Biofarmaceutyki.

Inaczej rzecz ujmując to odpowiedniki farmaceutyków natury białkowej, ale syntetyzowane w organizmie transgenicznym na podstawie obcej informacji genetycznej. Określa sie je przeważnie mianem „biofarmaceutyków”, ale zaliczane są również do znacznie szerszej klasy leków nazywanych „biotechnologicznymi” lub „biologicznymi produktami leczniczymi”. W obecnej chwili szacuje się, iż blisko 3000 takowych preparatów jest w obiegu rynkowym, a ciągle w fazie testów jest przeszło 600 biofarmaceutyków. Największe nadzieje związane są z możliwością ich zastosowania w leczeniu ponad 100 chorób – w tym raka, chorób infekcyjnych, autoimmunologicznych, neurodegeneracyjnym, HIV/AIDS, jak również chorób układu krążenia. Są również wykorzystywane w profilaktyce i służą jako narzędzia diagnostyczne.

Wszystko zaczęło się stosunkowo niedawno, gdyż pierwszym biofarmaceutykiem wprowadzonym na rynek była rekombinowana insulina (Humulin^®). W roku 1982 firma Eli Lilly (na podstawie opracowania Genetech) wprowadziła do obrotu tenże hormon peptydowy – preparat będący pierwszym lekiem wytworzonym wyłącznie drogą inżynierii genetycznej. Następnymi wprowadzonymi na rynek biofarmaceutykami były kolejno w roku 1985 – rekombinowany hormon wzrostu (Protropin^®), w 1986 rekombinowane cytokininy – interleukina alfa-2a (Rofeon^®) i interleukina alfa-2b (Intron^®) oraz rekombinowana szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (Recombivax^®). I tak też lawinowo nowoczesne leki zaczęły być zastępstwem dla farmaceutyków wytworzonych przy użyciu tradycyjnych metod, np. białka terapeutyczne ekstrahowano z ludzkich narządów, które pobierane były od osób zmarłych czy też narządów zwierząt lub odseparowywanych frakcji krwi ludzkiej.

Rynek leków biologicznych jest w obecnej chwili jednym z najprężniej rozwijających się segmentów przemysłu farmaceutycznego. Jak podają statystyki spośród wszystkich dostępnych produktów medycznych ponad 20% stanowią leki biotechnologiczne. Według danych PhRMA (z ang. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America – Stowarzyszenie Producentów i Badaczy Farmaceutycznych), na początku ery biofarmaceutyków w roku 1988 w fazie badań klinicznych było jedynie 81 produktów. W latach 90-tych dopuszczono do obrotu w USA i Europie odpowiednio 49 i 33 leki biotechnologiczne, a już w 2013 roku globalny rynek biofarmaceutyków oceniono na 200 miliardów dolarów i wciąż wykazuje on tendencję wzrostową. Jak prezentują statystyki do 2020 roku – wzrost ma być podwojony. Dominującym producentem leków biologicznych zaspokajającym w połowie rynek światowy jest wciąż USA. Kraje Unii Europejskiej łącznie dostarczają zaledwie 20% ich światowej produkcji. Natomiast rynek Chin, Indii i Południowej Korei wciąż się rozwija. W raporcie PhRMA z roku 2013 odnajdziemy również informację, że wprowadzenie biofarmaceutyków poprawiło stan zdrowia osób dotkniętych wieloma chorobami, np. wzrosła przeżywalność chorych z rakiem o 50 – 60% w porównaniu z rokiem 1975, w stosunku do roku 1999 obniżyła się śmiertelność spowodowana chorobami układu krążenia, a także odnotowano aż o 85% spadek zgonów w wyniku HIV/AIDS od roku 1995.

Wśród biofarmaceutyków wyróżnia się dwie generacje. Do pierwszej zaliczane są białka, które wprowadzono na rynek w latach 80-tych XX wieku. Ich skład i budowa łańcucha białkowego charakteryzują się identyczną sekwencją aminokwasową jak forma występująca w białkach natywnych – jest ona bez zmian w stosunku do tego białka, które jest naturalnie wytwarzane w organizmie (np. pierwsza ludzka rekombinowana insulina). Inaczej tę grupę leków określa się jako proste zamienniki (ang. simple replacement proteins). Dążenie do ulepszenia parametrów farmakoterapeutycznych biofarmaceutyków, głównie chęć poprawy farmakokinetyki, zaowocowało białkami leczniczymi drugiej generacji. Stanowią ją białka terapeutyczne, których rejestrację rozpoczęto końcem lat 90-tych. W odróżnieniu od biofarmaceutyków pierwszej generacji, te posiadają zmienioną budowę białka – substancji czynnej leku. Uczyniono to na przykład poprzez zmianę sekwencji aminokwasowej, czyli kolejności aminokwasów, które budują łańcuch białkowy czy też poprzez wprowadzenie dodatkowych aminokwasów (insercja), usunięcie ich (delecja) lub przez zamianę na inne (substytucja). Ponadto istnieje także możliwość dołączenia do białka dodatkowych, naturalnie niewystępujących elementów, jak np. dodatkowe białko (tworzy się wówczas białko fuzyjne), czy cząsteczek chemicznych takich jak polietylenoglikol (pegylowanie białka). Wówczas celem wszelakich zmian jest – w zależności od potrzeby – wydłużenie lub skrócenie czasu działania, zmniejszenie immunogenności lub skonstruowanie nowych leków.

Poprzez zmianę profilu farmakokinetycznego białka powstają jego szybko lub wolno działające odmiany. Lek wolniej się rozkłada, stąd też pacjent może przyjmować go rzadziej, co stanowi ułatwienie w codziennym funkcjonowaniu z chorobą. W skład biofarmaceutyków wchodzą rekombinowane hormony, interferony, interleukiny, hematopoetyczne czynniki wzrostu, czynnik martwicy nowotworów, czynniki krzepnięcia krwi, preparaty trombolityczne, enzymy terapeutyczne, przeciwciała monoklonalne i szczepionki.

Mogłoby się wydawać, że za pomocą narzędzi techniki, metod biotechnologicznych, działań inspirowanych przez nowe odkrycia w dziedzinie proteomiki, genomiki czy bioinformatyki możemy szybko czynić cuda na polu produkcji leków, lecz sprawa nie jest taka prosta, gdyż sam proces powstawania i wprowadzenia na rynek nowego leku biologicznego obejmuje wiele etapów i jest skomplikowany. A w związku z prężnie i z zawrotną szybkością rozwijającym się sektorem biotechnologicznym poczynania zmierzające do uzyskania i wprowadzenia do obrotu leku są ograniczane przez restrykcyjne regulacje legislacyjne i wielkie koszty. Według wyliczeń Tufts Center for the Study of Drug Development koszt wprowadzenia oryginalnego leku wynosi blisko 1,3 mld USD. Taki proces trwa zwykle od 8 do 15 lat, a prawdopodobieństwo sukcesu kształtuje się na poziomie jeden lek na 5000 związków poddawanych badaniom przedklinicznym. Procedura uzyskiwania nowego leku w tym wypadku najczęściej składa się z części preklinicznej (około 4 lat), po niej następuje część kliniczna leku. Wymagane jest dodatkowo przeprowadzenie również badań postmarketingowych.

Dla leków o szczególnych zastosowaniach u pacjentów u których występuje zagrożenie życia dopuszczona jest tzw. fast – track approval (przyspieszona procedura zatwierdzania nowego leku). Finalnie dokumentację składa się w przeznaczonych do tego instytucjach: FDA w Stanach Zjednoczonych i EMA w Europie. Wnioski opiniowane są przez komitety ds. produktów leczniczych, mianowicie: dla ludzi – Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), zwierząt – Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP), leków sierocych – Committee for Orphan Medicinal Products (COMP), leków roślinnych – Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). Odrębne komitety rozpatrują wprowadzenie na rynek leków pediatrycznych – The Paediatric Committee (PDCO), jak również biofarmaceutyków używanych w zaawansowanych terapiach (komórki macierzyste, terapie genowe, produkty inżynierii tkankowej) – Committee for Advanced Therapies (CAT). Ponadto w roku 2012 EMA powołała komitet monitorowania bezpieczeństwa i oceny ryzyka farmakoterapii (PRAC). Na obszarze naszego kraju natomiast wnioski kierowane są do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Sprawdzone informacje dotyczące kwestii formalnych i medycznych są więc podstawą dopuszczenia leku do obrotu przez specjalne komisje, mianowicie Nową Aplikację Leku (NDA) w USA i Radę lub Komisję Europejską we Wspólnocie Europejskiej.

Mimo wielu obwarowań, w XXI wieku biofarmaceutyki stanowią bardzo cenną grupę medykamentów. Przeważnie wytwarzane są one przy użyciu rekombinowanych bakterii (np. Escherichia coli) i drożdży (np. Saccharomyces cerevisiae), rekombinowanych linii komórkowych organizmów wyższych, w przypadku przeciwciał monoklonalnych – w hybrydowych kulturach międzygatunkowych. Stosowane są one w terapiach wielu schorzeń. Rekombinowana insulina wytwarzana przy użyciu metod inżynierii genetycznej stosowana jest w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu I (insulinozależną), jak również podaje się ją w zaawansowanych przypadkach cukrzycy typu II. Rekombinowany hormon wzrostu – somatotropinę podaje się dzieciom u których występują zaburzenia wzrostu. Używana jest również w leczeniu innych chorób, m.in. w zespole Turnera, wewnątrzmacicznym zahamowaniu wzrostu (IUGR), zespole Pradera i Wiliego (PWS), zespole Noonana, krzywicy fosfatemicznej, niektórych postaciach mukowiscydozy oraz w AIDS. Biofarmaceutyk ten jest również pomocny podczas leczenia rozległych oparzeń i u dzieci po transplantacji narządów. Ponadto rekombinowana LH (lutropina) i FSH (folikulotropina) stosowane są walce z niepłodnością.

Biofarmaceutyki używane są także przy leczeniu różnorakich chorób zapalnych. W takich terapiach dominują preparaty zawierające przeciwciała i cytokiny. Chorym na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) podaje się przeciwciała monoklonalne przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów (TNF), inhibitor interleukiny1, blokery interleukiny 6 czy przeciwciała monoklonalne przeciw limfocytom B. Biofarmaceutyki zmniejszające aktywność faktorów biorących udział w wytwarzaniu odpowiedzi prozapalnej, stosowane są w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Do leczenia raka jelita grubego, raka sutka, odbytnicy, kilku rodzajów chłoniaka czy białaczki na całym świecie stosowane są przeciwciała monoklonalne. Używa się ich też w radioterapii. Tę samą grupę biofarmaceutyków stosuje się przeciwko odrzucaniu przeszczepów, m.in. w zapobieganiu ostrego odrzucenia przeszczepu nerki jak również zakażenia powodowanego przez wirus oddechowy RSV u dzieci. Używa się ich także w walce z łuszczycą czy astmą. Rekombinowana erytropoetyna (hormon regulujący produkcje erytrocytów) podawana jest podczas wystąpienia nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu krwiotwórczego i układu krzepnięcia.

Podkreślić należy również, że nowoczesne biofarmaceutyki służą nie tylko leczeniu chorób. Mają także zastosowanie w ich zapobieganiu. I tak na rynku znajdziemy np. szczepionki przeciw wirusowi HBV (odpowiedzialnemu za wywołanie wirusowego zapalenia typu B) oraz wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV), który jest przyczyną m.in. raka szyjki macicy.

Wiemy już jaka jest definicja biofarmaceutyków, podział, ale skąd tyle “szumu”? „Leki to leki” – powiedziałby przeciętny klient apteki. Jednak należy mieć świadomość różnic jakie istnieją pomiędzy tytułowymi produktami, a tradycyjnymi chemicznymi medykamentami. Mianowicie sposób otrzymywania, specyfika i mechanizm działania – te trzy elementy odróżniają leki tradycyjne od biofarmaceutyków. Leki chemiczne wytwarzane są metodami syntezy chemicznej i przez to można mówić tu o pełnej odtwarzalności produkcji. W przypadku bioleków jest jednak inaczej. Za ich wytwarzanie odpowiedzialne są komórki w żywych organizmach, niebędące ich naturalnymi producentami – efekt uzyskiwany jest poprzez modyfikację genetyczną – dodając ludzkie geny, które ulegają ekspresji i prowadzą finalnie do wytworzenia interesującego nas białka. Stąd też produkty te nie są nigdy identyczne. Ponadto preparaty biologiczne to związki od 100 do 1000 razy większe od leków chemicznych. Dodatkowo mając do czynienia z klasycznym lekiem mamy możliwość dokładnego sprecyzowania ich strukturalnych wzorów. A w przypadku białek mówimy o dużej złożoności cząsteczki, mającej dużą masę i bardzo skomplikowaną budowę przestrzenną. Z jednej strony daje to pole manewru – pozwala na wprowadzanie celowych modyfikacji w budowie białka (tu mogą powstać różne odmiany leku), z drugiej jednak strony fakt złożonej budowy przestrzennej białek terapeutycznych wpływa na stosunkowo małą ich stabilność w porównaniu do leków klasycznych. Kolejnym elementem odróżniającym leki chemiczne od biofarmaceutyków jest mechanizm ich działania. Leki tradycyjne, przeważnie cechuje określone działanie w organizmie, które jest dobrze poznane i opisane. Natomiast w przypadku leków biologicznych mechanizm dziania jest znacznie bardziej skomplikowany. Jest to związane z faktem, iż jako substancje biologicznie czynne występujące endogennie w ustroju ludzkim, zaangażowane są zazwyczaj w dużą liczbę procesów zachodzących w obrębie tegoż organizmu. Dlatego to ich działanie określa się mianem kompleksowego. Jako przykład może posłużyć insulina działająca szerokopasmowo – obniżająca stężenie glukozy we krwi, przez aktywację jednych i hamowanie innych enzymów, uczestnicząca także w przemianach gospodarki mineralnej, białkowej i tłuszczowej organizmu.

Podsumowując – nowoczesne biofarmaceutyki odgrywają coraz to większe znaczenie medyczne, są stosowane niemalże we wszystkich dziedzinach medycyny. Stworzyły one możliwości, jakich nie dawały tradycyjne chemiczne leki. Jednak ze względu na zapewnienie maksymalnego bezpieczeństwa jak i skuteczności leczenia lekami biotechnologicznymi, farmaceuci winni mieć świadomość istotnych różnic, mechanizmu działania i celowości stosowania biofarmaceutyków.

mgr Michał Stawarczyk

Piśmiennictwo

Buchowicz J. Biotechnologia molekularna, modyfikacje genetyczne, postępy, problemy, Wydawnictwo Naukowe PWN., Warszawa, 2009
Halpern W., Hutto D. Biopharmaceuticals. [w] Handbook of Toxicologic Pathology, Third Edition Haschek and Rousseaux’s, 2013 Elsevier Inc.
Jozala A.F., Geraldes D.C., Tundisi L.L., de Araújo Feitosa V., Breyer C.A., Cardoso S.L., Mazzola P.G., de Oliveira – Nascimento L., de Oliveira Rangel – Yagui C., de Oliveira Magalhães P., de Oliveira M.A., Pessoa Jr A. Biopharmaceuticals from microorganisms: from production to purification. Brazilian Journal of Microbiology, 2016, 47S: 51 – 63
Kaliszan B., Długokęcka J. Biofarmaceutyki –podstawowe narzędzie nowoczesnej farmakoterapii. Biotechnologia, monografie, 2009, 5:33 – 49
Kowalczyk T., Łucka M. Szemraj J., Sakowicz T. Kultury korzeni włośnikowatych źródłem cennych biofarmaceutyków. Postępy i higieny i medycyny doświadczalnej, 2016, 70:1 – 9
Majumdar D.D. Plants as biofactories for the production of biopharmaceuticals: a brief review. International Journal of Bio – Technology and Research, 2013, 3(4): 17 – 32
Nowicki M., Zimmer – Nowicka J. Biofarmaceutyki oryginalne i leki biopodobne – co należy o nich wiedzieć, aby zapewnić bezpieczeństwo leczenia? Onkologia w Praktyce Klinicznej. 2007, 3(3):120 – 127
Ratajczak P., Nowakowska E., Koligat D., Kus K., Paczkowska A., Zaprutko T. Biofarmaceutyki a leki biopodobne – dostępność i koszty leczenia w Polsce. Nowiny Lekarskie, 2013 82, 5, 355–362
Rodziewicz J. Właściwości lecznicze i bezpieczeństwo stosowania leków rekombinowanych. Czasopismo Aptekarskie, 2009, 10(190): 15 – 23
Sekhon B.S. Biopharmaceuticals: an overview.Thai Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, 34:1 – 19
Walsh G. Biopharmaceuticals biochemistry and biotechnology, second edition. John Wiley & Sons Ltd, England, 2003
Wojnarowska R. Biofarmaceutyki – leki nowej generacji [w]: Biotechnologia, nauka dla gospodarki, Sowa – Kućma M. (red.). Uniwersytet Rzeszowski, Rzeszów, 2011
Zhou L., Xu N., Sun Y., Liu X. Targeted biopharmaceuticals for cancer treatment. Cancer Letters 2014, 352:145 – 151