We wrześniu 2017 r. Komisja Europejska w ramach procedury centralnej wydała 12 decyzji o dopuszczeniu do obrotu nowych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dotyczą one 6 nowych substancji czynnych (atezolizumab, awelumab – lek sierocy, dupilumab, midostauryna – lek sierocy, oksodotreotyd lutetu [177Lu] – lek sierocy, telotristat – lek sierocy) i 9 substancji czynnych już stosowanych w lecznictwie. Produkty omówiono w ramach klasy ATC według WHO oraz substancji czynnej preparatów z uwzględnieniem wskazań i mechanizmu działania według Charakterystyki Produktu Leczniczego, pomijając inne szczegóły, które można znaleźć w witrynie internetowej Europejskiej Agencji Produktów Leczniczych (http://www.ema.europa.eu).
A – Przewód pokarmowy i metabolizm
A07 – Leki przeciwbiegunkowe, leki o działaniu przeciwzapalnym/przeciwzakaźnym stosowane w chorobach jelit; A07X/A07XA – Inne środki przeciwbiegunkowe
Telotristat: Xermelo (Ipsen Pharma) jest wskazany do stosowania w leczeniu biegunki w przebiegu zespołu rakowiaka w skojarzeniu z analogami somatostatyny (SSA, ang. somatostatin analogue) u dorosłych, u których leczenie przy użyciu SSA nie zapewnia wystarczającego opanowania objawów. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna zwykle osiągana jest w ciągu 12 tygodni leczenia. U pacjentów, którzy w tym okresie nie odpowiedzą na leczenie, zaleca się ponowną ocenę korzyści z dalszego stosowania produktu. Ze względu na stwierdzoną dużą zmienność międzyosobniczą nie można wykluczyć, że u części pacjentów z zespołem rakowiaka może dojść do kumulacji produktu w organizmie. Nie zaleca się zatem przyjmowania większych dawek.
Zarówno prolek (ester etylowy telotristatu), jak i jego czynny metabolit (telotristat) są inhibitorami hydroksylaz L-tryptofanu (TPH1 i TPH2 — enzymów katalizujących reakcje limitujące szybkość biosyntezy serotoniny). Serotonina odgrywa kluczową rolę w regulacji kilku istotnych procesów fizjologicznych przewodu pokarmowego, w tym jego czynności wydzielniczej i motoryki, procesów zapalnych oraz czynności czuciowej, i jest ona wydzielana w nadmiernych ilościach u pacjentów z zespołem rakowiaka. Poprzez hamowanie aktywności obwodowych enzymów TPH1 telotristat zmniejsza wytwarzanie serotoniny, łagodząc tym samym objawy związane z zespołem rakowiaka.
Decyzją Komisji Europejskiej z 8 października 2009 substancja czynna została oznaczona jako sierocy produkt leczniczy w podanym wskazaniu, a w okresie od 20 września 2017 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową.
A16/A16A – Pozostałe produkty działające na przewód pokarmowy i metabolizm; A16AX – Różne środki działające na przewód pokarmowy i metabolizm
Trientine: Cuprior (gmp-orphan) jest przeznaczony do leczenia choroby Wilsona u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku ≥5 lat nietolerujących terapii D‑penicylaminą.
Trientyna jest środkiem chelatującym miedź, którego zasadniczy mechanizm działania polega na eliminacji wchłoniętej miedzi z organizmu poprzez utworzenie trwałego kompleksu, który jest następnie eliminowany poprzez wydalanie z moczem. Trientyna może także chelatować miedź w układzie pokarmowym i w ten sposób hamować wchłanianie miedzi.
D – Leki stosowane w dermatologii
D11/D11A – Inne preparaty dermatologiczne; D11AH – Środki stosowane przy zapaleniu skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów
Dupilumab: Dupixent (Sanofi-Aventis) jest wskazany do stosowania w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych pacjentów, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego.
Dupilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4 skierowanym przeciwko receptorowi alfa interleukiny 4 (IL-4), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA, hamującym przekazywanie sygnałów za pośrednictwem interleukiny 4 (IL-4) i interleukiny 13 (IL-13). Dupilumab hamuje przekazywanie sygnałów przez IL-4 poprzez receptor typu I (IL-4Rα/γc) oraz przekazywanie sygnałów przez zarówno IL‑4, jak i IL-13 poprzez receptor typu II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 są kluczowymi cytokinami typu 2 (do których należy Th2) związanymi z atopowym zapaleniem skóry.
J – Leki przeciwzakaźne działające ogólnie
J05 – Leki przeciwwirusowe działające ogólnie; J05A – Bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe;
J05AF – Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Entecavir: Entecavir Mylan i Entecavir Accord (Accord Healthcare) to odpowiednio 8. i 9. zarejestrowana marka entekawiru. Do sprzedaży wprowadzono lek oryginalny Baraclude (Bristol-Myers Squibb). Nie pojawiły się jeszcze na rynku: Entecavir Alvogen, Entecavir Glenmark, Entecavir Polpharma, Entecavir Sandoz, Entecavir Stada, Entecavir Teva. Leki wskazane są do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV).
J05AR – Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, połączenia;
J05AR06 – Emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru i efawirenz
Emtricitabine+tenofovir disoproxil+efavirenz: Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan to 4. zarejestrowana marka leków o podanym składzie. Do sprzedaży wprowadzono preparat Atripla (Bristol Myers-Squibb & Gilead Sciences). Nie pojawiły się jeszcze na rynku: Atrilesto (Teva), Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
J05AR22 – Emtrycytabina, alafenamid tenofowiru, darunawir i kobicystat
Emtricitabine+tenofovir alafenamide+darunavir+cobicistat: Symtuza (Janssen-Cilag) jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i masie ciała co najmniej 40 kg). Wytycznych do zastosowania produktu leczniczego Symtuza powinny dostarczyć wyniki badań genotypu.
Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1. Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząstek wirusa.
Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” cytochromu P450 należącego do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak darunawir, których biodostępność jest ograniczana, a okres półtrwania jest skracany przez metabolizm zależny od CYP3A.
Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny, który hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego DNA za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase, RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA.
Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A jest bardziej skuteczny niż dyzoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru, który hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA.
L – Leki przeciwnowotworowe i wpływające na układ odpornościowy
L01 – Leki przeciwnowotworowe; L01X – Inne leki przeciwnowotworowe;
L01XC – Przeciwciała monoklonalne
Atezolizumab: Tecentriq (Roche) jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów: z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem urotelialnym (UC) po wcześniejszej chemioterapii zawierającej związki platyny lub u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cis platyną; z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z mutacjami aktywującymi receptor naskórkowego czynnika wzrostu EGFR (ang. epidermal growth factor receptor) lub ALK-pozytywnymi (ang. anaplastic lymphoma kinase – kinaza chłoniaka anaplastycznego) mutacjami w guzie przed leczeniem produktem Tecentriq powinni otrzymać również leczenie ukierunkowane molekularnie.
Ekspresja liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1; PD-L = ang. programmed death-ligand, białko kodowane przez gen CD274) może występować na komórkach guza i (lub) na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, przyczyniając się do zahamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza. Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 i B7.1 znajdującymi się na komórkach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin.
Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc, skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Atezolizumab wiążąc się bezpośrednio z PD-L1 zapewnia podwójną blokadę dla receptorów PD-1 i B7.1 i uwalnia zahamowaną odpowiedź immunologiczną występującą za pośrednictwem PD-L1/PD-1, w tym reaktywację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej bez wywoływania działań cytotoksycznych zależnych od przeciwciał. Atezolizumab nie wpływa na interakcję PD-L2/PD-1, co pozwala na utrzymywanie się sygnałów hamujących występujących za pośrednictwem PD-L2/PD-1.
Avelumab: Bavencio (Merck Serono) jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem z komórek Merkla (ang. Merkel cell carcinoma, MCC).
Awelumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko immunomodulującemu ligandowi białka powierzchniowego, receptora programowanej śmierci typu 1 PD-L1 (PD-L = ang. programmed death-ligand, białko kodowane przez gen CD274), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Awelumab wiąże się z PD-L1 i blokuje interakcję między PD-L1 a receptorem programowanej śmierci typu 1 (PD-L1) i receptorami B7.1. Prowadzi to do zniesienia działania hamującego PD-L1 na cytotoksyczne limfocyty T CD8+, powodując przywrócenie odpowiedzi przeciwnowotworowej limfocytów T. Wykazano również, że awelumab pobudza lizę pierwotnych komórek guza z udziałem komórek NK (ang. natural killer) w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).
Decyzją Komisji Europejskiej z 14 grudnia 2015 awelumab został oznaczony jako sierocy produkt leczniczy w podanym wskazaniu, a w okresie od 20 września 2017 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową.
L01XE – Inhibitory kinazy białkowej
Midostaurin: Rydapt (Novartis Europharm) jest wskazany: w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną daunarubicyną i cytarabiną oraz konsolidacyjną dużymi dawkami cytarabiny, oraz u pacjentów z całkowitą odpowiedzią, a następnie jako monoterapia podtrzymująca u dorosłych pacjentów z noworozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML, ang. acute myeloid leukaemia) z mutacją genu FLT3; w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z agresywną mastocytozą układową (ASM, ang. aggressive systemic mastocytosis), mastocytozą układową z nowotworem układu krwiotwórczego (SM-AHN) lub białaczką mastocytarną (MCL, ang. mast cell leukaemia).
Midostauryna hamuje liczne receptory o aktywności kinaz tyrozynowych, w tym FLT3 i kinazę KIT. Hamuje szlak sygnałowy receptora FLT3 i indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego oraz apoptozę w komórkach białaczkowych z ekspresją zmutowanych receptorów FLT3 ITD lub TKD lub z nadmierną ekspresją receptorów typu dzikiego FLT3. Dane in vitro wskazują, że midostauryna hamuje receptory KIT z mutacją D816V przy ekspozycji uzyskanej u pacjentów (średnia uzyskana ekspozycja jest większa niż IC50). Dane in vitro wskazują, że receptory KIT typu dzikiego są w dużo mniejszym stopniu hamowane w tych stężeniach (średnia uzyskana ekspozycja mniejsza niż IC50). Midostauryna zakłóca przekazywanie sygnałów hamując receptor KIT z mutacją D816V, blokuje namnażanie się i przeżycie mastocytów oraz uwalnianie histaminy. Ponadto, midostauryna hamuje kilka innych receptorów o aktywności kinaz tyrozynowych, takich jak PDGFR (receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu ) lub VEGFR2 (receptor naczyniowo- śródbłonkowego czynnika wzrostu 2), a także członków rodziny PKC (kinazy białkowej C) należących do kinaz serynowo-treoninowych. Midostauryna wiąże się z domeną katalityczną tych kinaz i hamuje sygnały mitogenne odpowiednich czynników wzrostu w komórkach, powodując zatrzymanie wzrostu. Midostauryna w skojarzeniu z chemioterapeutykami (cytarabiną, doksorubicyną, idarubicyną i daunorubicyną) powodowała synergistyczne zahamowanie wzrostu linii komórkowych AML z ekspresją FLT3-ITD.
Decyzją Komisji Europejskiej z 29 lipca 2004 midostauryna została oznaczona jako sierocy produkt leczniczy w leczeniu białaczki szpikowej, a decyzją z 4 sierpnia 2008 została oznaczona jako sierocy produkt leczniczy w leczeniu mastocytozy i w okresie od 20 września 2017 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową w obu podanych wskazaniach.
N – Układ nerwowy
N03/N03A – Leki przeciwpadaczkowe; N03AX – Inne leki przeciwpadaczkowe
Lacosamide: Lacosamide Accord (Accord Healthcare) to 2. zarejestrowana marka lakosamidu. Do sprzedaży został wprowadzony lek oryginalny Vimpat (UCB Pharma).
Leki są wskazane w monoterapii oraz w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży (w wieku od 16 do 18 lat) z padaczką.
Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) należy do aminokwasów funkcjonalizowanych. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany. Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych. Ponadto lakozamid wiąże się z białkiem-2 pośredniczącym w odpowiedzi na kolapsynę (CRMP-2) – fosfoproteiną, która ulega ekspresji głównie w układzie nerwowym i bierze udział w różnicowaniu neuronalnym i regulacji wzrostu aksonów.
V – Preparaty różne
V10 – Radiofarmaceutyki lecznicze; V10X – Inne radiofarmaceutyki lecznicze; V10XX – Różne radiofarmaceutyki lecznicze
Lutetium [177Lu] oxodotreotide: Lutathera (Advanced Accelerator Applications) jest przeznaczony do leczenia nieoperacyjnych lub z przerzutami, postępujących, dobrze zróżnicowanych (G1 i G2) guzów neuroendokrynnych trzustki i przewodu pokarmowego (ang. gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, GEP-NETs) z ekspresją receptorów somatostatyny u dorosłych.
Oksodotreotyd lutetu (177Lu) wykazuje duże powinowactwo do podtypu 2. receptorów dla somatostatyny (SST2). Wiąże się z komórkami nowotworowymi, które wykazują nadekspresję receptorów SST2. Lutet177 (177Lu) jest radionuklidem emitującym promieniowanie β– o maksymalnym zakresie penetracji w tkankach wynoszącym 2,2 mm (średni zakres penetracji wynosi 0,67 mm), który jest wystarczający do zniszczenia docelowych komórek guza przy ograniczonym działaniu na sąsiednie zdrowe komórki.
Decyzją Komisji Europejskiej z 31 stycznia 2008 substancja czynna została oznaczona jako sierocy produkt leczniczy w podanym wskazaniu, a w okresie od 28 września 2017 ma zagwarantowaną 10‑letnią wyłączność rynkową.
Opracowanie: dr n. farm. Jarosław Filipek
Kierownik Działu Informacji o Produktach
Administrator Farmaceutycznej Bazy Danych
2017-10-12
Krajowa Baza Produktów Ochrony Zdrowia (KBPOZ)
Źródła:
– klasyfikacja ATC i nomenklatura nazw substancji czynnych na podstawie opracowania WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (“Guidelines for ATC Classification and DDD assignment 2017”, Oslo 2016; “ATC Index with DDDs 2017”, Oslo 2016), ze zmianami i uzupełnieniami mającymi zastosowanie w roku 2017 – tłumaczenie własne;
– informacje rejestracyjne: “Community register of medicinal products for human use”; “Community list of not active medicinal products for human use”;
– informacje o wprowadzeniu produktu na rynek w Polsce: dane QuintilesIMS;
– opisy wskazań i mechanizmów działania: Charakterystyki Produktów Leczniczych;
– pozostałe opinie i komentarze: autorskie.
