11.2012 – “Leki wziewne – zalety i wady.”

listopad 2012, nr 75/53 online

 

   Oddziaływanie dymów i oparów na żywy ustrój w celach leczniczych znane jest człowiekowi już od starożytności. Nasycanie powietrza substancjami uznano za bardzo dobry sposób podawania i przyswajania środków leczniczych. Wraz z rozwojem cywilizacyjnym zostały opracowane coraz wnikliwsze metody badań, mające na celu poznanie natury aerozoli i inhalatorów. Słowo inhalator pojawiło się po raz pierwszy w 1778 r. w  książce angielskiego lekarza Johna Mudge’a pod tytułem „A Radical and Expenditious Cure for a recent Catarrhous Cough”. Opisał on substancje przydatne w leczeniu chorób dróg oddechowych i urządzenie do ich aplikacji. W latach 60 XIX wieku we Francji i Anglii skonstruowano pierwsze modele inhalatorów. Był to bardzo odległy początek terapii wziewnej.

   Obecnie ta metoda podaży substancji leczniczych w celu uzyskania działania miejscowego i ogólnego staje się coraz bardziej popularna w lecznictwie. Terapią inhalacyjną zainteresowani są nie tylko pulmunolodzy i alergolodzy, ale również laryngolodzy, pediatrzy, neonatolodzy, interniści, anestezjolodzy i lekarze pierwszego kontaktu. Dla leków działających miejscowo ta droga podania zapewnia:

 

•    bezpośredni dostęp do miejsc zmienionych chorobowo;
•    szybki efekt terapeutyczny;
•    transformację nieaktywnej cząstki leku w aktywny metabolit  oraz
•    zminimalizowanie biodostępności systemowej, a co za tym idzie działań niepożądanych zastosowanych leków.

 

   Aerozoloterapia jest więc „złotym standardem” w leczeniu przewlekłych chorób układu oddechowego takich jak astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), mukowiscydoza, rozstrzenie oskrzeli czy zespół nieruchomych rzęsek. Inne wskazania do aerozoloterapii to nawracające i przewlekłe zapalenia oskrzeli, przewlekłe zapalenie krtani, infekcje grzybicze dróg oddechowych oraz stany pooperacyjne dróg oddechowych.

   Pod względem fizycznym aerozole medyczne są układami dwufazowymi, w których fazę rozpraszającą stanowi gaz (powietrze, tlen), a fazę rozproszoną stanowią cząstki cieczy (mgły) lub ciała stałego (pyły). Są to układy termodynamicznie nietrwałe. Cząstki aerozoli medycznych są najczęściej strukturami kulistopodobnymi o różnym stopniu porowatości. Kształt i wielkość tych cząstek w znaczącym stopniu determinują ich zachowanie podczas przepływu w drogach oddechowych. Z medycznego punktu widzenia opisywane są poprzez następujące wartości:

 

•    MMAD (ang. mass median aerodynamic diameter) – średnica aerodynamiczna mediany rozkładu masowego;
•    FPF (ang. fine particle fraction) – frakcja cząstek drobnych;
•    FPD (ang. fine particle dose) – dawka cząstek drobnych;
•    FPM (ang. fine particle mass) – masa cząstek drobnych.

 

   Stosowane aerozole są zwykle układami heterodyspersyjnymi tzn. różnią się wielkością i kształtem cząstek. Na podstawie badań dystrybucji aerozolu i zależności jego depozycji płucnej od średnicy cząstek za optymalną uważa się wielkość w granicach 1 – 5µm.

   Leki wziewne można dostarczać do dróg oddechowych za pomocą różnego typu urządzeń. Urządzenia te od ponad 30 lat dzieli się na następujące kategorie:

 

1.    inhalatory ciśnieniowe z dozownikiem (ang. pressurized metered dose inhaler  – pMDIs):
•    pMDIs w połączeniu z komorami inhalacyjnymi KI (ang. spacer devices);
•    pMDIs aktywowane wdechem (ang. breath actuated pressurized metered dose inhalers – pMDIs-BA);
2.    inhalatory suchego proszku I i II generacji (ang. dry pressurized inhalers – DPIs);
3.    nebulizatory pneumatyczne i ultradźwiękowe (NEB).

 

   Jednak dynamiczny postęp techniczny szczególnie w obszarze DPIs i nebulizatorów spowodował, że w ostatnich latach pojawiły się kolejne, nowatorskie konstrukcje, wymagające wprowadzenia dalszych kategorii:

 

1.    DPIs III generacji ze wstępną fazą preformulacji leku (tzw. DPIs aktywne);
2.    Inhalatory typu MDLI (ang. metered dose liquid inhalers), zwane też inhalatorami miękkiej mgły (ang. soft mist inhalers);
3.    Nebulizatory pneumatyczne z układami adaptacyjnymi (ang. adaptive aerozol delivery): sterowane oddechem, aktywowane wdechem, dozujące, z adaptacją do wzorca oddechowego (bardzo dużo różnorodnych konstrukcji);
4.    Nebulizatory typu mesh (wibrujące sieci lub perforowane płyty).

 

   Najstarszym, chociaż wciąż bardzo popularnym i akceptowanym przez pacjentów systemem generacji aerozoli jest dozownik ciśnieniowy (pMDI) zwany też inhalatorkiem ciśnieniowym. Klasyczny pMDI składa się z umieszczonego w plastikowej obudowie metalowego pojemnika który zawiera:

 

•    substancję leczniczą w postaci zawiesiny lub (rzadziej) roztworu;
•    jedną lub kilka substancji nośnikowych tzw. propelant;
•    substancję powierzchniowo czynną (surfaktant);
•    substancję o właściwościach smarujących,
•    ewentualnie substancje zapachowe.

 

   Wciśnięcie pojemnika do obudowy powoduje uwolnienie ściśle określonej dawki aerozolu, sterowanej przez zastawkę odmierzającą dozownika. Dlatego też w literaturze angielskiej nazywane są inhalatorami typu press-and-breath („naciśnij i wdychaj”). Niezwykle istotnym czynnikiem w tej technice inhalacyjnej jest koordynacja uwolnienia dawki leku i jednocześnie wykonanie głębokiego wdechu. Opóźnienie wdechu, rozpoczęcie go zbyt wcześnie lub bez uprzedniego powolnego i głębokiego wydechu prowadzi do zmniejszenia depozycji płucnej leku, a tym samym spadku efektywności terapii. Brak koordynacji pomiędzy poszczególnymi czynnościami powoduje rozproszenie leku na błonach śluzowych jamy ustnej i gardła, skąd jest wchłaniany i odpowiada za miejscowe oraz ogólnoustrojowe działania niepożądane. Ocenia się, że takiej koordynacji nie jest w stanie prawidłowo wykonać powyżej 30% chorych, w tym  zwłaszcza osoby starsze i dzieci. Dla tych pacjentów duże uproszenie i poprawienie techniki inhalacyjnej przynosi zastosowanie pMDIs w połączeniu  z komorą inhalacyjną (KI) zwaną inaczej spejserm. Dodanie do pMDI komory inhalacyjnej zwiększa również odległość pomiędzy inhalatorem a pacjentem, co pozwala na odparowanie propelanta i zwolnienie szybkości cząstek aerozolu.

   Istotną zmianą, która pod koniec ubiegłego wieku dokonała się w klasycznych pMDI było zastąpienie nośnika freonowego (chlorofluorowęglowodoru – CFC) nośnikiem bezfreonowym –  hydrofluoroalkanowym HFA-134a lub rzadziej  HFA-227. Nowe, bezfreonowe inhalatorki są nie tylko bezpieczne ekologicznie, lecz przede wszystkim mają korzystniejsze parametry fizyko-chemiczne pozwalające uzyskać większy niż dotąd udział najmniejszych cząstek (w tym pożądanych cząstek 1,2+/-2µm), z jednoczesną eliminacją obecności cząstek nadmiernie dużych, niepotrzebnych w terapii inhalacyjnej. Zapewniają także łatwiejszą penetrację do płuc, a przez to nawet ośmiokrotnie większą depozycję płucną. W pMDI-HFA mniejsza jest również zmienność ostatnich dawek, co było powszechnie obserwowane w pMDI-CFC. Prędkość początkowa strumienia aerozolu opuszczającego ustnik urządzenia pMDI-HFA jest stosunkowo niewielka (tzw. „wolny aerozol”). Ostatecznie dla leków opartych o roztwory HFA, zmniejszeniu uległy zalecane dawki, a tolerancja samej inhalacji przez chorego, który opisuje tego typu aerozol jako „miękki” w przeciwieństwie do strumienia aerozolu opartego o technologię CFC jest znacząco lepsza.

   Problem synchronizacji uwolnienia dawki leku z wykonaniem głębokiego wdechu w klasycznym pMDI został rozwiązany w inhalatorach typu pMDI-BA tzw. aktywowanych wdechem, gdyż lek jest uwalniany dopiero po wygenerowaniu przez pacjenta odpowiedniego podciśnienia we wczesnej fazie wdechu. Te urządzenia są już dostępne dla pacjentów, natomiast ich następca pMDI-BC tzw. koordynowany wdechem jest w trakcie prób klinicznych.

   Urządzeniami pozbawionym większości wad dozownika ciśnieniowego są generatory suchego proszku DPIs. Nie zawierają one gazu wyzwalającego, wydobywający się aerozol nie uderza zatem z szybkością ponad 60 km/godz w tylną ścianę gardła i nie wywołuje odruchów kaszlu, podrażnienia czy skurczów krtani.

   Pierwszym inhalatorem suchego proszku służącym do inhalowania penicyliny  stosowanym w terapii zakażeń układu oddechowego był udostępniony w 1948 r. aerohaler. Jednak dopiero od lat 70-tych ubiegłego wieku wraz z wprowadzeniem na rynek Spinhalera odnotowano szybki rozwój tej grupy inhalatorów.

 

   Najważniejsze elementy różnicujące poszczególne DPIs to: zewnętrzne cechy fizyczne, sposób generacji aerozolu i uwalniania leku, opór wewnętrzny urządzenia, zakres optymalnego przepływu wdechowego, obecność nośnika, liczba zawartych lub ładowanych dawek leku oraz możliwość kontroli liczby dawek pozostających w inhalatorze.

   Dosyć przejrzysty i często stosowany jest podział DPIs ze względu na ilość dostarczanych dawek. I tak DPIs dzielimy na:

•    DPIs – jednodawkowe
   W tej grupie inhalatorów (Spinhaler, Aerolizer, Cyclohaler, Rotahaler, Aerohaler, Flowcaps, Inhalator Ingelheim, HandiHaler) dawka leku jest odmierzona i fabrycznie zapakowana w postaci pojedynczych kapsułek ładowanych każdorazowo do inhalatora. Głównym zarzutem stawianym tym urządzeniom jest konieczność wykonania przez pacjenta wielu czynności przed zażyciem leku – wyjęcie kapsułki z opakowania, włożenie jej do uprzednio przygotowanego inhalatora, przekłucie kapsułki, wykonanie głębokiego wydechu i dopiero wykonanie inhalacji. Jednak leki stosowane w tej formie są przede wszystkim przeznaczone do leczenia przewlekłego, a pewność pacjentów co do prawidłowego wykonania inhalacji i możliwość upewnienia się czy w inhalatorze nie pozostały resztki leku – sprawia, że są nadal popularne wśród chorych.

 

•    DPIs – a) wielodawkowe
   W latach 80-tych XX wieku na rynek wszedł inhalator z ładowanym i fabrycznie przygotowanym cztero lub ośmiodawkowym blistrem z lekiem (Diskhaler). Ostatnio znalazł on zastosowanie w leczeniu grypy zanamiwirem i w zapobieganiu zachorowaniu na grypę podczas epidemii.

   Kolejne lata przyniosły wprowadzenie Dysku z zamontowanym wewnątrz zestawem precyzyjnie odmierzonych dawek, zapakowanych osobno w foliowym pasku. Inhalator zawiera licznik dawek, dzięki któremu chory dokładnie wie, ile dawek leku zainhalował.

•    DPIs – b) wielodawkowe, rezerwuarowe
   Od 1988 r. roku pacjenci mają również do dyspozycji DPIs rezerwuarowe. Jako pierwszy został wprowadzony Turbuhaler. Jest on wysokooporowym, rezerwuarowym urządzeniem, w którym precyzja dawkowania zależy od pozycji dozownika w czasie jego ładowania (powinna być pionowa lub ewentualnie odchylona maksymalnie o 45º). Lek zawarty w specjalnym zbiorniku, bez laktozy jako nośnika, zostaje wysypany na obrotową płytkę dozującą, a nadmiar preparatu usuwają tzw. łopatki dozujące. Tak przygotowana dawka leku jest siłą wdechu przenoszona kanałami inhalacyjnymi do kanałów ustnika. Tu ma miejsce wtórne rozdrobnienie proszku na frakcje o różnej wielkości cząstek.
Kolejne podajniki tej kategorii to:
– Easyhaler – 1995 r.  – zawiera do 200 dawek leku, naciśnięcie przykrycia inhalatora powoduje rotację cylindra znajdującego się u podstawy zbiornika, dawkując lek i nośnik laktozę;
– Novolizer – 2001 r. – niskooporowe urządzenie, zawierające laktozę jako nośnik, ładowany wymiennymi magazynkami.
W tych urządzeniach cały zapas leku znajduje się w jednym zbiorniku, a dawka jest odmierzana każdorazowo za pomocą odpowiedniego manewru inhalatorem przed inhalacją.

   Omawiane do tej pory generatory suchego proszku należały do tzw. I i II generacji. Najnowszą grupą urządzeń III generacji, są tzw. aktywne DPIs, należące do systemów inhalacyjnych z fazą wstępnej formulacji aerozolu, która jest częściowo lub całkowicie niezależna od charakteru wdechu pacjenta. Wykorzystuje się tutaj różne zjawiska fizyczne (miniampułki ze sprężonym powietrzem, mechaniczne pompki sprężające powietrze, minisilniczki zasilane elektrycznie, wibracje pizoelektrycznego polimeru) doprowadzające do powstania odmierzonej dawki leku w formie gotowego do zainhalowania aerozolu. Dzięki temu o depozycji nie decyduje już siła wdechu ani częstość oddychania, a szansa na wysoką powtarzalność kolejnych dawek się zwiększa. Jednak dotychczas żadne z tego typu urządzeń nie zostało zaakceptowane przez FDA. W fazie badań znajdują się też nowe cząstki nośnika w sposób interaktywny współdziałającego z lekiem. Podejmowane są również próby modyfikacji powierzchni nośnika, wprowadzenia liposomów oraz mikroi nanocząstek.

   Najważniejszą cechą kliniczną systemów DPIs jest eliminacja konieczności koordynacji oddechowej podczas inhalacji  co było niezbędne w klasycznych pMDIs. Jednakże inhalatory I i II generacji (praktycznie wszystkie dostępne na rynku) wymagają od chorego wykonania odpowiednio silnego i głębokiego wdechu poprzedzonego pełnym wydechem poza urządzenie, a następnie zatrzymania powietrza na co najmniej 5 sekund. Nie wszyscy chorzy są w stanie spełnić ten warunek. Osoby starsze, z osłabionymi procesem chorobowym mięśniami oddechowymi oraz małe dzieci nie potrafią wygenerować dostatecznie silnego wdechu. Tymczasem osiągnięcie optymalnego natężenia przepływającego powietrza wdechowego przez inhalator w odpowiednim czasie powoduje uzyskanie zamierzonej charakterystyki aerozolu i jego skuteczną depozycję.

   Jak zatem widać z powyższego przeglądu, każda z wymienionych metod inhalacyjnychi inhalatorów posiada swoje wady i zalety. Nie ma inhalatora idealnego dla wszystkich. Tak naprawdę, ten inhalator jest odpowiedni, który jest właściwie użytkowany. Ponieważ lekarz nie zawsze ma czas dokładnie poinformować chorego o technice inhalacyjnej, rola farmaceuty może mieć ogromne znaczenie w edukacji pacjenta, a co za tym idzie w powodzeniu terapii. Sama, nawet najbardziej obrazowa instrukcja obsługi inhalatora lub spejsera, bez demonstracji i sprawdzenia poprawności wykonania inhalacji nie zapewnia prawidłowych efektów leczenia wziewnego. Dobra demonstracja zwiększa o 30–40 proc. odsetek chorych poprawnie wykonujących inhalacje. Chorzy zazwyczaj nie zdają sobie sprawy z nieprawidłowego używania inhalatorów, dlatego konieczne jest zwrócenie uwagi na popełniane błędy. Ważne jest, aby błędy popełniane przez pacjentów zostały jak najwcześniej wykryte i nieutrwalone.

   Dzięki opisanym technikom generacji aerozolu w terapii chorób układu oddechowego można obecnie zastosować wiele leków:

 

• glikokortykosteroidy (GKS) – beklometazon, budezonid, cyklezonid, flutikazon;
• leki bronchodilatacyjne:
– β2-mimetyki – fenoterol, formoterol, salbutamol, salmeterol, tertbutalina;
– antycholinergiki (A-Ch) – ipratropium, tiotropium;
• mukolityki – acetylocysteina, mesna, ambroksol, mannitol, dornaza α, roztwory NaCl;
• kromony – kromoglikan, nedokromil;
• antybiotyki – tobramycyna, kolistyna, aminoglikozydy i amfoterycyna;
• surfaktant;
• preparaty roślinne, olejki eteryczne.

 

   Od kilku lat podejmowane są próby zastosowania heparyny w inhalacyjnym leczeniu astmy. Potwierdzono jej działanie ochronne w skurczu powysiłkowym oskrzeli. Trwają również prace nad miejscowym leczeniem raka płuc np. poprzez zastosowanie inhalatorów ciśnieniowych z metotreksatem oraz innych typów raka. Ta forma leczenia daje szansę na osiągnięcie stężenia cytotoksycznego w obszarze zajętym nowotworem przy jednoczesnym zmniejszeniu działań niepożądanych. W fazie eksperymentów są również inhalacje z interferonami (INFα – 2b). Jednak wydaje się, że na praktyczne zastosowanie interferonów w leczeniu inhalacyjnym przyjdzie nam jeszcze poczekać. W fazie badań przedklinicznych oraz wczesnych badań klinicznych znajdują się hormon wzrostu oraz rekombinowany czynnik wzrostu granulocytów.

   Godne podkreślenia są również podejmowane próby wykorzystania układu oddechowego do systemowego podania substancji leczniczych. Jest to niezwykle ważne ale jednocześnie trudne zagadnienie. Z jednej bowiem strony powierzchnia pęcherzyków płucnych równa jest powierzchni kortu tenisowego i może zapewnić dużą biodostępność (pod warunkiem, że cząstka leku nie ulegnie wcześniej metabolizmowi i rozkładowi w pęcherzykach płucnych) z drugiej strony układ oddechowy jest ogromnym filtrem chroniącym nasz organizm przed działaniem aerozoli i to zarówno tych toksycznych jak i leczniczych. Dlatego podejmowane próby wziewnego dostarczenia białek, peptydów, aminokwasów, glikoproteidów i soli mineralnych napotykają na wiele przeszkód. Największy rozwój w tej dziedzinie dokonał się dzięki próbom wziewnego podawania insuliny. Tego rodzaju próby rozpoczęły się już w 1925 roku jednak niemożność uzyskania stałej dawki leku w krążeniu ogólnym, nieadekwatność tej metody kontroli cukrzycy w stosunku do metod klasycznych wciąż opóźniały pojawienie się nowych rozwiązań dla pacjentów. Co prawda w 2006 roku pojawiła się długo oczekiwana, szybko działająca insulina w proszku do inhalacji, jednak została ona wycofana z obrotu na obszarze Unii Europejskiej oraz z rynku amerykańskiego. Podobno została wycofana nie z powodu problemów z bezpieczeństwem czy skutecznością, ale ponieważ nie było na nią popytu. Technolodzy jednak nie ustają w wysiłkach i dlatego kolejne insuliny znajdują się w fazie zaawansowanych badań klinicznych lub oczekują na zatwierdzenie przez FDA.

   Reasumując zebrane piśmiennictwo, leczenie inhalacyjne było, jest i będzie stosowane. Mimo, że z roku na rok jest wprowadzanych coraz mniej nowych cząstek – przykładowo w 2009 r. wprowadzono do lecznictwa 19 nowych cząsteczek, przy 53 w 1996 r. – postęp technologiczny w dziedzinie polimerów czy nanotechnologii, pozwala przewidzieć, że to właśnie są kierunki rozwoju terapii inhalacyjnej. Celem są urządzenia dostarczające aerozol, niezależnie od wieku pacjenta oraz jego zdolności oddechowych, o odpowiedniej wielkości cząstek, gwarantujący powtarzalność depozycji leku w ściśle określonych rejonach układu oddechowego, a dla leków o działaniu ogólnym powtarzalną biodostępność systemową.

Piśmiennictwo:
1.    Alkiewicz J. Aerozoloterapia i rehabilitacja układu oddechowego u dzieci.  Alkiewicz J. (red.) Poznań, 1995.
2.    Newman S.P. Inhaler treatment options in COPD. Eur Respir Rev 2005; 96, 102-108.
3.    Clarck A.R. Medical Aerosol Inhalers: Past, Present, and Future. Aerosol Science and Technology 1995; 22, 374-391.
4.    Ashurst I I, Malton A, Prime D, Sumby B. Latest advances in the development of dry powder inhalers. Pharm Sci Technolo Today. 2000; 3(7), 246-256.
5.    Rau JL. The inhalation of drugs: advantages and problems. Respir Care. 2005; 50(3), 367-82.
6.    Emeryk A., Kurzawa R., Bręborowicz A. Aerozoloterapia chorób układu oddechowego u dzieci. Elsevier&Urban Partner, Wrocław 2007.
7.    Gonda I. Systemic Delivery of Drugs to Humans via Inhalation. Journal of Aerosol Medicine 2006, 19(1), 47-53.
8.    Shaik M.S. i wsp. Inhalation Delivery of Anticancer Agents via HFA-Based Metered Dode Inhaler Usin Methotrexate as a Model Drug. Journal of Aerosol Medicine 2001, 15(3), 261-270.