.d. No XII

   Wyciąg z pokrzyku zawiera do 5% wody, a kwas acetylosalicylowy hydrolizuje na kwas salicylowy i kwas octowy, zwłaszcza w obecności alkalicznie reagującej urotropiny. Kwas acetylosalicylowy wydać osobno.

Przy sporządzeniu leku recepturowego, należy zwrócić uwagę na dobór odpowiedniego opakowania, czyli butelki lub pudełka o odpowiedniej pojemności, a także wielkość opłatka skrobiowego lub kapsułki żelatynowej. Konieczne jest też określenie terminu przechowywania przyrządzonego leku.

 

    Piśmiennictwo:
1. Farmakopea Polska X. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, PTF Warszawa 2014.
2. Jachowicz R. (red.). Farmacja praktyczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007, 2008, 2010.
3. Jachowicz R. (red.). Receptura apteczna. Podręcznik dla studentów farmacji. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004, 2008, 2015.
4. Krówczyński L., Jachowicz R. (red.). Ćwiczenia z receptury. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2000.
5. Krówczyński L., Rybacki E. Interakcje w fazie farmaceutycznej. PZWL, Warszawa 1986.
6. Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M. (red.). Farmacja stosowana. Podręcznik dla studentów farmacji. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2003.
7. Janicki S., Szulc J., Woyczikowski B. Zbiór recept. Wydawnictwo Akademii Medycznej, Gdańsk 2003.
8. Modrzejewski F. Niezgodności recepturowe. PZWL, Warszawa 1964.

 

Szkolenie dostępne było do 10 stycznia 2021 roku.

Sprawdź pozostałe szkolenia

Ta strona używa plików cookies. Pozostając na tej stronie zgadzasz się na ich użycie. ☒ Zgadzam się