Najwyżej umiejscowiona jest procedura centralna, która polega na uzyskaniu jednego pozwolenia obowiązującego w całej Unii Europejskiej (UE), które jest wydawane przez Europejską Agencję Leków (EMA). Kolejne dwie procedury pozwalają na uzyskanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu leku w kilku krajach UE jednocześnie i są to procedura wzajemnego uznania (Mutual Recognition Procedure – MRP) oraz zdecentralizowana (Decentralized Procedure – DCP).
Pierwsza z nich polega na rozszerzeniu liczby krajów, w których lek posiadający dopuszczenie do obrotu w co najmniej jedynym kraju UE ma zostać zarejestrowany. W drugim przypadku podmiot odpowiedzialny chce uzyskać rejestrację w kilku krajach jednocześnie i wskazuje państwo referencyjne, które będzie pełnić funkcję oceniającą całość procedury i przygotowuje tzw. raport oceniający. Pozostałe państwa wydają swoją decyzję na podstawie tego właśnie raportu.
Najniżej w tej hierarchii znajduje się rejestracja na szczeblu lokalnym, która zezwala na stosowanie danego produktu leczniczego wyłącznie w kraju, w którym to pozwolenie zostało wydane. Polski ustawodawca przewiduje trzy wyjątki, które dają możliwość zastosowania produktu leczniczego nieposiadającego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
Pierwszym z nich, najbardziej popularnym, jest badanie kliniczne, w którym wykorzystuje się lek badany, dla którego na tym etapie sprawdzane są skuteczność i bezpieczeństwo. Drugim przypadkiem jest import docelowy, który dotyczy zastosowania leku w kraju, w którym nie posiada on dopuszczenia do obrotu, a znajduje się w obrocie w innym kraju, z którego jest sprowadzany. Import docelowy jest możliwy, jeżeli zastosowanie danego leku jest niezbędne dla ratowania życia lub zdrowia pacjenta, posiada on aktualne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w kraju, z którego jest sprowadzany, a w Polsce nie jest zarejestrowany odpowiednik z tą samą substancją czynną. Import docelowy wymaga złożenia zapotrzebowania przez szpital, lekarza prowadzącego na zakup produktu leczniczego dla konkretnego pojedynczego pacjenta [[1]].
Ostatnim przypadkiem jest tytułowa procedura „compassionate use”, która w Polsce ma swoje tłumaczenie jako procedura „humanitarnego stosowania leku” lub „aktu miłosierdzia”. Na poziomie UE procedura „compassionate use” regulowana jest aktem prawnym, jakim jest Rozporządzenie nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady ustanawiające wspólnotowe procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych i nadzoru nad nimi oraz ustanawiające Europejską Agencję Leków [[2]].
Zapisy artykułu 83 zawierają bardzo ogólne informacje na temat możliwości wdrożenia tej procedury przez kraje członkowskie. Samo rozporządzenie mówi o tym, kto stanowi grupę docelową w tej procedurze i są to „(…) grupy pacjentów z chroniczną lub poważną wycieńczającą chorobą lub czyja choroba traktowana jest jako zagrożenie życia, i kto nie może być pomyślnie leczony przez dopuszczony produkt leczniczy”.
Co do samego produktu leczniczego musi on być w trakcie pozyskiwania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub musi mieć pozytywne wyniki badań przedklinicznych oraz pozytywnie zakończone wczesne fazy badań klinicznych (art. 83 pkt. 2) „Dany produkt leczniczy musi być przedmiotem wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zgodnie z art. 6 niniejszego rozporządzenia lub musi być poddany testom klinicznym”. Na tym etapie nie jest znany jeszcze pełny profil bezpieczeństwa leku, a często też nie ma wiedzy na temat optymalnej dawki terapeutycznej czy schematu dawkowania.
W dalszych punktach tego artykułu znajdują się informacje na temat postępowania państw członkowskich w przypadku wdrażania procedury humanitarnego stosowania leku w życie i wydawania zgody na wykorzystanie w procesie terapeutycznym produktu leczniczego, który nie został jeszcze w danym momencie dopuszczony do obrotu. Rozporządzenie to wymaga, aby dany kraj wprowadził zapisy uszczegóławiające wymogi, które muszą zostać spełnione przed wdrożeniem tej procedury na poziomie krajowym. O każdorazowym wdrożeniu takiego produktu leczniczego odnośne władze państwa powiadamiają Europejską Agencję Leków. Ponadto, władze lokalne muszą uwzględnić wszelkie dostępne opinie ciał doradczych na temat danej terapii, w tym np. Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP). CHMP może wydawać zalecenia wszystkim państwom członkowskim w zakresie administracji, dystrybucji i stosowania określonych leków w celach związanych z zastosowaniem ze względów humanitarnych, jak również wskazuje, którym pacjentom programy zastosowania leku ze względów humanitarnych mogą przynieść terapeutyczne korzyści.
Wdrożenie jak najnowocześniejszej farmakoterapii jest ważne dla wielu stron – pacjentów, zwłaszcza tych ciężko chorych, których życie jest zagrożone i dla których obecne na rynku lokalnym terapie są niewystarczające lub nieskuteczne, lekarzy, środowisk naukowych czy firm farmaceutycznych. Czas od momentu złożenia wniosku do uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu leku wynosi nawet kilka lat, co w przypadku pacjentów oczekujących na wdrożenie nowych terapii stanowi ogromny problem i sprawia, że leczenie, które potencjalnie może ich uratować staje się dla nich nieosiągalne.
Kilkanaście lat temu jedyną drogą, która pozwalała na zastosowanie leku niezarejestrowanego były właśnie badania kliniczne. Zdarza się jednak i tak, że nawet jeśli prowadzone są badania kliniczne z zastosowaniem danego leku to pacjenci, którzy go potrzebują nie spełniają kryteriów włączenia do badania i z formalnego punktu widzenia nie mogą uczestniczyć nawet w eksperymentalnej fazie oceny działania leku. Stąd alternatywą dla nich stają się programy typu „compassionate use”, które zgodnie z danymi pochodzącymi z 2017 roku są realizowane już w 20 (71%) z 28 państw członkowskich UE. Co więcej, aż 18 z tych państw stworzyło na podstawie przepisów UE odpowiednie zapisy prawne i regulacje, które szczegółowo omawiają stosowanie procedury humanitarnego stosowania leku. Są to: Austria, Belgia, Bułgaria, Czechy, Dania, Finlandia, Francja, Niemcy, Węgry, Włochy, Holandia, Portugalia, Rumunia, Słowenia, Hiszpania, Szwecja oraz Wielka Brytania. W tych krajach wytypowane zostały odpowiednie instytucje, które odpowiedzialne są za wdrożenie oraz nadzorowanie omawianej procedury. Każdy z tych krajów określił w sposób zindywidualizowany, ze względu na swoje lokalne potrzeby, zakres działań i obowiązków, które nałożone są na lokalny system ochrony zdrowia, firmy farmaceutyczne, lekarzy i pacjentów.
Według rekomendacji EURORDIS, będącego międzynarodowym zrzeszeniem ponad 800 organizacji pacjentów z chorobami rzadkimi z 70 krajów świata, programy wczesnego zastosowania leków bez pozwolenia na dopuszczenie do obrotu powinny być tworzone na podstawie wypracowanego przez lata systemu francuskiego. Już od 1994 roku funkcjonuje francuski system tymczasowego zezwolenia na stosowanie (Temporary Authorisation for Use, ATU) produktów leczniczych nieposiadających pozwolenia na dopuszczenie do obrotu poza badaniami klinicznymi. Skierowany jest on do osób z ciężkimi chorobami lub chorobami rzadkimi, dla których nie istnieje inna alternatywna, dostępna w kraju terapia. Zgodnie z zapisami w prawie lokalnym (Artykuł L5121-12 i artykuł R5121-68), leki ATU mogą być przepisywane tylko w szpitalach po uzyskaniu zgody francuskiej Narodowej Agencji ds. Leków i Produktów Zdrowotnych – ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé).
W praktyce istnieją dwa rodzaje tymczasowych zezwoleń na stosowanie leku bez pozwolenia. Pierwszy z nich to kohortowy ATU (cATU), który obejmuje produkty lecznicze, których skuteczność i bezpieczeństwo stosowania są wstępnie potwierdzone. Program ten jest przeznaczony dla grupy lub podgrupy pacjentów leczonych i monitorowanych zgodnie z kryteriami zdefiniowanymi w protokole dotyczącym zastosowania terapeutycznego i gromadzenia informacji (PTU). Zgoda na tymczasowe stosowanie leku jest wydawana na wniosek podmiotu posiadającego zgodę na dystrybucję, który złożył lub jest w trakcie złożenie wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Jeśli wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu nie został jeszcze złożony, to w ciągu jednego roku od otrzymania zgody na ATU wniosek o dopuszczenie do obrotu leku musi zostać złożony.
Podmioty ubiegające się o kohorty ATU muszą przedłożyć odpowiednią dokumentację do ANSM zawierającą następujące informacje: docelową liczbę pacjentów, którzy skorzystają z nowego leku na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych i medycznych oraz szacunkową liczbę pacjentów, którzy będą co roku korzystać z tej terapii do czasu uzyskania przez podmiot pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla tego leku.
Drugi przypadek to osobowy ATU (NATU) – wydawany jest dla pojedynczej, określonej osoby, która nie może brać udziału w badaniu klinicznym. NATU wydawany jest na wniosek lekarza prowadzącego i pozostaje pod jego nadzorem. Ceny leków ATU są określane przez producenta i są w pełni finansowane poprzez specjalny budżet w ramach puli przeznaczonej na misje świadczone w ogólnym interesie gospodarczym i na zasadzie umownego wsparcia. Zgodnie z opublikowanymi danymi w latach 2005-2010 ANSM wydał 77 formalnych zgód na ATU [[3]].
Zdecydowanie później, bo w 2009 roku procedura „compassionate use” została wprowadzona do niemieckiego ustawodawstwa z 14. poprawką do ustawy o lekach niemieckich (AMG) i zmienioną przez nowelizację ustawę o lekach w lipcu 2009 r. Natomiast rok później, bo 22 lipca 2010 roku weszło w życie rozporządzenie w sprawie leków stosowanych w ramach humanitarnego użycia (AMHV). Rozporządzenie to reguluje procedurę stosowania produktu leczniczego nieposiadającego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w celu leczenia nieodpłatnie określonej grupy pacjentów z ciężkimi chorobami, którzy nie mogą być leczeni dopuszczonym do obrotu produktem leczniczym, a wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu został złożony lub badanie kliniczne jest na nim prowadzone.
AMVH wyraźnie mówi o tym, że procedura ta skierowana jest do grupy pacjentów i nie jest dedykowana indywidualnemu pacjentowi będącego pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Zgodnie z niemieckim ustawodawstwem właściwymi władzami w zakresie potwierdzenia procedury powiadamiania o programach “compassionate use” są niemiecki BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) oraz Instytut Paul Ehrlich. Od 23 lipca 2010 roku rozpoczęcie jakiegokolwiek nowego programu wymaga powiadomienia właściwego organu federalnego. Zarówno, BfArM jak i Instytut Paul Ehrlich opublikowali na swojej stronie internetowej przewodnik na temat programów humanitarnego zastosowania leków oraz odpowiedni formularz zgłoszeniowy [[4], [5]].
W 2014 roku Wielka Brytania wdrożyła w życie program wczesnego dostępu do leków (the early access to medicines scheme; EAMS), którego celem jest udostępnienie pacjentom leków o wykazanej skuteczności przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu [[6]]. W tym kraju organem odpowiedzialnym za regulacje prawne w zakresie programów „compassionate use” jest Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA). Uruchomienie tego programu umożliwiło pacjentom, którzy mają zagrażające życiu lub ciężkie choroby dostęp do leków, które nie są jeszcze objęte pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu oraz gdy nie ma odpowiednich alternatywnych terapii. W ramach tej procedury MHRA, w oparciu o przedłożone dane, przeprowadza przegląd naukowy i wydaje opinię na temat stosunku korzyści do ryzyka danej terapii. Opinia wydawana jest na rok i nie może ona zostać przedłużona. Program jest dobrowolny, a opinia MHRA nie zastępuje zwykłych procedur ubiegania się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Po uzyskaniu pozytywnej opinii naukowej, MHRA opublikuje publiczny raport oceniający (PAR) i protokół leczenia EAMS na stronie internetowej gov.uk, który zawiera: informacje na temat tego jak produkt jest używany i jak działa, podsumowanie kluczowych badań klinicznych, ryzyko i korzyści związane z produktem, powód pozytywnej opinii naukowej EAMS, wszelkie wątpliwości, informacje o trwających badaniach klinicznych oraz środki służące monitorowaniu i zarządzaniu ryzykiem [[7]].
We Włoszech program „compassionate use” został całkowicie wprowadzony w życie we wrześniu 2017 roku. W latach 2003 – 2017 obowiązywało jedynie zarządzenie, które tylko częściowo implementowało założenia przedstawione w Rozporządzeniu UE. Obecnie, programy „compassionate use” obowiązują zarówno w przypadku braku alternatyw terapeutycznych, jak i konieczności zapewnienia ciągłości terapeutycznej pacjentom leczonym produktem leczniczym w ramach badań klinicznych. Dla tych produktów leczniczych wymagany jest certyfikat GMP. Zamierzone dawkowanie i sposób stosowania muszą być poparte odpowiednimi danymi klinicznymi. Firmy farmaceutyczne zobowiązane są do informowania odnośnych władz jakim w przypadku Włoch jest Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) z wyprzedzeniem o uruchomieniu programów „compassionate use” i co najmniej 30 dni przed ich ukończeniem. Co jest charakterystyczne dla Włoch to fakt, że wdrożenie owego programu wymaga pozytywnej opinii Komisji Bioetycznej. Taki wymóg stawiany jest również w Hiszpanii, oraz w takich krajach poza UE jak: Australia czy Stany Zjednoczone [[8]].
Jak widać na przedstawionych przykładach każdy z poszczególnych krajów podchodzi indywidualnie do sposobu wdrażania programów „compassionate use”. Różnice dotyczą nie tylko samych leków, które tej procedurze podlegają, ale również zasad prowadzenia programu, nadzoru, odpowiedzialności. Ponadto w odmienny sposób w poszczególnych krajach zostały opracowane kwestie związane z opłacaniem terapii realizowanej w ramach procedury „compassionate use”. We Francji jest ona w całości pokrywana przez środki przeznaczone na ochronę zdrowia, w Holandii koszty dzielone są między pacjenta a firmę farmaceutyczną oraz – co do zasady – nie podlegają refundacji, natomiast w Niemczech koszt produktu leczniczego jest finansowany przez firmę farmaceutyczną. Zgodnie z obserwowanymi zmianami w ustawodawstwie poszczególnych państw członkowskich odnotowujemy stopniowe ugruntowywanie procedury „compassionate use”. Od 2006 r. do Europejskiej Agencji Leków wpłynęło ponad 50 zawiadomień o zainicjowaniu omawianej procedury. Nadal jednak istnieją takie kraje jak Cypr, Litwa, Malta, Słowacja, Estonia, Grecja, Irlandia, Łotwa, Luksemburg i Polska, które nie uregulowały prawnie tej kwestii.
Na chwilę obecną w Polsce nie ma szczegółowych regulacji opisujących sposób postępowania w przypadku zainicjowania, wdrożenia i prowadzenia procedury „humanitarnego zastosowania leku”. I choć samo Rozporządzenie ze względu na bezpośrednią implementację zawartych w nim zapisów daje taką możliwość, to doprecyzowanie zakresu odpowiedzialności, sposobu postępowania, finansowania wymaga wdrożenia przepisów szczegółowych. W związku z tym 21 września 2016 r. publikowano projekt nowelizacji ustawy o zmianie ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych oraz niektórych innych ustaw, który zakładał wprowadzenia do polskiego prawa programów „humanitarnego stosowania leków”. Projekt uwzględniał możliwość zastosowania u określonej grupy pacjentów cierpiących na chorobę przewlekłą lub poważną, wycieńczającą lub zagrażającą życiu produktu leczniczego, dla którego został złożony wniosek o dopuszczenie do obrotu w procedurze centralnej lub który znajduje się w fazie badań klinicznych, przy czym wspomnianej grupy pacjentów nie można poddać skutecznemu leczeniu żadnym produktem leczniczym dopuszczonym do obrotu w Polsce.
Zaproponowane rozwiązania w tym zakresie opierały się o pozyskiwanie zgody wydawanej przez ministra zdrowia na wniosek podmiotu ubiegającego się o takie pozwolenie. Zgoda miała być wydawana na czas ściśle określony i zgodnie z informacjami podanymi we wniosku konkretnej grupie pacjentów. W razie wątpliwości co do skuteczności lub bezpieczeństwa, minister zgodnie z zapisami w Rozporządzeniu miałby prawo wystąpić o opinię do CHMP lub krajowego konsultanta z danej dziedziny, w której lek miałby mieć zastosowanie.
Sama propozycja wdrożenia w życie programu spotkała się z pozytywnym przyjęciem ze strony organizacji pacjentów, które w swoich pismach podkreślały, że programy wczesnego dostępu do leków dla większości ich uczestników są programami ratującymi życie lub zapobiegającymi nieodwracalnej utracie zdrowia. Zwrócona została jednak uwaga na kwestie finansowania takich programów. Należałoby oczekiwać, że finansowanie będzie odbywało się zarówno przez firmy farmaceutyczne, jak i służbę zdrowia, ponieważ w zdecydowanej większość państwa UE, to właśnie państwo współfinansuje lub całkowicie pokrywa koszty takiej terapii. Kolejnym punktem budzącym ogromne kontrowersje był zapis mówiący o tymczasowym dostępie do prowadzonej terapii, tzn. tylko do czasu gdy dany produkt leczniczy uzyska pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Zapis w takiej formie mógłby okazać się niezwykle niebezpieczny, szczególnie dla osób, u których stosowany lek ratowałby ich życie. Przerwanie terapii na czas potrzebny do uzyskania refundacji mógłby okazać się zabójczy dla pacjentów. Należałoby tak przedstawić ten zapis, aby lek był dostępny w sposób nieprzerwany bez dodatkowych obciążeń administracyjnych dla chorego albo leczącej placówki, aż do czasu uzyskania dostępu do leku w ramach publicznej opieki zdrowotnej. Niestety do chwili obecnej żaden z zaproponowanych zapisów nie został oficjalnie zatwierdzony przez właściwe organy władzy publicznej.
dr n. farm. Anna Serafin
Clinical Expert
[3] Degrassat-Théas A, Paubel P, Parent de Curzon O, Le Pen C, Sinègre M. Temporary authorization for use: does the French patient access programme for unlicensed medicines impact market access after formal licensing? Pharmacoeconomics. 2013 Apr;31(4):335-43.
[6] The Early Access to Medicines Scheme (EAMS) —An independent review. 2016 PwC.
[8] Borysowski J, et al. Ethics review in compassionate use. BMC Med. 2017;15:136.
