Każdego roku na całym świecie rejestrowanych jest co najmniej kilka zupełnie nowych cząsteczek – tak zwanych leków oryginalnych. Nowe rejestracje dokonywane są głównie w Europie w ramach procedury centralnej w Europejskiej Agencji Leków (www.ema.europa.eu) oraz w Stanach Zjednoczonych w Agencji Żywności i Leków (FDA, www.fda.gov).
To właśnie takie cząsteczki wymagają największych nakładów finansowych ze strony firmy oraz ogromu prac związanych z ich otrzymaniem, a następnie dokładnym zbadaniem.
Całość tych działań zajmuje nawet kilkanaście lat. Należy jednak pamiętać, że cząsteczka oceniona i zbadana w danym wskazaniu czy wskazaniach nie jest tematem zamkniętym. Po dopuszczeniu do obrotu lek nadal jest sprawdzany i monitoruje się jego bezpieczeństwo. Działania te podejmuje się, aby mieć pewność, że korzyść do ryzyka pozostaje na tym samym poziomie i nie są raportowane żadne nowe, w tym ciężkie, działania niepożądane, których występowania nie odnotowano podczas oceny klinicznej przed dopuszczeniem leku do obrotu.
Bezpieczeństwo leku, szczególnie cząsteczki nowej, dotąd zupełnie nieznanej, jest szczególnie istotne zarówno dla podmiotów odpowiedzialnych, jak i władz regulatorowych. Jednak nie tylko profil bezpieczeństwa leku może ulec zmianie w czasie, lecz również samo działanie, a w zasadzie wskazania do stosowania, jak i grupy docelowe pacjentów, u których lek może być stosowany. Lek, który na początku swojej dostępności na rynku zarejestrowany został w jednym wskazaniu może być oceniany w dalszym ciągu pod kątem skuteczności w innych jednostkach chorobowych lub w tym samym wskazaniu, ale w innych grupach pacjentów – na przykład u osób po 65 roku życia, w populacji pediatrycznej czy u osób ze współistniejącymi schorzeniami takimi jak niewydolność wątroby czy nerek. Profil terapeutyczny leku ulega nieustannym modyfikacjom na skutek dostarczanych nowych danych klinicznych.
Aktualnie choroby nowotworowe stanowią wśród kobiet główną przyczynę zgonu i są to głównie rak płuc, piersi, układu rozrodczego, jelita grubego i trzustki. W przypadku mężczyzn są drugą, po chorobach układu krążenia, przyczyną śmierci (rak płuca, prostaty, jelita grubego, trzustki oraz białaczki). Nowotwory stanowią największe wyzwanie przed jakim stoi współczesna medycyna na całym świecie. Pod pojęciem medycyna mieszczą się nie tylko coraz doskonalsze techniki diagnostyczne, ale również opracowywanie i wdrażanie nowych terapii opartych na lekach działających wybiórczo wobec komórek nowotworowych.
W czerwcu 2018 roku na stronie pharmaceutical-technology.com opublikowano ranking 10 cząsteczek o działaniu przeciwnowotworowym, co do których prowadzone są aktywne działania celem potwierdzenia ich skuteczności [1]. W ostatnich latach duży nacisk kładzie się na identyfikację inhibitorów biorących udział w aktywacji szlaków, takich jak PI3K/mTOR, które są jednymi z głównych ścieżek regulujących wzrost, proliferację, metabolizm, przeżycie i angiogenezę komórek. Wykazano, że u pacjentów z chorobą nowotworową białka zaangażowane w przekazywanie sygnałów w szlakach PI3K/Akt mają wyższe zmiany ekspresji, mutacji i translokacji niż inne białka. U tych pacjentów szlak ten jest wyraźnie nadaktywny, dzięki czemu stał się wyraźnym celem w poszukiwaniu nowych cząsteczek mających potencjalne zastosowanie w leczeniu chorób nowotworowych.
Dane naukowe pokazują, jak ważna jest charakterystyka molekularna komórek nowotworowych w konkretnych typach nowotworów, ponieważ dzięki temu możliwe jest zastosowanie terapii celowanych, w których kluczową rolę odgrywają cząsteczki, które działają wybiórczo na komórki nowotworowe. Jedną z nich jest alpelisib (BYL719) o potwierdzonym w badaniach przedklinicznych działaniu przeciwnowotworowym [2], [3]. Alpelisib jest specyficznym dla izoform alfa (p110α) inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (Pi3K), który odgrywa istotną rolę w procesie nowotworzenia. Mutacje PIK3CA należą do najczęstszych zmian zidentyfikowanych w guzach litych, w raku szyjki macicy, w raku piersi, jelita grubego, głowy i szyi i w raku jajnika. W maju 2018 roku zostały opublikowane wyniki I fazy badań klinicznych oceniających maksymalną tolerowaną dawkę alpelisibu u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Wykazano, że alpelisib ma akceptowalny profil bezpieczeństwa, a najczęstsze zdarzenia niepożądane związane z leczeniem to podwyższony poziom cukru, nudności, zmniejszony apetyt, biegunka i wymioty. Hiperglikemia jest spodziewanym skutkiem ubocznym działania leku, ze względu na udział PI3Kα w regulacji homeostazy glukozy. Pozytywne wyniki badania I fazy pozwoliły na prowadzenie dalszych badań oceniających aktywność alpelisibu w dawce dobowej 400 mg u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i mutacją PIK3CA [4], [5]. Około 40% pacjentek z rakiem piersi z pozytywnym wynikiem HR ma mutacje PIK3CA, co skutkuje aktywacją szlaku PI3K prowadząc do progresji nowotworu i oporności na terapię hormonalną. Obecnie alpelisib jest badany w skojarzeniu z terapią hormonalną w leczeniu raka piersi u pacjentek z dodatnim receptorem estrogenowym, w którym stwierdzono specyficzną mutację PIK prowadzącą do hormonooporności [6].
Serynowo-treoninowa kinaza białkowa AKT jest jedną z najczęściej aktywowanych kinaz białkowych w ludzkich nowotworach i odgrywa krytyczną rolę w rozwoju guza, proliferacji, przeżyciu i odporności komórek rakowych na terapię przeciwnowotworową. Obecnie prowadzone są badania nad oceną zdolności ipatasertibu do hamowania białek kinazy B typu Akt1, Akt2 i Akt3, które są związane ze zwiększoną odpornością komórek nowotworowych na prowadzone dotąd leczenie [1]. Udowodniono, że ipatasertib wykazuje znaczny wpływ na wzrost guza, wiązanie i hamowanie aktywności Akt. W badaniu I fazy ipatasertib był dobrze tolerowany, a większość raportowanych zdarzeń niepożądanych ograniczała się do zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego [7]. Ipatasertib w skojarzeniu z chemioterapią przeciwmikrotubulową powoduje całkowite zahamowanie białek ścieżki sygnałowej kinazy 3-fosfatydyloinozytolu i białek aktywowanych mitogenem (MAPK), a także dezorganizację cytoszkieletu komórek raka sutka. Obserwowano znaczący synergizm ipatasertibu z chemioterapią przeciwmikrotubulową pod względem działania antyproliferacyjnego, proapoptotycznego i przeciwprzerzutowego [8]. W badaniu fazy II, ipatasertib w terapii skojarzonej z paklitakselem wydłużał czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) u pacjentek z przerzutowym potrójnie negatywnym rakiem piersi. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi o stopniu 3 lub wyższym były biegunka, obniżona liczba neutrofili i neutropenia. Nie odnotowano żadnego przypadku zapalenia jelita grubego, biegunki stopnia 4 ani zgonów związanych z leczeniem ipatasertibem. Ciężkie działania niepożądane zgłaszano u 28% w grupie ipatasertibu i 15% pacjentów w grupie placebo [9]. Badacze zauważyli, że był to pierwszy wynik wspierający terapię ukierunkowaną na Akt dla tego typu raka, co uzasadniało rozpoczęcie na przełomie 2017/2018 roku badań klinicznych III fazy [10].
Selumetynib jest selektywnym inhibitorem trifosforanu adenozyny (ATP), białkowej kinazy aktywowanej mitogenem 1 (MEK1) i kinazy białkowej aktywowanej mitogenem 2 (MEK2). Enzymy te odpowiedzialne są za aktywację szlaków RAS/RAF/MEK/ERK często występujących w komórkach nowotworowych [1]. Blokując działanie tych enzymów oczekuje się zahamowania wzrostu komórek nowotworowych. W sierpniu 2018 roku FDA przyznało selumetynibowi status leku sierocego w leczeniu neurofibromatozy i raka tarczycy [11]. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (neurofibromatoza typu 1, choroba von Recklinghausena, zespół Recklinghausena, ang. neurofibromatosis type I, NF1) – jest chorobą genetyczną spowodowaną przez spontaniczną lub dziedziczoną mutację w genie NF1 i dotyka około jednego na 3000 urodzeń. W obrazie klinicznym choroby występują zmiany skórne (np. miękkie guzki na skórze i pod skórą), zmiany pigmentacyjne skóry, zmiany oczne, guzy wewnątrzczaszkowe i inne nowotwory o lokalizacji pozaczaszkowej, a także zmiany kostne. U 20-50% pacjentów występują łagodne guzki na osłonkach nerwowych (neurofibroma plexiform), które mogą powodować ból, zaburzenia motoryczne i zniekształcenia. Prawidłowo działający gen NF1 zapewnia kontrolę nad produkcją białka zwanego neurofibrominą. Mutacje w obrębie genu NF1 mogą powodować rozregulowanie sygnalizacji RAS/RAF/MEK/ERK, co może powodować niekontrolowany wzrost komórek, ich podział i kopiowanie oraz może prowadzić do wzrostu guza. Selumetynib hamuje enzym MEK w tym szlaku, prowadząc do zahamowania wzrostu guza [12]. Obecnie selumetynib stosowany jest w badaniach klinicznych oceniających jego skuteczność u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC), czerniakiem, rakiem dróg żółciowych i jelita grubego [13].
Badania ostatnich lat potwierdziły praktyczne zastosowania inhibitorów kinaz tyrozynowych jako leków. Savolitinib jest wysoce selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora c-MET, enzymu – który jak wykazano – działa nieprawidłowo w wielu typach guzów litych. Obecnie savolarinib jest badany w wielu rodzajach nowotworów na całym świecie, w tym raku nerek, płuc i żołądka, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi środkami celowanymi i immunoterapeutycznymi [14].
Asciminib (ABL001) należy do klasy leków zaprojektowanych do hamowania kinaz tyrozynowych Bcr-Abl. Jednak w przeciwieństwie do inhibitorów kinazy ABL1, ABL001 wiąże się z kieszenią mirystoilową ABL1 i indukuje tworzenie nieaktywnej konformacji kinazy. Hamuje proliferację komórkową zależną od Bcr-Abl i nasila apoptozę komórek nowotworowych. Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest chorobą nowotworową krwi i szpiku kostnego, w której wytwarzane są nieprawidłowe białe krwinki. Praktycznie u wszystkich pacjentów z CML obserwuje się występowanie chromosomu Philadelphia (Ph+) w komórkach białaczkowych, co skutkuje wytwarzaniem białka o nazwie BCR-ABL. BCR-ABL wywołuje namnażanie chorobowo zmienionych białych krwinek. Aktywność przeciwnowotworowa asciminibu została potwierdzona w badaniach na zwierzętach. W modelu heteroprzeszczepu mysiego KCL-22 lek wykazał silną aktywność przeciwnowotworową i całkowitą regresję nowotworu stosowanego w monoterapii u myszy z agresywną postacią białaczki szpikowej CML. Jednakże, pomimo dalszej terapii, nastąpił nawrót choroby [1]. Dalsze badania na myszach przeprowadzono z użyciem asciminibu jako terapii skojarzonej z małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej nilotinib. To dwukierunkowo działające połączenie spowodowało regresję guza przez trzy miesiące [15]. W badaniu klinicznym I fazy u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową i chromosomem Philadelphia (Ph+), asciminib był dobrze tolerowany, prawie połowa pacjentów osiągnęła główną odpowiedź molekularną (MMR) w czasie 1 roku [16]. Obecnie trwają badania fazy II i III [17].
Dacomitinib (Vizimpro) jest doustnie podawanym małocząsteczkowym nieodwracalnym inhibitorem HER1 (EGFR), HER2 i HER4, opracowanym i wprowadzonym na rynek przez firmę Pfizer Inc. do leczenia guzów litych. We wrześniu 2018 roku dacomitinib uzyskał wydaną prze FDA zgodę na stosowanie jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) z delecją w eksonie 19 EGFR lub mutacjami substytucyjnymi w eksonie 21 L858R. Zgłoszenie rejestracyjne dotyczące stosowania dacomitinibu jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów z NSCLC z mutacją dodatnią pod względem mutacji EGFR zostało również złożone w UE i Japonii [18]. Pomimo niezbyt korzystnych wyników klinicznych uzyskanych przez firmę w 2014 roku, Pfizer kontynuował badania [19]. W 2015 roku ukończono badania III fazy, w których porównano dacomitinib z gefitynibem. Wyniki tego badanie były bardziej obiecujące, gdyż wykazywały na znaczącą klinicznie poprawę wśród pacjentów otrzymujących dacomitinib w porównaniu do gefitynibu. Pacjenci z NSCLC leczeni dacomitinibem mieli medianę PFS wynoszącą 34,1 miesiąca, w porównaniu z 26,8 miesiąca dla grupy gefitynibu, co stanowiło istotne zmniejszenie ryzyka progresji choroby. Prawdopodobieństwo czasu przeżycia po 30 miesiącach wyniosło 56,2% i 46,3% odpowiednio dla dacomitinibu i gefitynibu [20].
Eksperci na całym świecie, również w Polsce podkreślają, że terapie uwzględniające zastosowanie zmodyfikowanych komórek odporności – tzw. terapia CAR-T – stanowią alternatywę dla pacjentów z nowotworami krwi. Niestety w Polsce terapie CAR-T stosuje się w przypadku, gdy wszystkie inne dostępne terapie zawiodły. Prowadzone obecnie badania kliniczne mają na celu sprawdzenie działania tej grupy cząsteczek na jak największej liczbie pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego oraz zastosowanie ich na wcześniejszych etapach terapii.
Lisocabtagene maraleucel (Liso-Cel, JCAR017) stanowi autologiczną, immunokomórkową terapię przeciwnowotworową, której działanie polega na przeprogramowaniu własnych limfocytów T pacjenta za pomocą transgenu kodującego chimeryczny receptor antygenowy (CAR) w celu zidentyfikowania i wyeliminowania komórek z ekspresją CD19. Wskazaniem, w którym cząsteczka ta ma znaleźć zastosowanie jest leczenie agresywnego chłoniaka nieziarniczego z komórek B (NHL). W badaniu I fazy wzięło udział 32 pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B. Odsetek całkowitej odpowiedzi na terapię (OR) wynosił aż 64%. Co więcej, terapia ta charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością w odniesieniu do neurotoksyczności i ciężkiego zespołu uwalniania cytokinin w porównaniu z innymi terapiami z komórkami T skierowanymi przeciwko CD-19 [21]. Liso-Cel stanowi również opcję terapeutyczną dla pacjentów z chłoniakami opornymi na dotąd prowadzone terapie [22]. Obecnie Liso-Cel jest oceniany w badaniach klinicznych fazy II i III wśród pacjentów z różnymi typami NHL, zarówno tymi agresywnymi, jak i łagodnymi oraz nawracającymi i opornymi na leczenie [23].
BB2121 jest również terapią CAR-T, której działanie polega na modyfikacji genetycznej komórek T pacjenta w kierunku docelowego antygenu dojrzewania komórek B (BCMA). Komórki T wiążą się następnie z BCMA obecnym na powierzchni komórek szpiczaka mnogiego powodując ich zabicie. Pierwsze dane kliniczne dotyczące BB2121 zostały zaprezentowane po koniec 2016 roku. Wyniki wskazały na obiecującą skuteczność terapeutyczną BB2121 po sześciu miesiącach leczenia. W 2017 roku potwierdzono, że wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu zareagowali na prowadzoną terapię z użyciem BB2121, a lek był ogólnie dobrze tolerowany [24]. Aktualnie lek jest w II fazie badań klinicznych, których celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania BB2121 u pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim oraz u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wysokiego ryzyka, u których wystąpił progres w ciągu roku (KarMMa) [25].
W październiku 2018 roku FDA zatwierdziła moxetumomab pasudotox (Lumoxiti) w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką włochatokomórkową (HCL), którzy poddani byli wcześniej co najmniej dwóm terapiom ogólnoustrojowym. Moxetumomab pasudotox jest to rekombinowana immunotoksyna zawierająca fragment Fv połączony z egzotoksyną Pseudomonas. Wiąże się z CD22 na powierzchni komórkowej receptora w złośliwych komórkach B i dostarcza PE38, który indukuje redukcję komórek rakowych. W I fazie badań klinicznych lek oceniano u osób z białaczką włochatokomórkową oporną na standardową chemioterapię. Ocena dawki leku została zakończona na poziomie 50 μg/kg. Uzyskaną wysoką odpowiedź na leczenie i nie odnotowano toksyczności ograniczającej dawkę. U części chorych występowała hipoalbuminemia, wzrost aktywności aminotransferaz, obrzęki, bóle głowy i obniżone ciśnienie [26]. W badaniu klinicznym II fazy, w którym uwzględniono kolejnych pacjentów z białaczką włochatokomórkową oporną na standardową chemioterapię potwierdzono, że lek charakteryzuje się wysoką skutecznością. Ponadto wykazano, że moxetumomab jest jedynym lekiem zdolnym do eliminacji minimalnej choroby resztkowej (MRD) u pacjentów z HCL bez powodowania supresji szpiku kostnego [27]. Lek również osiągnął swój główny punkt końcowy w badaniu III fazy u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HCL [28].
W 2017 roku zarówno FDA, jak i EMA przyznało substancji mirvetuximab soravtansine status leku sierocego w leczeniu raka jajnika i rozlanego chłoniaka z dużych limfocytów B. Mirvetuximab soravtansine jest immunokoniugatem składającym się z przeciwciała monoklonalnego M9346A humanizowanego skierowanego przeciw receptorowi folanu 1 (FOLR1) skoniugowanego, poprzez disulfidowy rozszczepialny łącznik sulfo-SPDB, z cytotoksycznym majtanzynoidem DM4, o potencjalnej aktywności przeciwnowotworowej. Jednostka przeciwciała monoklonalnego anty-FOLR1 wiąże się z antygenem powierzchni komórki FOLR1. Po interakcji i internalizacji przeciwciało-antygen, immunokoniugat uwalnia DM4, który wiąże się z białkiem – tubuliną i zaburza działanie mikrotubuli, hamując w ten sposób podział komórek i wzrost komórek eksprymujących FOLR1. FOLR1, członek rodziny receptorów folanowych, ulega nadmiernej ekspresji w różnych komórkach nowotworowych pochodzących z nabłonka. W badaniach I fazy stwierdzono, że lek jest dobrze tolerowany i skuteczny w monoterapii u kobiet z nabłonkowym rakiem jajnika (EOC), szczególnie u tych z opornością na leki cytostatyczne zawierające platynę. Ponadto skuteczność mirvetuximabu soravtansine u pacjentów z ekspresją receptora FRa o średniej wysokości była znacznie lepsza niż początkowo oczekiwano [29]. W kolejnym badaniu klinicznym, w którym oceniano terapię skojarzoną mirvetuximabem soravtansine z pembrolizumabem (Keytruda) u pacjentek z ciężko leczonym i opornym na platynę nabłonkowym rakiem jajnika. Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) dla terapii skojarzonej wynosił 43%, a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) – 7,8 miesiąca. W podgrupie pacjentek, które otrzymały < 3 wcześniejsze linie terapii i miały wysoki poziom ekspresji FRa, ORR wynosił 49%, a mediana PFS wynosiła 9,5 miesiąca [30]. Lek ten przechodzi obecnie kolejne badania kliniczne III fazy, w tym prowadzone w Polsce – „Randomizowane, otwarte badanie III fazy oceniające bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853) w porównaniu z wybraną przez badacza chemioterapią u kobiet z α-w zaawansowanym nowotworze jajnika, pierwotnym nowotworze otrzewnej lub nowotworze jajowodu” [31].
Każdego roku na choroby nowotworowe zapadają miliony ludzi na całym świecie. Przemysł farmaceutyczny stoi przed ogromnymi wyzwaniami w walce o ich życie. Jak pokazują wyniki prowadzonych badań klinicznych, jak i liczba badań, które się dopiero rozpoczynają, naukowcy nie poddają się. Niejednokrotnie ich starania kończą się sukcesem, które dla pacjentów oznaczają dłuższe życie.
dr n. farm. Anna Serafin
Clinical Expert
Piśmiennictwo:
[1] https://www.pharmaceutical-technology.com/features/ten-promising-cancer-drugs-trialled/ [2] Fritsch C, Huang A, Chatenay-Rivauday C, Schnell C, Reddy A, Liu M, et al. Characterization of the novel and specific PI3Kalpha inhibitor NVP-BYL719 and development of the patient stratification strategy for clinical trials. Mol Cancer Ther. 2014;13:1117–29. [3] Maira SM, Pecchi S, Huang A, Burger M, Knapp M, Sterker D, et al. Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor. Mol Cancer Ther. 2012;11:317–28. [4] Juric DB, Schuler M, Schellens J, Berlin J, Seggewis-Bernhardt R. Phase I study of the PI3K-alpha inhibitor BYL719, as a single agent in patients with advanced solid tumors (sAT) Ann Oncol. 2014;25:iv146–64. [5] Juric D, Rodon J, Tabernero J, Janku F, Burris HA, Schellens JH, Middleton MR, Berlin J, Schuler M, Gil-Martin M, Rugo HS, Seggewiss-Bernhardt R, Huang A, et al. Phosphatidylinositol 3-Kinase α-Selective Inhibition With Alpelisib (BYL719) in PIK3CA-Altered Solid Tumors: Results From the First-in-Human Study. J Clin Oncol. 2018;36:1291–99. [6] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03386162?term=alpelisib&draw=4&rank=1 [7] Saura C, Roda D, Roselló S, Oliveira M, Macarulla T, Pérez-Fidalgo JA, , et al. A First-in-Human Phase I Study of the ATP-Competitive AKT Inhibitor Ipatasertib Demonstrates Robust and Safe Targeting of AKT in Patients with Solid Tumors. Cancer Discov. 2017 Jan;7(1):102-113. [8] Morgillo F, Della Corte CM, Diana A, Mauro CD, Ciaramella V, Barra G, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3Kα)/AKT axis blockade with taselisib or ipatasertib enhances the efficacy of anti-microtubule drugs in human breast cancer cells. Oncotarget. 2017 Aug 22;8(44):76479-76491. [9] Kim SB, Dent R, Im SA, Espié M, Blau S, Tan AR, et al. Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1360-1372. [10] https://clinicaltrials.gov [11] https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases [12] Burki TK. Selumetinib for children with plexiform neurofibromas. Lancet Oncol. 2017 Feb;18(2):e69. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30009-8. [13] https://clinicaltrials.gov/ [14] https://www.astrazeneca.com/media-centre/medical-releases [15] Wylie AA, Schoepfer J, Jahnke W, Cowan-Jacob SW, Loo A, Furet P, et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR-ABL1. .Nature. 2017 Mar 30;543(7647):733-737. [16] http://ascopubs.org/ [17] https://clinicaltrials.gov [18] Shirley M. Dacomitinib: First Global Approval. Drugs. 2018 Nov 30. [19] Ellis PM, Shepherd FA, Millward M, et al. Dacomitinib compared with placebo in pretreated patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (NCIC CTG BR.26): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(12):1379–88. [21] Mok TS, Cheng Y, Zhou X, et al. Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations. J Clin Oncol. 2018;36(22):2244–50. [22] Turtle CJ, Hanafi L-A, Berger C, Hudecek M, Pender B, Robinson E, et al. Immunotherapy of non-Hodgkin ’s lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor –modified T cells. Sci Transl Med. 2016;8(355):355ra116. [23] Schuster S, Bishop MR, Tam C, Waller EK, Borchmann P, McGuirk J, et al. Global pivotal phase 2 trial of the CD19-targeted therapy CTL019 in adult patients with relapsed or refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) — an interim analysis. Hematol Oncol. 2017;35:27. [24] https://clinicaltrials.gov [25] Berdeja J, Lin Y, Raje N, Siegel D, Munshi N, Turka A, et al. 14LBA – Clinical remissions and limited toxicity in a first-in-human multicenter study of bb2121, a novel anti-BCMA CAR T cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma. J 28th EORTC-NCI-AACR Molecular Targets and Cancer Therapeutics Symposium, in December 2016. [26] https://clinicaltrials.gov/ [27] Robak T. Przeciwciała monoklonalne w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. Acta Haematologica Polonica, 2012, 43, 2 [28] Kreitman RJ, Arons E, Tallman MS, Robak T, Coutre S, Wilson WH, Met al. High Response Rate of Moxetumomab Pasudotox in Relapsed/Refractory Hairy Cell Leukemia Includes Eradication of Minimal Residual Disease: Potential Importance for Outcome. Blood 2015 126:4161; [29] https://clinicaltrials.gov/ [30] Moore KN, Martin LP, O’Malley DM, Matulonis UA, Konner JA, Perez RP, Bauer TM, Ruiz-Soto R, Birrer MJ. Safety and Activity of Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853), a Folate Receptor Alpha–Targeting Antibody–Drug Conjugate, in Platinum-Resistant Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer: A Phase I Expansion Study. J Clin Oncol. 2017 Apr 1;35(10):1112-1118. doi: 10.1200/JCO.2016.69.9538 [31] https://www.targetedonc.com [32] http://www.magodent.pl
