Na rynku farmaceutycznym zdecydowaną większość dostępnego asortymentu stanowią leki będące odpowiednikami leków oryginalnych (innowacyjnych) oraz leki zarejestrowane na podstawie danych literaturowych. Jednak to firmy inwestujące swoje środki w rozwój nauki sprawiają, że medycyna potrafi skutecznie i bezpiecznie – jeśli nie leczyć – to przynajmniej hamować rozwój wielu chorób.
Koszty jakie ponoszą te podmioty są ogromne, dlatego też cena takiego leku w momencie, gdy chroni go prawo patentowe, jest stosunkowo wysoka – szczególnie z punktu widzenia indywidualnego pacjenta. Dlatego ważne jest, aby mieć świadomość jak powstaje taki lek, jakie badania musi przejść, aby mógł zostać poddany ocenie władz regulatorowych, a następnie po uzyskaniu pozytywnej oceny – zostać wprowadzony na rynek.
Obecnie proces powstawania leku nowego (innowacyjnego) trwa około 8-13 lat i pochłania nawet kilka miliardów dolarów. Dokładne poznanie mechanizmów choroby, w której potencjalny lek ma znaleźć zastosowanie, jest kluczowe dla rozpoczęcia procesu poszukiwania leku, choć nie jest to bezwzględnie konieczne. Sam proces koncepcji cząsteczki potencjalnie aktywnej rozpoczyna się od prac na poziomie molekularnym, bardzo często we współpracy z akademickimi ośrodkami badawczymi. Należy pamiętać, że prawidłowo zaplanowane badania w początkowych etapach projektu mogą istotnie zwiększyć szanse na dalszy rozwój badań nad lekiem.
Na drodze syntezy chemicznej powstają tysiące cząsteczek o obiecującym potencjale leczniczym. Z nich do fazy badań przedklinicznych przechodzi zaledwie kilkadziesiąt – kilkaset. Celem badań przedklinicznych jest wstępna ocena samej cząsteczki pod kątem toksyczności, skuteczności oraz profilu farmakokinetycznego u zwierząt bądź w warunkach in vitro, zanim zostanie ona po raz pierwszy zastosowana u człowieka. Badania przedkliniczne prowadzone w warunkach in vitro pozwalają na wstępną ocenę działania cząsteczki na wyizolowanych z organizmu zwierzęcego narządach, takich jak serce, tchawica, żołądek, jelita, tkankach lub na poszczególnych komórkach.
Badania oceniające farmakokinetykę cząsteczki, jak i jej profil farmakologiczny oceniane są na co najmniej trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych: dwóch niższych (np. myszy, szczury, świnki morskie, chomiki) i jednym wyższym (króliki, koty lub psy). W uzasadnionych przypadkach działanie farmakologiczne cząsteczki ocenia się także na zwierzętach naczelnych (małpy).
Profil farmakologiczny leku wyznacza się w oparciu między innymi o dawkę wywołującą efekt farmakologiczny u połowy z grupy badanych zwierząt (DE50). Ocena toksyczności cząsteczki obejmuje określenie toksyczności ostrej poprzez wyznaczenie dawki śmiertelnej (DLM) na podstawie procenta padłych zwierząt i wyników badań laboratoryjnych. Bada się również toksyczność podostrą oraz przewlekłą u zwierząt, aby wstępnie ocenić działania niepożądane cząsteczki i ustalić potencjalne przeciwwskazania. W tym celu badaną cząsteczkę podaje się zwierzętom laboratoryjnym przez okres od 6 do 12 miesięcy i ocenia się stan czynnościowy takich narządów jak szpik kostny, wątroba, nerki, układ sercowo-naczyniowy, pokarmowy oraz ośrodkowy układ nerwowy.
Każda nowa cząsteczka oceniana jest również pod kątem embriotoksycznym i teratogennym. W tym celu związek stosuje się u co najmniej trzech gatunków zwierząt w okresie ciąży i obserwuje czy wpływa on na rozwój płodu lub powoduje deformacje jego narządów. Działanie kancerogenne ocenia się w badaniach trwających kilka lub kilkanaście miesięcy. Oznaczane jest także mutagenne działanie badanej substancji.
Czas trwania badań przedklinicznych wynosi przeciętnie 6-8 lat i pochłania około 25% całkowitego budżetu. Szacuje się, że tylko 1 na 1000 substancji leczniczych, nad którymi rozpoczyna się prace, pomyślnie przechodzi tę fazę badań. Należy pamiętać również o tym, że zakończony pozytywnym wynikiem etap badań przedklinicznych nie zapewnia nas o jej bezpieczeństwie podczas stosowania u człowieka. Stąd tak intensywne prace nad doskonaleniem metodologii badań klinicznych, ich kontrolą oraz dbaniem o ich odpowiednią jakość. To właśnie badania kliniczne dają nam podstawy do ustalenia czy potencjalny lek jest zarówno skuteczny i bezpieczny podczas stosowania u człowieka.
Do kolejnych faz badań klinicznych (I-IV), szansę przejścia ma jedynie kilka-kilkanaście cząsteczek. Należy jednak pamiętać o tym, że pozytywne wyniki uzyskane z tych badań nie gwarantują sukcesu w badaniach klinicznych. Są one jedynie pomocne w określeniu dawki wyjściowej ocenianej w badaniach I fazy, które prowadzone są na stosunkowo nielicznej grupie (20-100) zdrowych ochotników (najczęściej) lub chorych (np. leki onkologiczne) w specjalnie przystosowanych do tego celu ośrodkach badawczych.
Badania kliniczne I fazy trwają zwykle krótko i niosą ze sobą największe ryzyko, ponieważ potencjalny lek jest stosowany po raz pierwszy u człowieka. Lek podawany jest w dawce jednorazowej (w kilku stężeniach) oraz w dawkach wielokrotnych w różnych odstępach czasowych. Jest to jedyna z faz badań klinicznych, w której ochotnicy nie osiągają korzyści zdrowotnych i mogą otrzymywać wynagrodzenie finansowe.
Około 70% leków przechodzi do kolejnej fazy badań klinicznych. II faza badań klinicznych trwa dłużej niż badania I fazy, bo kilka miesięcy. Ich celem jest ustalenie czy badana cząsteczka działa w danej populacji osób chorych liczącej na ogół od 50 do 500 pacjentów i jest bezpieczna. Zwykle też ustala się zależność między dawką a efektem terapeutycznym, co pozwala na określenie dawki zwykle stosowanej oraz dalszą ocenę skuteczności i bezpieczeństwa potencjalnego leku. W tej fazie wyznacza się również profil farmakokinetyczny leku oraz wpływ wieku, płci, rasy na takie parametry jak wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i eliminacja leku. Po dogłębnej ocenie otrzymanych danych klinicznych związanych ze stosowaniem leku u ludzi i wyznaczeniu korzystnego stosunku korzyści do ryzyka, można rozpocząć III fazę badań klinicznych.
Badania kliniczne III fazy trwają kilka lat i prowadzone są z udziałem kilku tysięcy chorych (od 1 000 do 3 000). Osoby biorące udział w tych badaniach włączone są na podstawie kryteriów, które są charakterystyczne dla populacji chorych spotykanych w codziennej praktyce lekarskiej. Badania prowadzone są w wielu ośrodkach zlokalizowanych nie tylko w różnych miastach, ale i państwach czy kontynentach. Badania kliniczne III fazy mają za zadanie potwierdzić skuteczność badanej cząsteczki w danej jednostce chorobowej u zdecydowanie większej populacji pacjentów, określić związek pomiędzy jej bezpieczeństwem a skutecznością podczas krótkotrwałego i długotrwałego stosowania. Oczywiście mają również potwierdzić wyniki uzyskane w badaniach klinicznych II fazy. Na podstawie wyników tych badań określa się dane na temat działań niepożądanych, ich częstotliwości, przeciwwskazań do stosowania leku oraz ewentualnych środków ostrożności.
Wszystkie opisane powyżej etapy badań nad cząsteczką – czyli badania podstawowe, przedkliniczne oraz kliniczne fazy od I do III są obowiązkowym elementem dokumentacji, wymaganej przez instytucje zajmujące się rejestracją i wydawaniem pozwoleń na dopuszczenie do obrotu leków. Istotne dane pochodzące z fazy badań przedklinicznych znajdują swoje odzwierciedlenie w zapisach znajdujących się w Charakterystyce Produktu Leczniczego, w punkcie 5.3 – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Dane pochodzące z badań klinicznych uwzględnione są w punktach dotyczących wskazań, dawkowania, działań niepożądanych, przeciwwskazań, środków ostrożności, farmakokinetyki i skuteczności.
Należy jednak pamiętać, że badania przedkliniczne i kliniczne do III fazy nie zwalniają firm z obowiązku kontynuowania dalszych badań prowadzonych już na zarejestrowanych i obecnych w sprzedaży lekach. Celem badań IV fazy jest dalsze potwierdzenie przede wszystkim bezpieczeństwa stosowania leku na dużej populacji docelowej. Czas trwania tych badań jest najdłuższy ze wszystkich faz badań klinicznych, jak również liczba osób jest zdecydowanie większa sięgając nawet kilkunastu tysięcy pacjentów.
Badania kliniczne leków są niezwykle istotne dla poznawania nowych oraz rozwoju istniejących strategii terapeutycznych, pogłębiania wiedzy o stosowaniu, skuteczności i bezpieczeństwie leków. Zintensyfikowanie prowadzenia badań klinicznych odnotowano na przełomie XX/XXI wieku. Obecnie ich liczba jest dość stabilna z nieznaczną tendencją do spadku, natomiast co ciekawe – nakłady na prowadzenie badań wciąż rosną na skutek zaostrzania przepisów i zwiększania stawianych wymagań. Rosnące koszty generowane są przez coraz liczniejsze grupy uczestników badań klinicznych, wykonywanie coraz większej liczby procedur badawczych oraz rosnące koszty administrowania, rekrutacji i wynagrodzeń dla podmiotów biorących udział w badaniach. Liczba badań klinicznych przeprowadzanych w Polsce stale wzrasta i zgodnie z danymi opublikowanymi na stronie URPL średnia ich liczba rocznie to 450, co sprawia, że Polska jest na siódmym miejscu wśród krajów Unii Europejskiej, gdzie prowadzi się najwięcej badań klinicznych.
Firmy farmaceutyczne przeznaczają znaczną cześć swoich dochodów na rozwój i badania związane z poszukiwaniem nowych leków. Ponieważ ponoszą one ogromne koszty związane z prowadzeniem badań, ich leki są chronione na podstawie lokalnych przepisów patentowych związanych z ochroną własności intelektualnej, a w Polsce również na podstawie przepisów prawa farmaceutycznego. Zgodnie z prawem farmaceutycznym wyniki przeprowadzonych badań klinicznych i nieklinicznych nie mogą być wykorzystywane przez inne firmy przez 8 lat od momentu wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu leku innowacyjnego, a odpowiednik może zostać wprowadzony na rynek nie wcześniej niż 10 lat od momentu pojawienia się leku oryginalnego. Ponadto, istnieje również ochrona patentowa trwająca 20 lat, która obejmuje nową substancję aktywną leku i/lub proces jej wytwarzania i jest pozyskiwana już na bardzo wczesnym etapie rozwoju leku.
dr n. farm. Anna Serafin
