W listopadzie 2021 r. Komisja Europejska w ramach procedury centralnej wydała 12 decyzji o dopuszczeniu do obrotu nowych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dotyczą one 8 nowych substancji czynnych (fumaran diroksymelu, imdewymab, kazyrywymab, pralsetynib, regdanwymab, rypretynib – oznaczony jako lek sierocy, sacytuzumab gowitekanu, zanubrutynib) i 4 substancji czynnych już stosowanych w medycynie, w tym jednej oznaczonej obecnie jako lek sierocy (artezunat).
Produkty omówiono w ramach klasy ATC według WHO oraz substancji czynnej z uwzględnieniem wskazań i mechanizmu działania według Charakterystyki Produktu Leczniczego, pomijając inne szczegóły, które można znaleźć w witrynie internetowej Europejskiej Agencji Produktów Leczniczych (https://www.ema.europa.eu).
B – Krew i układ krwiotwórczy
B01/B01A – Preparaty przeciwzakrzepowe; B01AF – Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa
Rivaroxaban: Rivaroxaban Mylan to 14. zarejestrowana marka rywaroksabanu. Do sprzedaży wprowadzono lek oryginalny Xarelto (Bayer). Nie pojawiły się jeszcze na rynku: Mibrex (Polpharma), Rivaroxaban Accord (Accord Healthcare), Rivaroxaban Aurovitas, Rivaroxaban G.L. Pharma, Rivaroxaban Intas (Intas Third Party Sales 2005), Rivaroxaban Medana (Polpharma), Rombidux (Merck), Roxan (Adamed), Runaplax (Sandoz), Thinban (Teva), Xanirva (Zentiva), Xerdoxo (Krka).
J – Leki przeciwzakaźne działające ogólnie
J05 – Leki przeciwwirusowe działające ogólnie; J05A – Bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe; J05AX – Inne leki przeciwwirusowe
Casirivimab+imdevimab: Ronapreve (Roche) jest wskazany do stosowania w: leczeniu COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy nie wymagają tlenoterapii i u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19; profilaktyce COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg.
Kazyrywymab (IgG1κ) i imdewymab (IgG1λ) są rekombinowanymi ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi z niezmodyfikowanymi fragmentami Fc, wytwarzanymi w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA, które wiążą się z niezachodzącymi na siebie epitopami domeny wiążącej receptor (ang. receptor binding domain, RBD) białka kolca (ang. spike protein) wirusa SARS-CoV-2. Zapobiega to wiązaniu się RBD z ludzkim receptorem ACE2, zapobiegając w ten sposób wnikaniu wirusa do komórek.
W badaniu neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 w komórkach Vero E6 kazyrywymab, imdewymab oraz kazyrywymab z imdewymabem łącznie neutralizowały wirusa SARS-CoV-2 (izolat USA-WA1/2020) z wartościami EC50 wynoszącymi odpowiednio 37,4 pM (0,006 µg/ml), 42,1 pM (0,006 µg/ml) i 31,0 pM (0,005 µg/ml).
Regdanvimab: Regkirona (Celltrion) jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z chorobą koronawirusową z 2019 r. (ang. coronavirus disease 2019, COVID-19), u których nie jest wymagana tlenoterapia i u których ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19 jest zwiększone.
Regdanwymab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, wytwarzanym techniką rekombinacji DNA w linii komórek jajnika chomika chińskiego, które wiąże się z domeną wiążącą receptor (ang. receptor binding domain, RBD) białka kolca (ang. spike protein) SARS-CoV-2, co w konsekwencji zapobiega wnikaniu wirusa do komórki i powstawaniu zakażenia SARS-CoV-2.
Aktywność neutralizująca regdanwymabu względem SARS-CoV-2 (BetaCoV/Korea/KCDC03/2020) w warunkach in vitro była oceniana w teście neutralizacji PRNT (ang. plaque reduction neutralisation test) z użyciem komórek VeroE6. Regdanwymab powodował neutralizację tego szczepu SARS-CoV-2 z wartością IC50 wynoszącą 9,70 ng/ml i wartością IC90 wynoszącą 25,09 ng/ml.
Test neutralizacji PRNT wykorzystujący rzeczywisty wariant wirusa SARS-CoV-2 wskazuje, że regdanwymab zachowuje aktywność względem wariantu Alfa (pochodzenia brytyjskiego/linia B.1.1.7), Zeta (pochodzenia brazylijskiego/P.2), Jota (pochodzenia nowojorskiego/B.1.526) i Eta (pochodzenia nigeryjskiego/B.1.525). Zaobserwowano zmniejszoną aktywność neutralizacji względem wariantu Gamma (pochodzenia brazylijskiego/P.1), Beta (pochodzenia południowoafrykańskiego/B.1.351), Epsilon (pochodzenia kalifornijskiego/B.1.427 i B.1.429), Kappa (pochodzenia indyjskiego/B.1.617.1) oraz Delta (pochodzenia indyjskiego/B.1.617.2). Dane z testu metodą mikroneutralizacji z wykorzystaniem rzeczywistych wariantów wirusa SARS-CoV-2 wskazują, że regdanwymab zachowuje aktywność przeciwko wariantowi Alfa i ma zmniejszoną aktywność przeciwko wariantom Beta i Gamma.
L – Leki przeciwnowotworowe i wpływające na układ odpornościowy
L01 – Leki przeciwnowotworowe;
L01E – Inhibitory kinazy białkowej;
L01EL – Inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona (BTK)
Zanubrutinib: Brukinsa (BeiGene) jest wskazany do stosowania w leczeniu u dorosłych pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, którzy wcześniej stosowali co najmniej jedną metodę leczenia, albo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania chemioimmunoterapii.
Chłoniak o nazwie makroglobulinemia Waldenströma (http://bip.ihit.waw.pl/makroglobulinemia-waldenstroma.html) to rzadka odmiana chłoniaka nieziarniczego. Występuje on także pod nazwą chłoniak limfoplazmocytowy. Makroglobulinemia Waldenströma należy do odmiany chłoniaka nieziarniczego występującej rzadko, zazwyczaj u osób powyżej 65 roku życia, chociaż zdarza się również u osób młodszych. Nieco częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet.
Chłoniak nieziarniczy jest nowotworem układu chłonnego, który jest częścią systemu odpornościowego organizmu, wspomagającego zwalczanie infekcji. W skład układu chłonnego wchodzą: szpik kostny, grasica, śledziona i węzły chłonne. Węzły chłonne połączone są siecią drobnych naczyń limfatycznych, zawierających chłonkę.
Limfa (chłonka) zawiera komórki zwane limfocytami, które są odmianą krwinek białych, wspomagających organizm w walce z zakażeniami i chorobami. Limfocyty powstają w szpiku kostnym. Znane są dwie zasadnicze odmiany limfocytów: limfocyty B i limfocyty T. Limfocyty B dojrzewają w szpiku kostnym, podczas gdy limfocyty T w grasicy za mostkiem. Dojrzałe limfocyty B i T wspomagają organizm w jego walce z zakażeniami. Przyczyną chłoniaka jest niekontrolowany rozrost limfocytów komórek T lub B.
Niektóre limfocyty B przekształcają się w komórki zwane komórkami plazmatycznymi. Komórki plazmatyczne wytwarzają przeciwciała, które pomagają zwalczać infekcje. Proces chorobowy w przypadku makroglobulinemii Waldenströma dotyczy komórek B na etapie ich przekształcania się w komórki plazmatyczne. Powstają wówczas komórki zwane komórkami limfoplazmocytowymi (stąd nazwa chłoniak limfoplazmocytowy). U chorych na makroglobulinemię Waldenströma szpik kostny wytwarza nieprawidłowe komórki B. Chociaż dla organizmu są one bezużyteczne, wytwarzane są cały czas, a ich nadmiar gromadzi się w węzłach chłonnych, śledzionie i innych organach. Nieprawidłowe komórki B wytwarzają znaczne ilości monoklonalnego białka klasy IgM. Makroglobulinemia (M w nazwie chłoniaka) oznacza, że we krwi jest więcej tego białka niż przewiduje norma. Zbyt duże ilości IgM we krwi powodują nadmierną lepkość krwi.
Zanubrutynib to inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton tyrosine kinase, BTK). Zanubrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscach aktywności BTK, prowadząc do zahamowania aktywności kinazy. BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenowego limfocytów B (ang. B-cell antigen receptor, BCR) i szlaków receptora cytokinowego. W limfocytach B sygnał BTK wywołuje aktywację szlaków niezbędnych do proliferacji, migracji, chemotaksji i adhezji limfocytów B.
L01EX – Inne inhibitory kinazy białkowej
Pralsetinib: Gavreto (Roche) w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z RET-dodatnim (ang. Rearranged During Transfection, RET) zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) nieleczonych wcześniej inhibitorem RET.
Pralsetynib jest silnym inhibitorem kinazy białkowej, skierowanym wybiórczo na onkogenne fuzje RET (KIF5B-RET i CCDC6-RET). W przypadku NDRP fuzje RET są jednymi z głównych czynników onkogennych. W warunkach in vitro pralsetynib hamował kilka onkogennych RET fuzji kinaz silniej niż kinaz niedocelowych w stężeniach istotnych klinicznie (np. z 81-krotną selektywnością w stosunku do VEGFR2). Pralsetynib wykazywał działanie przeciwnowotworowe w hodowlach komórkowych oraz modelach implantacji guzów zwierzęcych reprezentujących wiele typów nowotworów z omijającymi, onkogennymi fuzjami RET (KIF5B-RET, CCDC6-RET).
Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Gavreto zostało udzielone w procedurze dopuszczenia warunkowego oznaczającego zobowiązanie podmiotu odpowiedzialnego do wykonania w określonym czasie czynności określonych w załączniku do decyzji Komisji.
Ripretinib: Qinlock (Deciphera Pharmaceuticals) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumour, GIST), którzy byli wcześniej leczeni trzema lub więcej inhibitorami kinazy, w tym imatynibem.
Rypretynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który hamuje ekspresję protoonkogenu KIT dla receptora o aktywności kinazy tyrozynowej i kinazy PDGFRA, w tym typu dzikiego oraz mutacji pierwotnych i wtórnych. Rypretynib hamuje również in vitro inne kinazy, takie jak PDGFRB, TIE2, VEGFR2 i BRAF.
Decyzją Komisji Europejskiej z 8 XI 2017 rypretynib został oznaczony jako lek sierocy w podanym wskazaniu i do 24 XI 2031 ma zapewnioną 10-letnią wyłączność rynkową.
L01X – Inne leki przeciwnowotworowe; L01XC – Przeciwciała monoklonalne
Sacituzumab govitecan: Trodelvy (Gilead Sciences) stosowany w monoterapii, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi (ang. metastatic triple-negative breast cancer, mTNBC), którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego, w tym co najmniej jedną w zaawansowanej chorobie.
Sacytuzumab gowitekanu jest koniugatem przeciwciało-lek (ang. antibody-drug conjugate, ADC) skierowanym przeciwko Trop-2 (ang. trophoblast cell-surface antygen-2). Sacytuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (hRS7 IgG1κ) wytwarzanym w komórkach ssaków (mammalian murine myeloma), które rozpoznaje Trop-2. Małocząsteczkowy gowitekan SN-38 jest inhibitorem topoizomerazy I, który kowalencyjnie łączy się z przeciwciałem za pomocą hydrolizowalnego łącznika CL2A. SN-38 i CL2A są otrzymywane na drodze syntezy chemicznej. Około 7–8 cząsteczek SN-38 łączy się z każdą cząsteczką przeciwciała. Sacytuzumab gowitekanu wiąże się z komórkami nowotworowymi z ekspresją Trop-2 i jest internalizowany z późniejszym uwolnieniem SN-38 z łącznika hydrolizowanego. SN-38 wchodzi w reakcję z topoizomerazą I i zapobiega ponownemu wiązaniu się pęknięć pojedynczych nici wywołanych topoizomerazą I. Wynikające z tego uszkodzenie DNA prowadzi do apoptozy i śmierci komórek.
L04/L04A – Leki hamujące układ odpornościowy;
L04AB – Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α)
Adalimumab: Hukyndra (Stada i Libmyris (Stada) to leki biopodobne, 10. i 11. zarejestrowana marka adalimumabu. Do sprzedaży wprowadzono 6 marek: Humira (AbbVie; lek oryginalny), od października 2018 Amgevita (Amgen), od lutego 2019 Hulio (Mylan) i Imraldi (Samsung Bioepis), od kwietnia 2019 Hyrimoz (Sandoz) i od lipca 2020 Idacio (Fresenius Kabi).
Nie pojawiły się jeszcze na rynku w Polsce: Amsparity (Pfizer), Hefiya (Sandoz) i Yuflyma (Celltrion).
L04AX – Inne leki hamujące układ odpornościowy
Diroximel fumarate: Vumerity (Biogen) jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (SM).
Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu diroksymelu w SM nie jest w pełni poznany. Fumaran diroksymelu działa za pośrednictwem głównego metabolitu, fumaranu monometylu. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczny efekt fumaranu monometylu wynika, przynajmniej częściowo, z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid derived 2) like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2.
W badaniach klinicznych wykazano właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne fumaranu dimetylu. Fumaran dimetylu i fumaran monometylu (czynny metabolit fumaranu diroksymelu i fumaranu dimetylu) znacząco hamują aktywację komórek układu odpornościowego oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne. Ponadto wpływają na fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzanie produkcji komórek przeciwzapalnych (TH2).
P – Leki przeciwpasożytnicze, środki owadobójcze i repelenty
P01 – Leki stosowane przeciw pierwotniakom; P01B – Leki przeciw malarii; P01BE – Artemizynina i pochodne, leki proste
Artesunate: Artesunate Amivas to 1. zarejestrowany lek zawierający artezunat, wskazany do stosowania w leczeniu początkowym ciężkiej malarii u osób dorosłych i dzieci.
Zasadniczo uważa się, że mechanizm działania przeciwmalarycznego artezunatu zależy od aktywacji polegającej na rozszczepieniu mostka endonadtlenkowego w cząsteczce dihydroartemizyniny (DHA) przy udziale żelaza w celu utworzenia niestabilnego organicznego wolnego rodnika, a następnie alkilacji, w czasie której wolny rodnik wiąże się z białkami zarodźca malarii, co prowadzi do zniszczenia błon komórkowych pasożyta.
Decyzją Komisji Europejskiej z 28 II 2020 artezunat został oznaczony jako lek sierocy w podanym wskazaniu i do 24 XI 2031 ma zapewnioną 10-letnią wyłączność rynkową. Komisja Europejska w decyzji rejestracyjnej uznała także artezunat za nową substancję czynną, chociaż na świecie (np. w Indiach) są wytwarzane leki zawierające artezunat (np. Astir – Ranbaxy, Falcigo – Zydus, Larinate – IPCA).
V – Preparaty różne
V03/V03A – Pozostałe środki stosowane w lecznictwie; V03AB – Środki odtruwające
Sugammadex: Sugammadex Mylan to 4. zarejestrowana marka sugammadeksu. Do sprzedaży od kwietnia 2009 wprowadzono lek oryginalny Bridion (Merck Sharp & Dohme). Nie pojawiły się jeszcze na rynku: Sugammadex Ranbaxy i Sugammadex Sandoz.
Niektóre decyzje porejestracyjne Komisji Europejskiej:
- decyzja z 3 XI 2021 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Mylan) z 22 IX 2021, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Pregabalin Mylan Pharma, zarejestrowanego 25 VI 2015 – substancja czynna: pregabalin, klasa: N03AX;
- decyzja z 15 XI 2021 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Gilead Sciences) z 20 X 2021, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Atripla, zarejestrowanego 13 XII 2007 – substancje czynne: emtricitabine+tenofovir disoproxil+efavirenz, klasa: J05AR06;
- decyzja z 18 XI 2021 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (bluebird bio) z 25 X 2021, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Skysona, zarejestrowanego 16 VII 2021 – substancja czynna: elivaldogene autotemcel, klasa: A16AX;
- decyzja z 29 XI 2021 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Takeda) z 25 X 2021, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Glustin, zarejestrowanego 10 X 2000 – substancja czynna: pioglitazone, klasa: A10BG;
- decyzja z 30 XI 2021 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Merck Sharp & Dohme) z 29 X 2021, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi IntronA, zarejestrowanego 9 III 2000 – substancja czynna: interferon alfa-2b, klasa: L03AB.
Opracowanie: dr n. farm. Jarosław Filipek
Kierownik Działu Informacji o Produktach
Administrator Farmaceutycznej Bazy Danych BAZYL
IQVIA
2021-12-18
Źródła:
– klasyfikacja ATC i nomenklatura nazw substancji czynnych na podstawie opracowania WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (“Guidelines for ATC Classification and DDD assignment 2021”, Oslo 2020; “ATC Index with DDDs 2021”, Oslo 2020), ze zmianami i uzupełnieniami mającymi zastosowanie w roku 2021 – tłumaczenie własne;
– informacje rejestracyjne: “Union Register of medicinal products for human use”; “Union Register of not active medicinal products for human use”;
– informacje o wprowadzeniu produktu na rynek w Polsce: dane IQVIA;
– opisy wskazań i mechanizmów działania: Charakterystyki Produktów Leczniczych;
– pozostałe opinie i komentarze: autorskie.