06.2019 – UE – nowe rejestracje.

W czerwcu 2019 r. Komisja Europejska w ramach procedury centralnej wydała 10 decyzji o dopuszczeniu do obrotu nowych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dotyczą one 12 substancji czynnych, w tym 4 nowych (awatrombopag, cemiplimab, pegylowany turoktokog alfa, talazoparyb) i 8 już stosowanych w lecznictwie. Produkty omówiono w ramach klasy ATC według WHO oraz substancji czynnej z uwzględnieniem wskazań i mechanizmu działania według Charakterystyki Produktu Leczniczego, pomijając inne szczegóły, które można znaleźć w witrynie internetowej Europejskiej Agencji Produktów Leczniczych (https://www.ema.europa.eu ).

B – Krew i układ krwiotwórczy

B02 – Leki przeciwkrwotoczne; B02B – Witamina K i inne hemostatyki;

B02BD – Czynniki krzepnięcia krwi

Coagulation factor VIII (turoctocog alfa pegol): Esperoct (Novo Nordisk) to 20. zarejestrowana marka ludzkiego czynnika VIII krzepnięcia krwi, w tym 7. rodzaj oraz 13. marka rekombinowanych ludzkich czynników VIII. Esperoct jest wskazany w leczeniu i profilaktyce krwawień u chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII) w wieku 12 lat i powyżej.

Turoktokog alfa to ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Jest oczyszczonym białkiem zawierającym 1445 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej 166 kDa. Zawiera skróconą domenę B (która składa się z 21 aminokwasów domeny B naturalnego czynnika VIII), bez jakichkolwiek innych modyfikacji sekwencji aminokwasowej. Substancja czynna pegylowany turoktokog alfa jest koniugatem białka turoktokog alfa połączonego kowalencyjnie z glikolem polietylenowym (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. PEG łączy się z przyłączonym do atomu tlenu glikanem w skróconej domenie B rFVIII turoktokogu alfa. Mechanizm działania pegylowanego turoktokogu alfa polega na zastąpieniu występującego w niewystarczającej ilości lub nieobecnego czynnika VIII u chorych na hemofilię A. Gdy dochodzi do aktywacji pegylowanego turoktokogu alfa przez trombinę w miejscu urazu, domena B, która obejmuje cząsteczkę PEG oraz region a3, odłączają się, tworząc aktywowany, rekombinowany czynnik VIII (rFVIIIa) o strukturze podobnej do natywnego czynnika VIIIa.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o odmiennych funkcjach fizjologicznych. Czynnik VIII, po podaniu pacjentowi z hemofilią, wiąże się z czynnikiem von Willebranda pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyspieszając konwersję czynnika X do aktywowanego czynnika X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu.

Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem układu krzepnięcia, w którym występuje obniżony poziom czynnika VIII:C lub jego brak, w wyniku czego dochodzi do krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą być samoistne lub w wyniku urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne pozwala na zwiększenie poziomu czynnika VIII w osoczu, na skutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i korekcji skłonności do krwawień.

Zarejestrowano wcześniej 6 rodzajów rekombinowanych ludzkich czynników VIII krzepnięcia krwi:

– damoctocog alfa pegol (1 marka): Jivi (Bayer);

– lonoctocog alfa (1 marka): Afstyla (CSL Behring);

– octocog alfa (6 marek): Advate (Baxter), Helixate Nexgen (Bayer), Iblias (Bayer), Kogenate Bayer, Kovaltry (Bayer), Recombinate (Shire);

– rurioctocog alfa pegol (1 marka): Adynovi (Baxalta Innovations);

– simoctocog alfa (2 marki): Nuwiq (Octapharma), Vihuma (Octapharma);

– turoctocog alfa (1 marka): NovoEight (Novo Nordisk).

Ponadto zarejestrowano 6 marek leków zawierających ludzki czynnik VIII krzepnięcia krwi wytwarzany z osocza ludzkich dawców. Do sprzedaży wprowadzono 4 marki: Emoclot (Kedrion), Haemoctin (Biotest), Octanate (Octapharma) i od września 2016 Beriate (CSL Behring).

Nie pojawiły się jeszcze na rynku: Octanate LV (Octapharma), Optivate (Bio Products Laboratory), Pharmavate (Pharma Innovations).

Ostatnio skreślono z Rejestru: Innovate (Biomed Lublin).

B02BX – Inne hemostatyki działające ogólnie

Avatrombopag: Doptelet (Dova) jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej małopłytkowości u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, którzy mają być poddani inwazyjnemu zabiegowi.

Awatrombopag jest aktywnym po podaniu doustnym, drobnocząsteczkowym agonistą receptora trombopoetyny (TPO), który stymuluje proliferację i różnicowanie megakariocytów z komórek progenitorowych szpiku kostnego, powodując w konsekwencji zwiększoną produkcję płytek krwi. Awatrombopag nie konkuruje z TPO o wiązanie z receptorem TPO i wywiera działanie addytywne z TPO na produkcję płytek krwi.

C – Układ sercowo-naczyniowy

C02 – Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi; C02K/C02KX – Inne leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi

Ambrisentan: Ambrisentan Mylan to 2. zarejestrowana marka ambrysentanu. Do sprzedaży od sierpnia 2012 wprowadzono Volibris (GlaxoSmithKline)

Ambrysentan jest wskazany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH) u dorosłych pacjentów sklasyfikowanych według WHO do klasy czynnościowej II i III, w tym w leczeniu skojarzonym, w celu poprawienia wydolności wysiłkowej. Wykazano jego skuteczność w idiopatycznym PAH (ang. IPAH), jak również w PAH związanym z chorobami tkanki łącznej.

Ambrisentan jest aktywnym po podaniu doustnym, należącym do pochodnych kwasu propionowego, selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ETA). Endotelina odgrywa istotną rolę w patofizjologii PAH. Ambrisentan blokuje podtyp receptorów ET_A, występujący głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych i miocytach mięśnia sercowego. Zapobiega to zachodzącej przy udziale endoteliny aktywacji drugiego układu przekaźników, która prowadzi do skurczu naczyń i proliferacji komórek mięśni gładkich. Oczekuje się, że selektywność ambrisentanu wobec receptorów ET_A w porównaniu z receptorami ET_B (jest około 4000 razy bardziej selektywny w stosunku do ET_A niż do ET_B) umożliwi zachowanie zachodzącego z udziałem receptorów ET_B wytwarzania substancji powodujących rozkurcz naczyń – tlenku azotu i prostacykliny.

L – Leki przeciwnowotworowe i wpływające na układ odpornościowy

L01 – Leki przeciwnowotworowe;

L01A – Środki alkilujące; L01AB – Sulfoniany alkilowe

Treosulfan: Trecondi (medac) to 2. zarejestrowana marka treosulfanu. Nie pojawił się jeszcze w sprzedaży Treosulfan Tillomed.

Treosulfan w skojarzeniu z fludarabiną jest wskazany do stosowania w ramach leczenia kondycjonującego przed allogenicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, alloHSCT) u dorosłych pacjentów z nowotworami złośliwymi i chorobami niezłośliwymi oraz u dzieci i młodzieży w wieku powyżej jednego miesiąca z nowotworami złośliwymi.

Treosulfan Tillomed jest wskazany do stosowania w paliatywnym leczeniu zaawansowanego nabłonkowego raka jajnika po co najmniej jednym rzucie terapii standardowej.

Treosulfan to prolek dwufunkcyjnego leku alkilującego wykazującego aktywność cytotoksyczną względem krwiotwórczych komórek prekursorowych. Aktywność treosulfanu wynika z samoistnego przekształcenia do monoepoksydowej postaci pośredniej i L-diepoksybutanu. Wytwarzane epoksydy alkilują centra nukleofilowe kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) i mają zdolność wytwarzania wiązań poprzecznych DNA, które uważa się za odpowiedzialne za zmniejszenie liczby komórek macierzystych i działania przeciwnowotworowego.

L01X – Inne leki przeciwnowotworowe;

L01XC – Przeciwciała monoklonalne

Cemiplimab: Libtayo (Regeneron) w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem kolczystokomórkowym skóry, którzy nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radykalnej radioterapii.

Cemiplimab wytwarzany metodą rekombinacji DNA w hodowli zawiesiny komórek jajnika chomika chińskiego (CHO – Chinese Hamster Ovary) jest przeciwciałem monoklonalnym będącym w pełni ludzką immunoglobuliną klasy G4 (IgG4), wiążącym się z receptorem programowanej śmierci (PD-1) i blokującym jego oddziaływanie z ligandami PD-L1 i PD-L2. Połączenie PD-1 z jego ligandami PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji w komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworowych i (lub) w innych komórkach w mikrośrodowisku nowotworu, prowadzi do zahamowania funkcji limfocytów T, takich jak proliferacja, wydzielanie cytokin i działanie cytotoksyczne. Cemiplimab nasila odpowiedzi ze strony limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie wiązania się PD-1 z ligandami PD-L1 i PD-L2.

L01XX – Inne leki przeciwnowotworowe

Talazoparib: Talzenna (Pfizer) jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z mutacjami germinalnymi w genach BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny (bez obecności receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2) miejscowo zaawansowany lub z przerzutami rak piersi. Pacjenci powinni być uprzednio poddani chemioterapii neoadjuwantowej/adjuwantowej, lub z powodu miejscowo zaawansowanego/przerzutowego raka piersi, opartej na antracyklinach i (lub) taksanach, chyba że nie kwalifikowali się do takiego leczenia. Pacjenci z (HR)‑dodatnim (z obecnością receptora hormonalnego) rakiem piersi powinni być uprzednio poddani hormonoterapii, chyba że nie kwalifikowali się do niej.

Talazoparyb jest inhibitorem dwóch enzymów PARP (poly(ADP-ribose) polymerase, PARP) – PARP1 i PARP2. Enzymy PARP są elementem szlaków sygnalizacyjnych odpowiedzi komórkowej na uszkodzenie DNA, na przykład naprawy DNA, transkrypcji genów i śmierci komórki. Inhibitory PARP (PARPi) wywierają działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe poprzez dwa mechanizmy, tj. hamowanie aktywności katalitycznej PARP i blokowanie PARP, ponieważ białko PARP związane z inhibitorem PARPi jest związane z uszkodzonym DNA, uniemożliwiając w ten sposób naprawę, replikację i transkrypcję DNA, tym samym powodując apoptozę i (lub) śmierć komórki. Zastosowanie talazoparybu w monoterapii wobec linii komórek nowotworowych wykazujących defekty w genach naprawy DNA prowadzi do zwiększonego poziomu białka γH2AX, będącego markerem pęknięć dwuniciowego DNA, i powoduje zmniejszenie proliferacji komórek i nasilenie apoptozy. Aktywność przeciwnowotworową talazoparybu obserwowano także w modelu raka piersi w przeszczepie ksenogenicznym pochodzącym od pacjenta (PDX, ang. patient-derived xenograft) z mutacjami w genach BRCA, w którym pacjent był wcześniej poddawany chemioterapii opartej na związkach platyny. W modelu tym talazoparyb zmniejszał wzrost guza nowotworowego i zwiększał poziom γH2AX oraz apoptozę w guzach.

L03/L03A – Środki pobudzające układ odpornościowy; L03AA – Czynniki pobudzające wzrost kolonii komórkowych

Pegfilgrastim: Grasustek (Juta) to 7. zarejestrowana marka pegfilgrastymu. Do sprzedaży wprowadzono 3 marki: Neulasta (Amgen; lek oryginalny), od października 2018 Pelgraz (Accord Healthcare) i od kwietnia 2019 Ziextenzo (Sandoz).

Nie pojawiły się jeszcze na rynku: Fulphila (Mylan), Pelmeg (Cinfa Biotech), Udenyca (ERA Consulting).

Filgrastym jest wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG) tworząc pegfilgrastym.

N – Układ nerwowy

N07 – Inne leki wpływające na układ nerwowy; N07B – Leki stosowane w leczeniu uzależnień; N07BC – Leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów;

Buprenorphine: Sixmo (Molteni) w postaci podskórnego implantu to 3. zarejestrowana w tej klasie marka buprenorfiny. Do sprzedaży od maja 2014 wprowadzono Bunorfin (Molteni) w postaci tabletek podjęzykowych. Nie pojawił się jeszcze na rynku Buvidal (Camurus) w postaci iniekcji podskórnych o przedłużonym uwalnianiu w 7 dawkach (4 niższe dawki do podawania raz na tydzień; 3 wyższe dawki do podawania raz na miesiąc).

Produkt leczniczy Sixmo jest wskazany w leczeniu wspomagającym w kompleksowym programie farmakologicznym, społecznym i psychologicznym leczenia uzależnienia od opioidów u dorosłych pacjentów stabilnych klinicznie, którzy wymagają nie więcej niż 8 mg/dobę buprenorfiny w postaci podjęzykowej. Sixmo należy stosować wyłącznie u pacjentów, którzy tolerują opioidy. Każda dawka składa się z czterech implantów umieszczanych podskórnie po wewnętrznej stronie ramienia. Implanty Sixmo są przeznaczone do wszczepienia na okres 6 miesięcy leczenia i zapewniają stałe dostarczanie buprenorfiny do organizmu. Są usuwane po upływie sześciu miesięcy.

Buprenorfina jest częściowym agonistą/antagonistą receptorów opioidowych wiążącym się z receptorami μ (mi) i κ (kappa) w mózgu. Jej działanie w leczeniu wspomagającym uzależnienia od opioidów jest przypisywane powoli odwracalnemu wiązaniu z receptorami μ, co w dłuższym okresie minimalizuje potrzebę przyjmowania innych opioidów. Podczas klinicznych badań farmakologicznych u pacjentów uzależnionych od opioidów obserwowano pułapowe działanie buprenorfiny na wiele parametrów farmakodynamiki i bezpieczeństwa stosowania. Buprenorfina ma względnie szerokie okno terapeutyczne ze względu na swe właściwości częściowego agonisty/antagonisty, które łagodzą hamowanie czynności układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

R – Układ oddechowy

R03 – Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych; R03A – Leki adrenergiczne, preparaty wziewne; R03AL – Leki adrenergiczne w połączeniu z  lekami przeciwcholinergicznymi, włączając potrójne połączenia z kortykosteroidami; R03AL08 – Wilanterol, bromek umeklidynium i furoinian flutykazonu

Vilanterol+umeclidinium bromide+fluticasone furoate: Temybric Ellipta (GlaxoSmithKline) jest wskazany do podtrzymującego leczenia u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) stopnia umiarkowanego do ciężkiego, u których stosowanie leczenia wziewnym kortykosteroidem w skojarzeniu z długo działającym β2-agonistą lub długo działającym β2-agonistą w skojarzeniu z długo działającym antagonistą receptora muskarynowego jest niewystarczające (w celu uzyskania informacji o skuteczności w kontrolowaniu objawów i zapobieganiu zaostrzeniom).

Wcześniej zarejestrowano 2 bliźniacze preparaty: Trelegy Ellipta (GlaxoSmithKline) i Elebrato Ellipta (GlaxoSmithKline).

Furoinian flutykazonu, umeklidynium i wilanterol to skojarzenie syntetycznego wziewnego kortykosteroidu, długo działającego antagonisty receptora muskarynowego i długo działającego agonisty receptora beta₂-adrenergicznego (ICS/LAMA/LABA). Po inhalacji przez usta, umeklidynium i wilanterol działając miejscowo w drogach oddechowych, w odrębnych mechanizmach, powodują rozszerzenie oskrzeli, a furoinian flutykazonu zmniejsza stan zapalny.

Inhalator Ellipta, umieszczony w zasobniku, zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej z 14 lub 30 dawkami (na 14 lub 30 dni stosowania). Na jednym pasku każde zagłębienie blistra zawiera furoinian flutykazonu, na drugim pasku każde zagłębienie blistra zawiera umeklidynium (w postaci bromku) i wilanterol (w postaci trifenylooctanu). Każda dawka dostarczona zawiera 3 substancje czynne podane z 2 komór na paskach inhalatora.

V – Preparaty różne

V09 – Radiofarmaceutyki diagnostyczne; V09A – Ośrodkowy układ nerwowy; V09AB – Związki zawierające jod [¹²³I]

Iodine ioflupane [¹²³I]: Striascan (Cis bio) to 2. zarejestrowany środek zawierający joflupan [¹²³I]. Do sprzedaży wprowadzono Datscan (GE Healthcare).

Striascan wskazany jest do wykrywania zmniejszenia liczby funkcjonalnych dopaminergicznych zakończeń neuronalnych w prążkowiu: u dorosłych pacjentów z klinicznie niejasnymi zespołami parkinsonowskimi, na przykład tych na wczesnym etapie, w celu odróżnienia drżenia samoistnego od zespołów parkinsonowskich powiązanych z idiopatyczną chorobą Parkinsona, zanikiem wieloukładowym i postępującym porażeniem nadjądrowym – Striascan nie pozwala na rozróżnienie choroby Parkinsona, zaniku wieloukładowego oraz postępującego porażenia nadjądrowego; u dorosłych pacjentów ułatwia różnicowanie prawdopodobnego rozpoznania otępienia z obecnością ciałek Lewy’ego oraz choroby Alzheimera – Striascan nie pozwala na różnicowanie otępienia z obecnością ciałek Lewy’ego oraz otępienia w przebiegu choroby Parkinsona.

Joflupan jest analogiem kokainy. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że joflupan wiąże się z wysokim powinowactwem z presynaptycznym transporterem dopaminy i wobec tego znakowany radioaktywnie joflupan [¹²³I] można stosować jako marker zastępczy do badania integralności neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej i w prążkowiu. Joflupan wiąże się również z transporterem serotoniny na neuronach 5-HT, lecz z mniejszym powinowactwem (średnio 10-krotnie). Brak danych dotyczących drżenia innego typu niż drżenie samoistne.

Niektóre decyzje porejestracyjne Komisji Europejskiej:

• decyzja z 6 VI 2019 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Aventis Pharma) z 18 IV 2019, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Ketek, zarejestrowanego 9 VII 2001 – substancja czynna: telithromycin, klasa: J01FA;
• decyzja z 6 VI 2019 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (HCS) z 6 V 2019, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Clopidogrel HCS, zarejestrowanego 28 X 2010 – substancja czynna: clopidogrel, klasa: B01AC;
• decyzja z 25 VI 2019 dotycząca wycofania, na wniosek posiadacza (Pfizer) z 14 III 2019, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi Palonosetron Hospira, zarejestrowanego 8 IV 2016 – substancja czynna: palonosetron, klasa: A04AA.

Opracowanie: dr n. farm. Jarosław Filipek

Kierownik Działu Informacji o Produktach

Administrator Farmaceutycznej Bazy Danych BAZYL

IQVIA

2019-07-26

Krajowa Baza Produktów Ochrony Zdrowia (KBPOZ)

Źródła:

– klasyfikacja ATC i nomenklatura nazw substancji czynnych na podstawie opracowania WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (“Guidelines for ATC Classification and DDD assignment 2019”, Oslo 2018; “ATC Index with DDDs 2019”, Oslo 2018), ze zmianami i uzupełnieniami mającymi zastosowanie w roku 2018 – tłumaczenie własne;

– informacje rejestracyjne: “Union Register of medicinal products for human use”; “Union Register of not active medicinal products for human use”;

– informacje o wprowadzeniu produktu na rynek w Polsce: dane IQVIA;

– opisy wskazań i mechanizmów działania: Charakterystyki Produktów Leczniczych;

– pozostałe opinie i komentarze: autorskie.