W listopadzie 2016 r. Komisja Europejska w ramach procedury centralnej wydała 9 decyzji o dopuszczeniu do obrotu nowych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dotyczą one 4 nowych substancji czynnych (etekalcetyd, iksazomib – lek sierocy, olaratumab – lek sierocy, palbocyklib) oraz 6 substancji czynnych już stosowanych w lecznictwie. Produkty omówiono w ramach klasy ATC według WHO oraz substancji czynnej preparatu z uwzględnieniem wskazań i mechanizmu działania według Charakterystyki Produktu Leczniczego, pomijając inne szczegóły, które można znaleźć w witrynie internetowej Europejskiej Agencji Produktów Leczniczych (http://www.ema.europa.eu).
A – Przewód pokarmowy i metabolizm
A10 – Leki stosowane w cukrzycy; A10B – Leki obniżające poziom glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin; A10BD – Preparaty złożone doustnych leków obniżających poziom glukozy we krwi; A10BD19 – Linagliptyna i empagliflozyna
Linagliptin+empagliflozin: Glyxambi (Boehringer Ingelheim) jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.: w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii; jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu, ale podawanymi osobno.
Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2, ang. Sodium Glucose Linked Transporter 2). Nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR, ang. Glomerular Filtration Rate). Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.
Linagliptyna jest inhibitorem enzymu peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4) biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 tysięcy razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro.
C – Układ sercowo-naczyniowy
C01 – Leki stosowane w chorobach serca; C01E/C01EB – Inne preparaty stosowane w chorobach serca;
Ivabradine: Ivabradine Zentiva i Ivabradine JensonR (Jenson R+) to odpowiednio 5. i 6. zarejestrowana marka iwabradyny. Do sprzedaży w Polsce wprowadzono 2 marki: Procoralan (Servier) i od października 2016 Bixebra (Krka). Nie pojawiły się jeszcze na rynku: Corlentor (Servier), Ivabradine Anpharm.
Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej oraz w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.
Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Lek działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowokomorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory. Iwabradyna może mieć wpływ na prąd Ih w siatkówce, który bardzo przypomina prąd If w sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np. przy nagłych zmianach natężenia światła), częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeń widzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzenia są opisywane jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia.
G – Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe
G04 – Leki urologiczne; G04B – Leki urologiczne; G04BE – Preparaty stosowane w zaburzeniach erekcji
Sildenafil: Granpidam (Accord Healthcare) to 4. zarejestrowana marka syldenafilu ze wskazaniem do stosowania u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Do sprzedaży wprowadzono preparat Revatio (Pfizer), a nie pojawiły się jeszcze na rynku Mysildecard (Mylan) i Remidia (Polpharma). Leki zawierają syldenafil umieszczony przez WHO tylko w klasie G04BE – Leki stosowane w zaburzeniach erekcji, choć według wskazań dla tych preparatów bardziej pasowałaby klasa C01EB – Inne leki nasercowe.
Ponadto zarejestrowano 32 marki syldenafilu z zastosowaniem odpowiadającym klasie G04BE. Na rynek wprowadzono 25 marek: Maxigra (Polpharma), Viagra (Pfizer), od października 2009 Vizarsin (Krka), od lipca 2010 Sildenafil Actavis, od września 2010 Sildenafil Sandoz, od grudnia 2010 Sildenafil Medana (Medana Pharma), od stycznia 2011 Sildenafil Teva, od marca 2011 Falsigra (Polfarmex), od czerwca 2011 Sildenafil Ratiopharm i Vigrande (Zentiva; nastąpiła zmiana nazwy na Taxier, ale preparat pod nową nazwą jeszcze nie został wprowadzony do sprzedaży), od października 2011 Silfeldrem (+Pharma), od grudnia 2011 Sildenafil Apotex, od czerwca 2012 Sildenafil SymPhar (lek zarejestrowany pierwotnie pod nazwą Sildenafil Tecnimede), od października 2012 Lekap (Lekam; lek zarejestrowany pierwotnie pod nazwą Syldenafil Jubilant), od stycznia 2013 Sildenafil Ranbaxy, od października 2013 Yextor (Tactica Pharmaceuticals), od stycznia 2014 Sildenafil Hasco (Hasco-Lek), od marca 2014 Sildenafil Genoptim (Synoptis; lek zarejestrowany pierwotnie pod nazwą Sildenafil Jubilant), od stycznia 2015 Sildenafil Bluefish, od marca 2015 Silden (Sopharma), od czerwca 2015 Maxigra Go (Polpharma), od sierpnia 2015 Maxon (Adamed; lek zarejestrowany pierwotnie pod nazwą Sildenafilum Farmacom), od stycznia 2016 Sildenafil Accord (Accord Healthcare), od kwietnia 2016 Maxon Active (Adamed; pierwszy sildenafil dostępny bez recepty; lek zarejestrowany pierwotnie pod nazwą Sildenafilum Farmacom, a następnie Maxon), od maja 2016 Sildenafil Medreg, od czerwca 2016 Sildenafil Vitama (lek zarejestrowany pierwotnie pod nazwą Sildenafil Macleods) i od września 2016 Sildenamed (Axxon; lek wprowadzony od czerwca 2014 pod pierwotną nazwą Sildenafil Axxon).
Nie pojawiły się jeszcze w sprzedaży preparaty: Fildlata (Sigillata), Inventum (Aflofarm; lek zarejestrowany pierwotnie pod nazwą Xalugra), Licosil (Liconsa), Sildenafil Espefa, Sildenafil IBSA, Sildenafil Liconsa, Sildenafil Pfizer.
Skreślono z Rejestru: Amfidor (Egis), Ecriten (PharmaSwiss; lek był obecny na rynku od sierpnia 2011), Erasilton (Actavis; lek zarejestrowany pierwotnie przez firmę Sigillata pod nazwą Vilgendra), Rosytona (Actavis; lek był obecny na rynku od września 2013), Sildeagil (Sun-Farm), Sildenafil-1A Pharma, Sildenafil Ajanta Pharma, Sildenafil Arrow (Arrow Poland), Sildenafil Aspen, Sildenafil BMM Pharma, Sildenafil Mylan, Sildenafil Stada, Silnerton (Dolorgiet).
H – Leki hormonalne działające ogólnie, z wyłączeniem hormonów płciowych i insulin
H05 – Homeostaza wapnia; H05B – Antagoniści hormonów przytarczyc; H05BX – Inni antagoniści hormonów przytarczyc
Etecalcetide: Parsabiv (Amgen) jest wskazany do stosowania w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u hemodializowanych dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.
Głównym czynnikiem regulującym wydzielanie parathormonu jest receptor wykrywający wapń (receptor wapniowy) znajdujący się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycowego. Etelkalcetyd jest syntetycznym peptydem kalcymimetycznym powodującym zmniejszenie wydzielania parathormonu w wyniku wiązania z receptorem rozpoznającym wapń i jego aktywacji. Zmniejszenie stężenia parathormonu wiąże się z jednoczesnym zmniejszeniem stężenia wapnia i fosforanów w surowicy.
J – Leki przeciwzakaźne działające ogólnie
J05 – Leki przeciwwirusowe działające ogólnie; J05A – Bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe; J05AR – Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, połączenia; J05AR03 – Dizoproksyl tenofowiru i emtrycytabina
Tenofovir disoproxil+emtricitabine: Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva to 3. zarejestrowana marka leków o podanym składzie. Do sprzedaży wprowadzono Truvada (Gilead Sciences). Nie pojawił się jeszcze na rynku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva.
Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru – analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) – monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trójfosforan emtrycytabiny, jak i dwufosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria.
L – Leki przeciwnowotworowe i wpływające na układ odpornościowy
L01 – Leki przeciwnowotworowe; L01X – Inne leki przeciwnowotworowe
L01XC – Przeciwciała monoklonalne
Olaratumab: Lartruvo (Eli Lilly) jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu dorosłych pacjentów z mięsakami tkanek miękkich w stadium zaawansowanym, nie kwalifikujących się do radykalnego leczenia chirurgicznego ani radykalnej radioterapii, nieleczonych wcześniej doksorubicyną.
Olaratumab jest antagonistą receptora α płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-α; ang. Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alfa), którego ekspresję stwierdza się na komórkach nowotworowych i komórkach podścieliska. Olaratumab jest w pełni ludzkim celowanym przeciwciałem monoklonalnym należącym do podklasy 1 immunoglobuliny G (IgG1), wytwarzanym w komórkach mysich (NS0) metodą rekombinacji DNA, które wiąże się swoiście z PDGFR-α, hamując wiązanie PDGF AA, -BB i -CC oraz aktywację receptora. W wyniku tego olaratumab hamuje szlak sygnałowy PDGFR-α w komórkach nowotworowych i w komórkach podścieliska w warunkach in vitro. Ponadto wykazano, że w warunkach in vivo olaratumab zakłóca szlak PDGFR-α w komórkach nowotworowych i hamuje wzrost nowotworu.
Decyzją Komisji Europejskiej z 12 II 2015 substancja czynna leku Lartruvo została oznaczona jako lek sierocy w podanym wskazaniu. W okresie od 11 XI 2016 do 11 XI 2026 zapewniona jest 10-letnia wyłączność rynkowa.
L01XE – Inhibitory kinazy białkowej
Palbociclib: Ibrance (Pfizer) jest wskazany w leczeniu HR-dodatniego (receptor hormonalny), HER2-ujemnego (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2) raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami: w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy; w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po uprzedniej hormonoterapii. U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym hormonoterapię należy skojarzyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).
Palbocyklib jest wysoce selektywnym, odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDK) 4 i 6. Cyklina D1 i CDK4/6 są aktywowane poprzez różnorodne szlaki sygnałowe, co w konsekwencji prowadzi do proliferacji komórek. Poprzez hamowanie aktywności CDK4/6, palbocyklib zmniejsza proliferację komórek, blokując przejście cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S.
L01XX – Inne leki przeciwnowotworowe
Ixazomib: Ninlaro (Takeda) w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia.
Prekursor leku, cytrynian iksazomibu, ulega w warunkach fizjologicznych szybkiej hydrolizie do swojej biologicznie czynnej formy iksazomibu. Iksazomib jest doustnym, wysoce selektywnym i odwracalnym inhibitorem proteasomów. Wiąże się preferencyjnie z chymotrypsynopodobną aktywnością podjednostki beta 5 proteasomu 20S. Badania in vitro wykazały, że iksazomib pobudza aktywność szeregu komórek nowotworowych do apoptozy, a także właściwości cytotoksyczne iksazomibu w stosunku do komórek szpiczakowych u pacjentów, u których doszło do nawrotu po uprzednim zastosowaniu kilku schematów leczenia, w tym po zastosowaniu leczenia bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem. Skojarzone leczenie iksazomibem i lenalidomidem wykazało synergiczne działanie cytotoksyczne w liniach komórkowych szpiczaka mnogiego. Badanie in vivo wykazało działanie przeciwnowotworowe iksazomibu w różnych modelach nowotworowych ksenograftu, w tym w modelach szpiczaka mnogiego. Badanie in vitro wykazało, że iksazomib wpływa na aktywność komórek znajdujących się w mikrośrodowisku szpiku kostnego, w tym komórek śródbłonka naczyniowego, osteoklastów i osteoblastów.
Preparat Ninlaro uzyskał warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Decyzją Komisji Europejskiej z 27 IX 2011 substancja czynna leku Ninlaro została oznaczona jako lek sierocy w podanym wskazaniu. W okresie od 23 XI 2016 do 23 XI 2026 zapewniona jest 10-letnia wyłączność rynkowa.
Niektóre decyzje porejestracyjne Komisji Europejskiej:
- decyzja z 3 XI 2016 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Gilead Sciences) z 30 IX 2016, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Vitekta, zarejestrowanego 13 XI 2013 – substancja czynna: elwitegrawir, klasa J05AX;
- decyzja z 21 XI 2016 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Nanotherapeutics Bohumil) z 28 X 2016, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Celvapan, zarejestrowanego 4 III 2009 – substancja czynna: influenza vaccine [pandemiczna szczepionka przeciw grypie (H1N1) (cały wirion, namnażany na komórkach Vero, inaktywowany) A/California/07/2009 (H1N1)v], klasa J07BB.
Opracowanie: dr n. farm. Jarosław Filipek
Kierownik Działu Informacji o Produktach
Administrator Farmaceutycznej Bazy Danych
QuintilesIMS
2016-12-03
Krajowa Baza Produktów Ochrony Zdrowia (KBPOZ)
Źródła:
– klasyfikacja ATC i nomenklatura nazw substancji czynnych na podstawie opracowania WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (“Guidelines for ATC Classification and DDD assignment 2016”, Oslo 2015; “ATC Index with DDDs 2016”, Oslo 2015), ze zmianami i uzupełnieniami mającymi zastosowanie od stycznia 2016 – tłumaczenie własne;
– informacje rejestracyjne: “Community register of medicinal products for human use”; “Community list of not active medicinal products for human use”;
– informacje o wprowadzeniu produktu na rynek w Polsce: dane QuintilesIMS;
– opisy wskazań i mechanizmów działania: Charakterystyki Produktów Leczniczych;
– pozostałe opinie i komentarze: autorskie.
