Dlaczego zmieniono monografie szyszki chmielu i ziela wiązówki? Jakie modyfikacje wprowadzono w klasyfikacji fitochemicznej pięciu popularnych surowców zielarskich? Wreszcie – co stało się z monografiami korzenia kozłka i jego przetworów? Na wszystkie te pytania odpowiadamy poniżej, oto bowiem przed nami monografie „zmienione”, opublikowane w trzech ostatnich suplementach jedenastego wydania „European Pharmacopoeia” (11.6-11.8).
Ukazanie się każdego kolejnego suplementu „Farmakopei Europejskiej”, wydawanej przez European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM, Europejski Dyrektoriat Jakości Leków i Ochrony Zdrowia) i w ślad za nią – „Farmakopei Polskiej”, której wydawcą jest Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, to wielkie wydarzenie! To nie tylko radość trzymania w ręku nowych, niebieskich tomów, tak bardzo ważnych i potrzebnych, niezależnie od tego gdzie – jako farmaceuci – pracujemy. To również przyjemność odkrywania nowości w zakresie ulubionych, farmakopealnych tematów, ale również refleksje i pytania: jak opublikowane informacje wpłyną na codzienną praktykę przemysłu farmaceutycznego i – w ślad za tym – jak zmienią się produkty lecznicze. W sposób szczególny dotyczy to monografii surowców zielarskich i ich przetworów, to bowiem właśnie dzięki wszelkim zmianom, korektom i poprawkom możemy z dumą mówić o „nowoczesnym ziołolecznictwie”. „Nowoczesnym”, czyli zmieniającym się wraz z rozwojem wiedzy, wraz z wynikami nowych badań laboratoryjnych i klinicznych, wreszcie – wraz z napływającymi informacjami o działaniach niepożądanych.
Patrz więcej: „Kwartalny przegląd wiadomości z EDQM: 1/2022”
To właśnie dzięki zmianom, które pojawiają się zarówno w „Farmakopei Europejskiej”, jak i w monografiach zielarskich Europejskiej Agencji Leków (EMA, European Medicines Agency), kategoria roślinnych produktów leczniczych wpisuje się w najbardziej rygorystyczne wymogi współczesnej farmacji i medycyny, stanowiąc niezwykle wartościowy element terapii, zapewniający wskazania terapeutyczne niedostępne dla leków „syntetycznych”. Gdy równocześnie weźmiemy pod uwagę, że mówimy o lekach dostępnych bez recepty, jasnym staje się, dlaczego od wielu już lat staramy się udowadniać, że roślinne produkty lecznicze mogą być podstawowym narzędziem aptecznego poradnictwa za którym stać będzie autorytet dwóch czołowych instytucji zdrowia publicznego Unii Europejskiej: EMA i EDQM.
Patrz więcej:
„Roślinne produkty lecznicze w terapii schorzeń skóry i drobnych ran”,
„Kompendium fitoterapii. Roślinne produkty lecznicze w kaszlu”,
„Kompendium fitoterapii w zapobieganiu, leczeniu i łagodzeniu objawów przeziębienia”,
„Kompendium fitoterapii. Roślinne produkty lecznicze w czasie ciąży i karmienia piersią”.
Monografie nowe i zmienione
Owszem, najciekawsze są monografie nowe i takie właśnie, pochodzące z suplementów 11.6-11.8 „Farmakopei Europejskiej”, omówiliśmy w ubiegłym miesiącu w artykule zatytułowanym „Nowe surowce zielarskie w „Farmakopei Europejskiej”. Jak pamiętamy, w trzech wymienionych suplementach opublikowano nowe monografie surowców zielarskich, które od dawna już na swoje wspólnotowe kryteria jakości zasługiwały. Z satysfakcją przyjęliśmy dołączenie do dużej grupy surowców posiadających zunifikowane wymogi jakości ziela stulisza lekarskiego, ziela eszolcji kalifornijskiej, liścia orzecha włoskiego oraz liścia winorośli.
Jednak to właśnie monografie – z różnych powodów – zmienione (ang. revised) uznać należy za najważniejsze. Dlaczego? Ponieważ to właśnie te zmiany mówią nam najwięcej o postępie w zakresie zielarstwa, o tym co się dzieje i co (oraz – dlaczego) jest modyfikowane. Poniżej omawiamy zatem wybrane monografie, które w trzech ostatnich suplementach „Farmakopei Europejskiej” uległy zmianom. Z dużej ich liczby zwrócimy uwagę przede wszystkim na te, które dotyczą polskich roślinnych produktów leczniczych.
Korzeń kozłka i zmiana techniki analitycznej
Nie ulega wątpliwości, że w „Suplemencie 11.6” „Farmakopei Europejskiej”, w dziale monografii zmienionych, króluje… korzeń kozłka. To surowiec, który od wielu już lat spędza sen z powiek kontraktującym go rolnikom. Sama uprawa nie jest trudna, jednak spełnienie farmakopealnych wymogów jakości okazuje się bardzo często wręcz niemożliwe, szczególnie w zakresie zawartości substancji czynnych – kwasów seskwiterpenowych i olejku eterycznego. Nie dziwmy się zatem, że plantatorzy kozłka poszukują optymalnych rozwiązań, wymieniają się doświadczeniami, poszukują nowych metod uprawy i wstępnego przetwarzania. Oczywiście liczą również na pomocną dłoń firm farmaceutycznych z którymi podpisali umowę kontraktacyjną.
Biorąc pod uwagę ogromne zapotrzebowanie na leki z korzeniem kozłka, wszystkie zmiany w monografiach farmakopealnych tego surowca są bacznie śledzone w całej Europie. Modyfikacje pojawiające się wraz z „Suplementem 11.6” skupiają się wokół kwestii technik analitycznych, a wprowadzone zostały równocześnie we wszystkich „kozłkowych” monografiach, tj.:
– „Korzeń kozłka” („Valerianae radix”),
– „Korzeń kozłka rozdrobniony” („Valerianae radix minutata”),
– „Wyciąg wodny z korzenia kozłka, suchy” („Valerianae extractum aquosum siccum”),
– „Wyciąg wodno-alkoholowy z korzenia kozłka, suchy” („Valerianae extractum hydroalcoholicum siccum”),
– „Nalewka z korzenia kozłka” („Valerianae tinctura”).
Zmiany związane są z postępem w zakresie chemii analitycznej: w ramach potwierdzania „Tożsamości” klasyczna technika chromatografii cieczowej cienkowarstwowej (TLC, Thin Layer Chromatography) została zastąpiona techniką wysokosprawną (HPTLC, High-Performance Thin Layer Chromatograph).
Zauważmy, że zamiana TLC na HPTLC to jedna z najczęstszych w ostatnich latach modyfikacji wprowadzanych w monografiach surowców zielarskich, część szeroko zakrojonej strategii EDQM, mającej na celu zastępowanie starszych technik analitycznych nowocześniejszymi, dzięki którym uzyskuje się dokładniejsze wyniki. Pamiętajmy jednak, że „starsze” nie zawsze musi oznaczać „gorsze”. Owszem, stająca się już standardem technika chromatografii cieczowej wysokosprawnej pozwala „wydobyć” z bardzo złożonej matrycy roślinnej ten jeden, decydujący o kierunku aktywności biologicznej analit. Ale przecież często zależy nam na oznaczeniu sumy licznych substancji czynnych, dzięki którym zapewnione jest działanie na organizm człowieka. Dotyczy to m.in. łącznej zawartości antocyjanów, garbników, flawonoidów i glukofrangulin. Tutaj niezastąpiony okazuje się klasyczny spektrofotometr. Nie dziwmy się zatem, że technika ta jest wciąż żywa, wyrazem czego jej zastosowanie w nowej monografii liścia winorośli (suma antocyjanozydów).
Wróćmy jednak do monografii korzenia kozłka, jego przetworów i nowej metodyki w której wykorzystywana jest technika HPTLC. Zmiany wprowadzono również w wytycznych dotyczących sporządzania roztworu badanego, podano nowe zasady przygotowywania roztworów porównawczych, zmodyfikowano także skład fazy ruchomej i ujednoznaczniono: sposób naniesienia próbki na płytkę TLC, rozwijania chromatogramu, suszenia płytki i detekcji. Wszystko to, aby w miejsce dotychczasowych czterech pasm uzyskać na chromatogramie aż… osiem! Wprowadzono również zmiany w metodyce oznaczania zawartości kwasów seskwiterpenowych, precyzując m.in. czystość acetonitrylu stosowanego jako składnik fazy ruchomej.
Z pewnością powyższe zmiany wpłyną korzystnie na najwyższą jakość korzenia kozłka stosowanego do produkcji roślinnych produktów leczniczych. W Polsce (i nie tylko) stanowią one jeden z filarów rynku „leków ziołowych”: jest ich na szczęście wciąż bardzo dużo, nie tylko zarejestrowanych, ale także – dostępnych. Dysponujemy kilkudziesięcioma lekami m.in.:
– nalewką,
– płynami doustnymi z nalewką i etanolowym wyciągiem płynnym,
– syropem z etanolowym wyciągiem płynnym,
– tabletkami oraz tabletkami powlekanymi ze sproszkowanym korzeniem kozłka,
– tabletkami powlekanymi i drażowanymi oraz kapsułkami twardymi z wodno-alkoholowym wyciągiem suchym,
– mieszankami ziołowymi.
Pośród wymienionych powyżej roślinnych produktów leczniczych są zarówno leki „jednoskładnikowe”, w których odnajdujemy tylko korzeń kozłka lub jego przetwory, jak i leki złożone, zawierające wiele surowców zielarskich lub ich przetworów.
Zgodnie z zaleceniami EMA „jednoskładnikowe” leki z kozłkiem mogą być rejestrowane zarówno w kategorii stosowania „tradycyjnego” (m.in. rozdrobniony i sproszkowany surowiec zielarski, wyciągi suche i płynne, nalewka, sok ze świeżych korzeni), jak i w elitarnej kategorii stosowania „ugruntowanego” (wyciąg suchy DER 3-7,4:1, rozpuszczalnik ekstrakcyjny etanol 40-70%), przy czym w polskim asortymencie roślinnych produktów leczniczych odnajdujemy leki z obydwu kategorii rejestracji. Przypomnijmy jednak, że produkty lecznicze z kategorii stosowania „ugruntowanego”, posiadające komplet poprawnie przeprowadzonych badań klinicznych w których wykazano bezdyskusyjną skuteczność, nie muszą być opatrzone adnotacjami: Tradycyjny produkt leczniczy roślinny z określonymi wskazaniami wynikającymi wyłącznie z długotrwałego stosowania lub Tradycyjny produkt lecznicze o skuteczności opartej wyłącznie na długim okresie stosowania i doświadczeniu.
Patrz więcej: „Roślinne produkty lecznicze w terapii schorzeń skóry i drobnych ran”
Kategoria rejestracji przekłada się nie tylko na obecność (lub nie) zacytowanych powyżej słów, ale także – na wskazania terapeutyczne. W przypadku korzenia kozłka, dla leków z kategorii stosowania „tradycyjnego”, jest to łagodzenie objawów stresu psychicznego i pomoc w zasypianiu, dla „ugruntowanego” zaś łagodzenie napięcia nerwowego i zaburzeń snu. Zwróćmy jednak uwagę, że tylko i wyłącznie w przypadku stosowania „ugruntowanego” w monografii zielarskiej EMA odnajdujemy informację: najwyższą skuteczność osiąga się po 2-4 tyg. stosowania, uzyskując udowodnioną w badaniach klinicznych poprawę latencji oraz jakości snu.
W związku z możliwością dwukierunkowego stosowania korzenia kozłka EMA wprowadziła odmienne schematy dawkowania. W przypadku zaburzeń snu i stosowania jako pomoc w zasypianiu, leki należy podawać 30-60 minut przed udaniem się na spoczynek nocny. Możliwa jest również dodatkowa, wcześniejsza, pojedyncza dawka. Natomiast w łagodzeniu napięcia nerwowego i przy stosowaniu do łagodzenia objawów stresu psychicznego kozłek stosuje się trzy razy dziennie.
Wspólne są natomiast dla stosowania „tradycyjnego” i „ugruntowanego” kryteria bezpieczeństwa stosowania:
– przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na substancje czynne;
– działaniami niepożądanymi mogą być objawy żołądkowo-jelitowe (nudności i dolegliwości skurczowe brzucha);
– przedawkowanie leków z korzeniem kozłka (20 g) objawia się zmęczeniem, dolegliwościami skurczowymi brzucha, uciskiem w klatce piersiowej, zawrotami głowy, drżeniem rąk i rozszerzeniem źrenic. Objawy te ustępują w ciągu 24 godzin;
– możliwy jest wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn;
– leki mogą być stosowane przez pacjentów powyżej dwunastego roku życia.
Ziele, czy kwiat wiązówki?
„Farmakopea Europejska” zmienia się jednak nie tylko w ślad za rozwojem technik analitycznych, a dobrym przykładem może być kolejna zmieniona monografia opublikowana w „Suplemencie 11.6”. To „Ziele wiązówki” („Filipendulae ulmariae herba”). Czytelnicy „Aptekarza Polskiego” są zapewne zaskoczeni: „ziele”? Przecież jeszcze nie tak dawno temu, w artykule „Kompendium fitoterapii w zapobieganiu, leczeniu i łagodzeniu objawów przeziębienia”, pisaliśmy o bardzo interesujących wskazaniach terapeutycznych kwiatu wiązówki, nie zaś ziela… Był to surowiec ze wskazaniem terapeutycznym wspomaganie leczenia przeziębienia i dwoma reprezentującymi go w Polsce produktami leczniczymi (zioła do zaparzania). Nie posiada on jednak swojej monografii farmakopealnej, a tymczasem ziele wiązówki ma i monografię zielarską i farmakopealną, przy czym – co należy podkreślić – eksperci EMA opracowali dla ziela i kwiatu wspólny raport z oceny surowca.
W monografii farmakopealnej wprowadzono ostatnio dwie istotne zmiany. Po pierwsze, analogicznie jak we wszystkich monografiach „kozłkowych”, technikę chromatografii cieczowej cienkowarstwowej zastąpiono techniką chromatografii cieczowej cienkowarstwowej wysokosprawnej. Co jednak najważniejsze, w trosce o zdrowie analityków i stan środowiska naturalnego, dokonano modyfikacji w składzie fazy ruchomej, zastępując toksyczny heksan i toluen – octanem etylu, kwasem mrówkowym i wodą. To kolejna celowa, rozplanowana na długie lata strategia EDQM, wpisująca się w piękną ideę „zielonej chemii analitycznej”.
„Szyszka chmielu”
„Suplement 11.7” przyniósł z kolei zmiany w monografii „Hop strobile” („Lupuli flos”), której tytuł, w nawiązaniu do tradycji zielarskiej, tłumaczony jest w „Farmakopei Polskiej” jako „Szyszka chmielu”. Dawna popularność szyszki chmielu jako leku utrzymuje się niezmiennie i znajduje odzwierciedlenie w asortymencie złożonych roślinnych produktów leczniczych. To m.in.:
– mieszanki ziołowe,
– tabletki, tabletki powlekane, tabletki drażowane i kapsułki twarde ze sproszkowaną szyszką chmielu,
– płyny doustne z nalewką lub etanolowym wyciągiem płynnym z szyszki chmielu,
– etanolowy wyciąg płynny,
– syropy z etanolowym wyciągiem płynnym lub nalewką,
– tabletki powlekane i drażowane oraz kapsułki miękkie i twarde z wyciągiem suchym.
To imponujący asortyment i zarazem powód do dumy dla polskiego przemysłu zielarskiego. Ale powtórzmy raz jeszcze: są to roślinne produkty lecznicze złożone w których szyszka chmielu towarzyszy innym surowcom o zbliżonym działaniu biologicznym. Natomiast w aptekach dostępny jest już niestety ostatni „jednoskładnikowy” produkt leczniczy w postaci ziół do zaparzania, zawierający wyłącznie szyszkę chmielu. Pozwolenie dla drugiego zakończyło się na początku bieżącego roku…
Dotychczas, aby szyszka chmielu czyli wysuszone, zwykle całe, żeńskie kwiatostany chmielu zwyczajnego, mogła stać się składnikiem roślinnego produktu leczniczego (wyłącznym lub jednym z kilku) musiała spełniać m.in. farmakopealne wymogi dotyczące „Właściwości”: zapach charakterystyczny, aromatyczny (cyt. za „Farmakopeą Polską)”. Każdy kto zbierał chmiel potwierdzi słuszność tego wymogu, jednak w „Suplemencie 11.7” zapis został usunięty, a w materiałach dostępnych dla prenumeratorów „Farmakopei Europejskiej” umotywowano tę decyzję faktem, że zapach nie jest wysoce charakterystyczny i nie może być porównany do zapachu pojedynczego składnika (przykładowo – zapach ziela wiązówki porównany jest do zapachu salicylanu metylu).
Do monografii „Szyszka chmielu” wprowadzono również interesujące zmiany wynikające z praktyki zielarskiej (m.in. w związku ze stosowanymi technikami zbioru) i postanowiono dodać indywidualne dla tego surowca wytyczne dotyczące zanieczyszczeń: nie więcej niż 6% domieszek i nie więcej niż 2% obcych składników.
Pisząc o chmielu należy wspomnieć nie tylko o monografii farmakopealnej, ale także monografii zielarskiej tego surowca. W jej świetle szyszka chmielu, w postaci rozdrobnionej i sproszkowanej substancji roślinnej, wyciągów płynnych i suchych oraz nalewki, posiada wskazanie terapeutyczne łagodzenie objawów stresu psychicznego i pomoc w zasypianiu, analogiczne zatem jak korzeń kozłka w stosowaniu tradycyjnym oraz liść melisy. Podobnie jak te dwa surowce oraz ich przetwory może szyszka chmielu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. W przeciwieństwie jednak do korzenia kozłka EMA nie informuje o potencjalnych działaniach niepożądanych, a równocześnie – inaczej jak ma to miejsce w monografii liścia melisy – nie odnajdujemy w monografii szyszki chmielu niepokojącej informacji: w badaniach in vitro i na zwierzętach dla wyciągów wodnych odnotowano efekt hamujący działanie hormonu tyreotropowego.
„Suplement 11.8”
Czytelnicy artykułu Nowe surowce zielarskie w „Farmakopei Europejskiej” pamiętają zapewne, że w „Suplemencie 11.8” opublikowana została zaledwie jedna nowa monografia – „Liść morwy białej”. Bardzo dużo natomiast pojawiło się monografii zmienionych – aż dwanaście, przy czym cztery to monografie „jeżówek”: wąskolistnej („Korzeń jeżówki wąskolistnej”), bladej („Korzeń jeżówki bladej”) oraz purpurowej („Ziele jeżówki purpurowej” i „Korzeń jeżówki purpurowej”). Także i tutaj mamy zamianę techniki chromatografii cieczowej cienkowarstwowej na technikę chromatografii cieczowej cienkowarstwowej wysokosprawnej.
Również w aspekcie analitycznym dokonano modyfikacji w monografii „Kora kasztanowca” („Hippocastani cortex”) o której pisaliśmy już na łamach „Aptekarza Polskiego” referując nowe monografie opublikowane w „Suplemencie 11.3” „Farmakopei Europejskiej”. Minęło zatem stosunkowo niewiele czasu od momentu ukazania się nowej monografii do jej ponownej publikacji w postaci zmienionej. Należy jednak zauważyć, że zmiany są niewielkie: otóż w metodyce oznaczania zawartości eskuliny (technika chromatografii cieczowej wysokosprawnej), nakazano sporządzać roztwór badany i roztwory porównawcze stosując fazę ruchomą, dzięki czemu unika się zakłóceń w czasie retencji eskuiny.
Patrz również: „Kora kasztanowca w zaleceniach Europejskiej Agencji Leków”
Zmiany w farmakopealnych „Definicjach”
Z pewnością jednak najciekawsze zmiany, które przyniósł „Suplement 11.8”, dotyczą – rzecz rzadka! – farmakopealnych definicji. Czytelnicy „Aptekarza Polskiego”, wertując dokładnie początkowe stronice drugiego tomu „Farmakopei Polskiej” zwrócili z pewnością uwagę na kilka surowców zielarskich, którym przypisano nietypową przynależność fitochemiczną:
– „Liść jesionu” („Fraxini folium”), nie mniej niż 2,5% sumy pochodnych kwasu hydroksycynamonowego, w przeliczeniu na kwas chlorogenowy;
– „Ziele mierznicy czarnej” („Ballotae nigrae herba”), nie mniej niż 1,5% sumy pochodnych kwasu orto-dihydroksycynamonowego, w przeliczeniu na akteozyd;
– „Korzeń łopianu” („Arctii radix”), nie mniej niż 2,0% sumy pochodnych kwasu hydroksycynamonowego, w przeliczeniu na kwas chlorogenowy (patrz więcej: „Kwartalny przegląd wiadomości z EDQM: 1/2022” i „Roślinne produkty lecznicze w terapii schorzeń skóry i drobnych ran”);
– „Liść babki lancetowatej” („Plantaginis lanceolatae folium”), nie mniej niż 1,5% sumy pochodnych kwasu orto-dihydroksycynamonowego, w przeliczeniu na akteozyd (patrz więcej: „Kompendium fitoterapii. Roślinne produkty lecznicze w kaszlu”);
– „Liść rozmarynu” („Rosmarini folium”), nie mniej niż 3% sumy pochodnych hydroksycynamonowych, w przeliczeniu na kwas rozmarynowy (patrz więcej: „Rekomendacje EMA dla roślinnych produktów leczniczych z liściem rozmarynu”).
W najnowszym „Suplemencie 11.8” opublikowano wszystkie wymienione powyżej monografie w zmienionej postaci. Metodyki analityczne pozostały te same, nie zmodyfikowano również działów opisujących kontrolę „Tożsamości”, „Badania” oraz „Zawartość”. Zmieniła się natomiast część definicji farmakopealnej w której określone zostały nazwy substancji czynnych. Obecnie będzie to każdorazowo: ortho-diphenolic compounds, czyli związki orto-difenolowe (o-difenole). W wyjaśnieniach dotyczących liścia rozmarynu, w materiałach dostępnych dla prenumeratorów „Farmakopei Europejskiej”, wyjaśniono, że nowe nazewnictwo jest bardziej trafne, bowiem w metodyce analitycznej (tzw. reakcja Arnowa) oznacza się nie tylko sumę pochodnych hydroksycynamonowych, ale ogólnie – związki orto-difenolowe.
Zakończenie
Powyższy przegląd monografii zmienionych jest najlepszym dowodem, jak wiele dobrego dzieje się w zakresie jakości „leków ziołowych”. Aby nadążyć za postępem nauki modyfikowane są i monografie farmakopealne i monografie zielarskie. W konsekwencji – coraz doskonalsze stają się również roślinne produkty lecznicze, a apteczne rekomendacje „leków ziołowych” zyskują dodatkowe oparcie i nabierają jeszcze bardziej aktualnego, nowoczesnego charakteru!
Omówienie suplementów 11.6-11.8 „Farmakopei Europejskiej” za nami, nie rozstajemy się jednak z „Farmakopeą Europejską” i jej wydawcą – EDQM. Już za miesiąc zaprosimy Czytelników „Aptekarza Polskiego” do wspólnego przeglądnięcia najnowszych zeszytów „Pharmeuropy”. A warto do nich regularnie zaglądać, jest to bowiem miejsce, gdzie prezentowane są projekty monografii farmakopealnych. Jeżeli chcemy wiedzieć, co za kilkanaście miesięcy zostanie opublikowane w „Farmakopei Europejskiej”, koniecznie trzeba czytać kwartalnik „Pharmeuropa”. Tak też i my uczynimy, natrafiając na wiele niespodzianek!
