Program nauczania nie przewidywał nauki łaciny ani greki, nie przygotowywał do zdania matury, ani do podjęcia studiów wyższych. W szkole, nauczyciel matematyki zauważył niezwykły talent chłopca i zaczął udzielać mu dodatkowych lekcji. Po zakończeniu nauki w szkole zawodowej rozpoczął praktyczną naukę zawodu u zegarmistrza, pana Godailler. Zegarmistrzowska praktyka zawodowa chłopca została przerwana przez wybuch wojny francusko-pruskiej i powrót rodziny Moissan do Paryża. Za namową ojca, chłopak podjął się nauki kolejnego praktycznego fachu – prowizora farmacji. Ponieważ nie miał matury i nie mógł podjąć studiów uniwersyteckich, uczył się na praktyce w aptece pana Baudry. W 1874 roku zdał małą maturę i zapisał się na studia pierwszego stopnia do Ecole de Pharmacie. Kariera naukowa Henri Moissana rozpoczęła się dzięki koledze ze studiów, Jules’owi Plique’owi, który załatwił mu fuchę w laboratorium Muzeum Historii Naturalnej, w pracowni znanego chemika Edmonda Frémy. To w tym laboratorium Henri zetknął się po raz pierwszy ze związkami fluoru. Po pół roku przeniósł się do laboratorium Pierre’a Paula Dehéraina, agronoma i badacza fizjologii roślin. Pierre Paul Dehérain zachęcił młodego Moissana do zdania pełnej matury i rozpoczęcia studiów uniwersyteckich, które ostatecznie ukończył w 1879. W 1882 Henri Moissan ożenił się z córką aptekarza, Marie Léonie Lugan, którą poznał dzięki swojemu niezastąpionemu koledze Jules’owi. Trzeba przyznać, że aptekarska córka doskonale wspierała swojego męża w jego pracy, bo okres szczęśliwego małżeństwa z nią był również czasem jego najbardziej owocnej pracy naukowej. Jego zainteresowania były bardzo szerokie, a dokonaniami i nagrodami można by obdzielić wielu. Efektem jego pracy naukowej było między innymi skonstruowanie elektrycznego pieca łukowego, synteza sztucznego diamentu, otrzymanie karbidu i innych węglików, wodorków, borków, krzemków wielu metali. Był autorem ponad trzystu oryginalnych prac, członkiem licznych towarzystw naukowych, wykładowcą, profesorem i pierwszym francuskim laureatem Nagrody Nobla w dziedzinie chemii. Tę wyjątkową nagrodę farmaceuta – zegarmistrz otrzymał w 1906 za swoją mrówczą pracę nad wyizolowaniem i zbadaniem wolnego fluoru.
Istnienie fluoru jako pierwiastka chemicy podejrzewali już ponad sto lat przed jego otrzymaniem. Związki fluoru były natomiast już znane od kilku stuleci. Pierwsza historyczna wzmianka o związkach fluoru pochodzi z dzieła Georgiusa Agricoli De Re Metallica (O górnictwie i hutnictwie).
Georgius Agricola urodził się w 1494 w saksońskim Glauchau, a zmarł w 1555 roku w Chemnitz. Agricola był prawdziwym człowiekiem Renesansu, odebrał ogólnohumanistyczne wykształcenie z siedmiu sztuk wyzwolonych (gramatyka, logika, retoryka, geometria, arytmetyka, astronomia, muzyka) i medycyny. Wykonywał pracę lekarza, aptekarza i burmistrza, a z zamiłowania był… metalurgiem, górnikiem i hutnikiem. Georgius Agricola opisał w swoim dziele zastosowanie fluorytu (fluorku wapnia) jako topnika. To właśnie od tej cechy, obniżania temperatury topnienia pochodzi nazwa fluor, od fluere „płynąć”.
Dalsze udokumentowane badania nad związkami fluoru pochodzą od Andreasa Sigismunda Marggraffa (1709-1782), syna berlińskiego aptekarza. Marggraff potraktował fluoryt kwasem siarkowym i zaobserwował, że z mieszaniny wydziela się gaz, który niszczy mu szkło laboratoryjne. Ze związkami fluoru zetknął się również znany szwedzki farmaceuta i chemik Carl Wilhelm Scheele. Analizował on pracę XVII wiecznego mistrza szklarstwa Heinricha Schwannharda, który opisywał, że podczas pracy z kwasem siarkowym i fluorytem wydziela się gaz, który powoduje zmętnienie szkła. Scheele nazwał ten żrący gaz „kwasem fluorowym”.
Z początkiem XIX wieku, wśród wielkich chemików epoki rozgorzała dyskusja na temat gazu wydzielającego się z fluorytu, jego natury i właściwości. Louis Jacques Thénard i Joseph Louis Gay Lussac próbowali otrzymywany gaz rozłożyć, ponieważ zgodnie z teorią Lavoisiera spodziewali się znaleźć w żrącym, kwasowym gazie tlen. Nie udało się to jednak żadnemu z nich. Badaniami nad związkami fluoru zainteresował się również André-Marie Ampère, znany francuski matematyk i fizyk. Genialny fizyk – samouk zasugerował elektrolizę jako metodę rozkładu „kwasu fluorowego”. Swoimi przemyśleniami podzielił się z Humphry’m Davy’m, uznanym angielskim chemikiem. Ampère słusznie podejrzewał, że fluorowodór to związek wodoru z nieznanym pierwiastkiem, analogiem chloru. Ampère ukuł nawet nazwę dla tego nieznanego pierwiastka – „fluor”. Niedługo zresztą po ochrzczeniu nieznanego jeszcze pierwiastka fluorem, zaproponował jednak inną nazwę „ftor” (phtore) od greckiego słowa „niszczyć”. Faktycznie, fluor, a konkretnie fluorowodór i fluorokrzemowodór, które najczęściej wydobywały się z aparatury XIX wiecznych chemików zbierały śmiertelne żniwo. Zatruciu podczas prób nad wyizolowaniem fluoru uległ belgijski chemik Paulin Louyet (1818-1850) i jego francuski kolega Jérôme Nicklès. Obaj zostali znalezieni martwi w swoim laboratorium, a ich ciała nosiły ślady poważnych oparzeń chemicznych. Irlandzcy bracia chemicy, Thomas i George Knox ulegli bardzo ciężkiemu zatruciu, co uczyniło z nich inwalidów, Humphry Davy, Joseph Luis Gay Lussac, Louis Jacques Thénard, Edmond Frémy doznali chemicznych oparzeń oczu i dróg oddechowych, a sam odkrywca wolnego fluoru, Henri Moissan ulegał wielokrotnemu zatruciu i oparzeniu fluorowodorem. Moissan podsumowując swoją pracę nad fluorem powiedział, że fluor skrócił jego życie o 10 lat.
W Europie trwała ostra rywalizacja pomiędzy naukowcami, komu pierwszemu uda się wyizolować wolny fluor. Otrzymano już chlor, jod i brom. Prawo okresowości Dymitra Mendelejewa znane było od 1869 roku, czekano więc jeszcze tylko na fluor. Humphry Davy próbował poddawać elektrolizie fluorowodór, ale z powodu obecności wody, z marnym skutkiem, Edmond Frémy próbował z rozkładem fluorowodorku potasu KF×HF, z elektrolizą stopionego CaF2, ale z nieznanych mu przyczyn technicznych nie udawało mu się otrzymać wolnego fluoru. Henri Moissan znał dobrze wyniki eksperymentów swoich konkurentów i w 1884 przystąpił do pracy. Skonstruował platynową aparaturę, na którą składała się platynowa U-rurka, korki z fluorytu, platynowe i platynowo-irydowe elektrody oraz chłodzenie układu chlorkiem metylu do -25°C. Poddał w niej elektrolizie roztwór fluorku potasu w bezwodnym fluorowodorze. Udało się! Ogłosił swoje odkrycie w Akademii Nauk 28 czerwca 1886 roku. Komisja złożona z Jules’a Henri Debray, Marcelina Berthelota i byłego profesora Moissana – Edmonda Frémy przyjechała do jego laboratorium, aby obejrzeć ten spektakularny eksperyment i… nie udało się. Panowie rozjechali się do domów. Moissan poszukując przyczyn kompromitacji, zdał sobie sprawę, że do mieszaniny nie dodał fluorku potasu, a sam fluorowodór nie przewodzi prądu. Komisja ostatecznie pofatygowała się do Moissana miesiąc później i tym razem pokaz się udał. Edmond Frémy wspaniałomyślnie skomentował sukces swojego byłego studenta słowami: „Profesor jest zawsze szczęśliwy, gdy widzi, że jego student zaszedł wyżej i dalej niż on sam”. 10 grudnia 1906 roku, Henri Moissan otrzymał za wyizolowanie fluoru i prace nad elektrycznym piecem łukowym Nagrodę Nobla, pokonując w rywalizacji Dymitra Mendelejewa. Sam laureat nie cieszył się zbyt długo ze swojego sukcesu, zmarł 20 lutego 1907 roku na zwykłe zapalenie wyrostka robaczkowego w wieku zaledwie 55 lat.
Mimo iż chemia związków fluoru rozpoczęła się już w drugiej połowie XIX wieku, to jej prawdziwie dynamiczny rozwój nastąpił w latach dwudziestych XX wieku. Wcześniej znane były przede wszystkim związki nieorganiczne fluoru, ale fluor swą prawdziwą, trwającą do dziś karierę zawdzięcza chemii organicznej. W 1926 roku były asystent Moissana, Paul Lebeau otrzymał tetrafluorek węgla w reakcji fluoru z grafitem. Reakcja ta zostaje dokładnie wyjaśniona i opisana przez niemieckiego farmaceutę i chemika Otto Ruffa. W 1927 roku niemiecki chemik, Günter Schiemann, opracował metodę fluorowania pierścienia aromatycznego poprzez podstawienie grupy aminowej. W 1936 roku Hans Billroth Gottlieb wprowadził fluor do pierścienia aromatycznego poprzez reakcję wymiany chloru na fluor w pierścieniu aromatycznym z fluorkiem potasu jako katalizatorem. Reakcje chemiczne odkryte przez tych chemików były niezbędne do rozwoju związków fluoroorganicznych, a tym samym uzyskania wielu materiałów, leków i substancji bez których trudno byłoby wyobrazić sobie współczesny świat.
W 1928 roku, producent lodówek General Motors szukał nowego, niepalnego, nietoksycznego środka chłodzącego do swoich lodówek. Firma uznała, że stosowanie butanu, dwutlenku siarki czy amoniaku jest z oczywistych względów zbyt niebezpieczne, aby te środki mogły znaleźć się z domach, szpitalach i restauracjach. W tym celu podjęła ona współpracę z firmą E.I. du Pont de Neamours Company (dzisiaj DuPont). W 1930 roku na rynku pojawiły się pierwsze owoce współpracy tych dwóch firm – freony. Freony to związki fluoru, chloru i węgla, stąd nazywane są też w skrócie CFC, od angielskiej nazwy chlorofluorocarbon. Pod normalnym ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej występują w stanie gazowym, łatwo ulegają sprężaniu, co najważniejsze są niepalne i praktycznie nietoksyczne. Chemiczna odporność związków fluoroorganicznych wynika z silnego wiązania węgiel-fluor, będącego następstwem jego polaryzacji i silnego wzajemnego przyciągania się atomów. Pierwszym zastosowanym przemysłowo freonem jest trichlorofluorometan, znany także pod nazwą freon-11 lub CFC-11. Potem pojawiły się kolejne, dichlorodifluorometan – freon 12 i chlorotrifluorometan – freon 13, trichlototrifluoroetan – freon 113, 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroetan – freon 114. Numery poszczególnych freonów odnoszą się do ilości węgla, wodoru i fluoru w cząsteczce, cyfra pierwsza oznacza ilość węgla minus jeden, cyfra druga ilość wodoru plus jeden, a trzecia cyfra to ilość fluoru. Tak więc numer 113 oznacza, że w cząsteczce są dwa atomy węgla, nie ma w niej wodoru i są trzy fluory. Freony podbiły świat i były stosowane nie tylko jako środek chłodniczy do lodówek, ale także jako środki gaśnicze (halony), środki ekspandujące do spieniania tworzyw sztucznych i jako propelenty do aerozoli, także tych leczniczych. Produkcja freonów rozwijała się bardzo dynamicznie do końca lat osiemdziesiątych XX wieku, kiedy ostatecznie udowodniono, że są one odpowiedzialne za zanikanie warstwy ozonowej w atmosferze. Freony rozkładają się pod wpływem promieniowania ultrafioletowego tworząc rodniki chloru, które są katalizatorami rozkładu ozonu. W 1987 roku w Montrealu podpisano międzynarodowe porozumienie w sprawie ograniczenia produkcji i stosowania CFC, które weszło w życie w 1989 roku. Protokół ten był w kolejnych latach rozszerzany o kolejne substancje, które powodują zubożenie warstwy ozonowej. Dla przemysłu farmaceutycznego protokół z Montrealu oznaczał, że trzeba będzie znaleźć nowe propelenty w aerozolach lub zupełnie nowe metody dozowania leków wziewnych. Wśród najbardziej obiecujących związków były oczywiście związki fluoru – 1,1,1,2-tetrafluoroetan oraz 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Fluorowęglowodory, zwane HFA od angielskiego hydrofluoroalkane mają nazewnictwo analogiczne z CFC, gdzie HFA posiadają numery np. HFA 227 to 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, a HFA 134a to 1,1,1,2- tetrafluoroetan. Pierwsza liczba w trójcyfrowym kodzie oznacza ilość atomów węgla minus jeden, druga ilość atomów wodoru plus jeden, a ostatnia ilość atomów fluoru, litera a, to określenie konkretnego izomeru. Biorąc do ręki jakikolwiek dozowany aerozol leczniczy, stosowany w leczeniu takich chorób jak astma lub POCHP, z pewnością będziemy trzymali w ręce pojemnik z HFA 134a, rzadziej HFA 227. W swojej budowie chemicznej bardzo podobne do CFC są gazy anestetyczne takie jak halotan, izofluran, enfluran czy desfluran. W swoich cząsteczkach mogą zawierać dodatkowo brom.
Halotan, czyli 2-bromo-2-chloro-1,1,1-trifluoroetan został zsyntetyzowany w 1951 roku przez Charlesa Sucklinga, a wprowadzony do lecznictwa w 1956 w Wielkiej Brytanii. Halotan miał być mniej toksyczną i niepalną odpowiedzią na ówcześnie dostępne anestetyki takie jak eter dietylowy czy chloroform.
Produkcja freonów rozwijała się, gdy zupełnie przypadkiem, zatrudniony w DuPont chemik Roy J. Plunkett odkrył w 1938 roku w schłodzonym zbiorniku tetrafluoroetylenu TFE biały, nieprzylegający do ścian proszek. Tą substancją był polimer tetrafluoroetenu – politetrafluoroetylen (PTFE). Nowy polimer był niezwykle odporny na temperaturę i był bierny chemicznie. Był więc idealnym materiałem do zadań specjalnych. PTFE miał tak doskonałe właściwości i był tak drogi, że początkowo miał zastosowanie wyłącznie wojskowe. PTFE i sam fluor odegrał swoją niebagatelną rolę podczas II wojny światowej w tajnym, amerykańskim projekcie wojskowym Manhattan. Projekt przewidywał wyprodukowanie bomby atomowej, w której materiałem rozszczepialnym miał być uran U235. Uran to mieszanina izotopów, w której przeważa słabo promieniotwórczy uran U238. Potrzebnego do skonstruowania bomby atomowej uranu U235 jest w naturalnym złożu mniej niż jeden procent, dlatego należało opracować metodę jego wyizolowania. Uran przeprowadzono we fluorek uranu UF6, w którym fluorek uranu U235 jest lżejszy i można go oddzielić metodami fizycznymi od fluorku uranu U238 (dyfuzja lub wirowanie). Oczywiście środowisko reakcji było wybitnie agresywne i żadna aparatura tego nie wytrzymywała, do czasu aż nie spróbowano uszczelek z PTFE i środków smarnych z fluorowęglowodorów. Owoc tego tajnego projektu został zrzucony na Nagasaki i Hiroszimę 6 i 9 sierpnia 1945 roku, zabijając bezpośrednio ponad sto tysięcy ludzi. Po zakończeniu wojny, PTFE został zarejestrowany w 1948 roku przez firmę DuPont jako teflon i pod tą nazwą tworzywo przyjemnie kojarzy się nam z artykułami gospodarstwa domowego.
Okres powojenny to rozwój fluorowanych węglowodorów i ich polimerów. Fluorek poliwinylidenu PVDF, fluorek poliwinylu PVF i kopolimery mieszane tetrafluoroetylenu, fluorku winylu i fluorku winylidenu z etylenem lub propylenem to tylko niewielka część tworzyw sztucznych zawierających fluor. Powłoki chemoodporne i hydrofobowe, środki smarne, materiały konstrukcyjne, uszczelki i membrany to tylko niektóre z licznych zastosowań tych tworzyw. Z fluorowanych polimerów produkuje się także biomateriały do implantów i różnego typu kaniul. Szczególne zastosowanie fluorowane polimery mają w produkcji implantów naczyniowych, siatek chirurgicznych i materiałów szewnych.
Powojenny rozwój farmakologii i chemii leków zaowocował także pojawieniem się wielu leków, ale już w nowej, „fluorowanej” odsłonie. Silne wiązanie węgiel-fluor w cząsteczce, elektroujemność i niewielkie rozmiary atomu powodują, że substancje zawierające fluor są bardzo stabilne. Ponadto obecność fluoru zmniejsza lipofilowość związku, a tym samym podatność na działanie wątrobowych enzymów mikrosomalnych – cytochromu P450. Podstawienie fluoru w miejscach „atakowanych” przez enzymy mikrosomalne skutecznie blokuje ich działanie, ale nie powoduje braku wiązania leku z białkami docelowymi. Dlatego więc metabolizm fluorowanych pochodnych jest bardzo powolny, a okres półtrwania wydłużony. Obecność fluoru w cząsteczce wpływa również na biodostępność leków poprzez moderowanie stałej dysocjacji leku, w zależności od jego pierwotnej natury, kwasowej czy zasadowej, co również wpływa na dostępność biologiczną. Pierwszą fluorowaną substancją leczniczą był fludrokortyzon otrzymany w 1954 roku, kolejny był fluorouracyl wprowadzony w 1957 roku. Leki te rozpoczęły triumfalny pochód fluoru w farmakologii, który trwa do dziś. Najpopularniejsze dziś leki, z różnych grup terapeutycznych, zawierające fluor to fluoksetyna, ciprofloksacyna, flutikazon, atorwastatyna, lanzoprazol, fluwoksamina, fulwestrant, sorafenib, kapecytabina, paliperidon, ezetinib, rosuwastatyna… Wydaje się, że nie jest chyba możliwe wypuszczenia na rynek „farmaceutyczny hitu”, który nie zawierałby fluoru!
Pomijając całe bogactwo profilów farmakologicznych związków fluoroorganicznych, należy wspomnieć o tym, że są one jednymi z najbardziej obiecujących substancji pomocniczych w tworzeniu formulacji leków. Zdarza się bowiem, że istnieje już skuteczna i bezpieczna substancja lecznicza, tylko, że jej dostępność biologiczna dla pewnych narządów jest znikoma. Przykładem są leki do oczu, gdzie podanie substancji leczniczej jest ograniczone przez wiele czynników anatomicznych i fizjologicznych np. przez małą pojemność worka spojówkowego, wynoszącą mniej niż 15-20 mikrolitrów, połączenie woreczka łzowego z jamą nosową przewodem nosowo-łzowym, odruch mrugania, rozcieńczanie leku przez łzy, wysoką wrażliwość oka na podrażnienia chemiczne i mechaniczne. Jak dostarczyć lek, którego skuteczna dawka zmieści się w 20 mikrolitrach? Czy będzie on rozpuszczał się w wodzie czy w oleju? Jakie będzie pH, ciśnienie osmotyczne, lepkość? Czy będzie upośledzał czasowo widzenie? Czy będzie wywoływał łzawienie? Doprawdy, można dysponować doskonałą substancją, tylko, że nie ma jej jak podać do oka… Związki fluoroorganiczne i tutaj okazały się rozwiązaniem. Semifluorowane węglowodory, czyli takie, gdzie połowa łańcucha węglowego jest zapełniona fluorem, a druga część wodorem, o wzorze ogólnym F(CF2)n(CH2)mH to środki powierzchniowoczynne o zastosowaniach farmaceutycznych. Bezbarwne, bierne chemicznie, nietoksyczne, zdolne rozpuścić substancję, która zwykle do tej pory się nie rozpuszczała i dostarczyć ją bezpiecznie do oka. Ale zanim pojawiły się semifluorowane węglowodory, na rynku obecne były już znane od dawna ciekłe perfluorowane węglowodory PFCL, związki z wysyconym fluorem łańcuchem węglowym. Perfluorowane węglowodory są znane od lat sześćdziesiątych XX wieku i oprócz chemicznej i metabolicznej bierności, posiadają jedną interesującą cechę – potrafią rozpuszczać tlen proporcjonalnie do jego ciśnienia parcjalnego. Perfluorodekalina została zastosowana jako pierwszy substytut krwi, a właściwie subsytut funkcji przenoszenia tlenu przez krew. Produkt z perfluorodekaliną wszedł na rynek na początku lat osiemdziesiątych w Stanach Zjednoczonych jako Fluosol DA. Mimo wielkich nadziei związanych z tym preparatem, został on ostatecznie wycofany z rynku na początku lat dziewięćdziesiątych ze względu na trudności w przygotowaniu i przechowywaniu. Jako substancje „odporne” na metabolizm, PFC ulegają kumulacji w układzie siateczkowo-śródbłonkowym organizmu, co może wywoływać dalekosiężne i niepożądane skutki. Ale nie było to ostatnie słowo w sprawie perfluorowanych węglowodorów jako nośnika tlenu. Nadal badana jest ich przydatność w określonych warunkach w kardiochirurgii i okulistyce (np. tamponada odwarstwień siatkówki). Perfluorowane węglowodory są także stosowane jako składnik środków kontrastowych w ultrasonografii wykonywanej techniką CEUS (contrast enhanced ultrasonography), gdzie mikropęcherzyki gazu we krwi wytworzone dzięki surfaktantowi tworzą tło o innej echogeniczności niż np. otaczające tkanki. Związkiem fluoru stosowanym jako kontrast w CEUS jest także heksafluorek siarki SF6, obojętny chemicznie, nietoksyczny i sześciokrotnie cięższy od powietrza gaz, co powoduje wolniejsze rozchodzenie się w nim dźwięku. Podobnie do perfluorowanych węglowodorów, heksafluorek siarki jest stosowany w chirurgii okulistycznej.
Wspominając o środkach kontrastowych, należy jeszcze wspomnieć o obrazowaniu w pozytonowej tomografii emisyjnej PET, a więc technice, której znaczenie i dostępność ciągle rośnie. Emiterem pozytonów jest izotop fluoru F18 podawany dożylnie w postaci 2-fluorodeoksyglukozy. Promieniowanie β+ emitowane przez F18 pozwala na wizualizację narządów i badanie ich unaczynienia np. w diagnostyce chorób serca lub chorób nowotworowych. Podstawowy izotop fluoru F19 i jego związki np. perfluorowane węglowodory są również stosowane jako środki kontrastowe do obrazowania w magnetycznym rezonansie jądrowym MRI (magnetic resonanse imaging).
Wśród zastosowań fluoru nie można oczywiście pominąć tak prozaicznej rzeczy jak… pasta do zębów. Pasta do zębów z aminofluorkiem sodu lub żel z fluorkiem sodu lub cyny to środki do walki z próchnicą, które możemy kupić w każdej aptece, drogerii lub które może nam zaaplikować higienistka stomatologiczna. Niektóre kraje w walce z próchnicą zdecydowały się na fluorowanie wody. Tak stało się między innymi w Stanach Zjednoczonych, gdzie fluorowanie wody wprowadzono już w 1948 roku. Ta darmowa, dostępna dla wszystkich profilaktyka co jakiś czas wzbudza protesty i podejrzenia obywateli. Ale to już zupełnie inna historia…
mgr farm. Marta Orel-Regucka
Piśmiennictwo:
- http://www.georgius-agricola.de/index.html
- http://biography.yourdictionary.com/andreas-marggraf
- http://mx1.specialtypharma.com/Main/Back-Issues/EyeSol-a-Novel-Topical-Ocular-Drug-Delivery-System-137.aspx
- R.Toon, Fluorine, an obsession with a tragic past, Education in Chemistry, September 2011
- T.Henkel-Hanke, M.Oleck, Artificicial oxygen carriers: a current review, AANA Journal, June2007, vol. 75 No.3
- J.Wisniak, Henri Moissan – The Discoverer of Fluorine,Education Quimica Octobre 2002 13(4)
- T.Okazoe, Overview on the history of organofluorine chemistry from the viewpoint of material industry, Proc Jpn Acad Ser B Physical and biological sciences 2009 Oct.85 (8)
- H.Meinert, T.Roy, Semifluorinated alkanes – a new class of compounds with outstanding properties for use in ophthalmology, Eur. Journal of Ophtalmology, 2002, vol. 10, No.3
- C.Ibiapina, A.Cruz, P.Camargos, Hydrofluoroalkanes as a propellant for pressurized metered dose inhalers, history, pulmonary deposition,pharmacokinetics, efficacy and safety, Jornal de Pediatria, 2004, vol. 80, No 6
- H-J. Böhm, D.Banner, S.Bendels,M.Kansy, B.Kuhn, K.Müller, U.Obst-Sander, M.Stahl, Fluorine in medicinal chemistry, ChemBioChem 2004,5,
- http://radiopaedia.org/articles/contrast-enhanced-ultrasound-2
- Bezante*, N. Girardi, S. Agosti, A. Barsotti, Contrast echocardiography: the role of sulfur hexafluoride in achieving optimal results, Eur J Echocardiography 7 Suppl. 2 (2006) S2–S7
- J. Ruiz-Cabello, B. Barnett, P. Bottomley, J. Bulte Fluorine (19F) MRS and MRI in biomedicine, NMR Biomed. 2011 Feb; 24(2): 114–129.
